血、尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白與胱抑素C對(duì)肝硬化并發(fā)急性腎損傷的診斷價(jià)值

許長(zhǎng)紅， 江坤仁

(1 武漢市漢南區(qū)紅十字會(huì)醫(yī)院 內(nèi)科， 武漢 430090； 2 武漢市漢南區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)科， 武漢 430090)

血、尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白與胱抑素C對(duì)肝硬化并發(fā)急性腎損傷的診斷價(jià)值

許長(zhǎng)紅1， 江坤仁2

(1 武漢市漢南區(qū)紅十字會(huì)醫(yī)院 內(nèi)科， 武漢 430090； 2 武漢市漢南區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)科， 武漢 430090)

目的檢測(cè)血、尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、胱抑素C(CysC)水平，分析其對(duì)肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷(AKI)的早期診斷價(jià)值。方法選擇2015年1月-2017年3月于武漢市漢南區(qū)紅十字會(huì)醫(yī)院就診的腎功能正常的肝硬化患者236例，依據(jù)入院后48 h內(nèi)是否并發(fā)AKI分為AKI組78例，非AKI組158例，選擇同期健康體檢者100例為對(duì)照組。采用ELISA法檢測(cè)血清NGAL(sNGAL)和尿液NGAL(uNGAL)及血清CysC濃度，并將血肌酐(SCr)濃度和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)進(jìn)行組間比較。計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法；利用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析相關(guān)指標(biāo)的診斷價(jià)值。結(jié)果入院48 h，AKI組sNGAL、uNGAL、CysC同非AKI組和對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；將AKI組依照腎損傷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，分期高的患者sNGAL、uNGAL濃度顯著高于分期低的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；與入院前比較，入院6 h時(shí)sNGAL、uNGAL及CysC水平開(kāi)始升高，而Scr與GFR入院48 h才開(kāi)始變化，即sNGAL、uNGAL與CysC開(kāi)始上升時(shí)間明顯早于Scr與GFR(P值均<0.05)。AKI組患者sNGAL、uNGAL及CysC濃度與SCr呈正相關(guān)(r值分別為0.650、0.681、0.581，P值均<0.05)。ROC曲線示，sNGAL曲線下面積為0.845±0.435，最佳閾值為542.68 μg/L，敏感度為0.824，特異度為0.794；uNGAL曲線下面積為0.836±0.326，最佳閾值為75.12 μg/L，敏感度為0.816，特異度為0.766；CysC曲線下面積為0.818±0.267，最佳閾值為1.48 mg/L，敏感度為0.808，特異度為0.732。結(jié)論NGAL與CysC可以作為肝硬化患者發(fā)生AKI的早期診斷指標(biāo)，對(duì)了解肝硬化患者的腎功能損傷狀況及制訂相應(yīng)措施具有重要意義。

肝硬化； 腎功能不全, 急性； 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白； 胱抑素C； 診斷

失代償期肝硬化患者可能出現(xiàn)腹水、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥[1]，其中急性腎損傷(acute kidney injure，AKI)是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要機(jī)制為腎毒性損傷、血流動(dòng)力學(xué)障礙等導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死，最終使腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降[2]。Nadkarni等[3]研究證實(shí)，肝硬化患者病死率與AKI具有明顯相關(guān)性。目前，診斷AKI的敏感性及特異性較高的生物學(xué)標(biāo)志物已有相關(guān)報(bào)道[4]，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平變化可及時(shí)反映腎功能情況，尤其在監(jiān)測(cè)腎臟疾病嚴(yán)重程度及治療方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[5]。而胱抑素C(cystatin C，CysC)是反映GFR的特異性及敏感性指標(biāo)，能早期反映腎功能的真實(shí)情況[6]。本研究主要通過(guò)收集肝硬化并發(fā)AKI患者的臨床資料，探討血、尿NGAL及CysC水平對(duì)肝硬化并發(fā)AKI的早期診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月-2017年3月于武漢市漢南區(qū)紅十字會(huì)醫(yī)院住院治療的腎功能正常的肝硬化患者。肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：既往有病毒性肝炎病史、大量飲酒等；有肝功能減退及門(mén)靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；生化檢查示Alb下降、血清膽紅素升高及PT延長(zhǎng)等；B超或CT提示肝硬化或內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)胃底靜脈曲張；肝活組織檢查有肝小葉形成。肝硬化基礎(chǔ)上的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：患者腎功能在48 h內(nèi)惡化，尿量連續(xù)6 h<0.5 ml/kg或血清肌酐(SCr)增至原來(lái)的1.5倍或升高絕對(duì)值≥26.5 μmol/L(0.3 mg/L)。依據(jù)2012年全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制訂的AKI分期標(biāo)準(zhǔn)[9]將AKI分為3期，即1期：SCr升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/L)或升高1.5～1.9倍，且尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，時(shí)間6～12 h；2期：SCr升高2.0～2.9倍，且尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，時(shí)間≥12 h；3期：SCr升高≥353.6 μmol/L(4 mg/L)或需要腎臟替代治療，或患者<18歲，估計(jì)GFR降低到<35 ml·min-1·1.73 m-2，或SCr升高≥3倍，且尿量<0.3 ml·kg-1·h-1，時(shí)間≥24 h或無(wú)尿≥12 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病引起的AKI，如肝腎綜合征、急慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、泌尿系結(jié)石或腫瘤等；伴有臟器功能不全，惡病質(zhì)或處于急性感染期患者等。選擇同期門(mén)診健康體檢者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批通過(guò)，患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 指標(biāo)檢測(cè) 對(duì)2組患者入院6、12、24、48 h分別抽取肘靜脈血5 ml檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)，包括SCr、CysC、血清NGAL(sNGAL)及留取清晨中段尿液行尿NGAL(uNGAL)檢測(cè)。CysC采用免疫比濁法測(cè)定，SCr采用酶法測(cè)定，sNGAL及uNGAL均采用ELISA法，GFR采用計(jì)算法，根據(jù)Cockcroft-Gault方程：GFR=(140-年齡)×體質(zhì)量/72×SCr×0.84(女性0.85)。以上相關(guān)操作均按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行，各指標(biāo)由本院引進(jìn)的日本日立7600型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集肝硬化組患者236例，其中男143例，女93例，年齡35～75歲，平均(49.43±13.73)歲；對(duì)照組100例，其中男59例，女41例，年齡34～73歲，平均(48.65±14.98)歲。2組患者在性別、年齡、體質(zhì)量等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性。依據(jù)患者48 h內(nèi)SCr上升水平將肝硬化組分為AKI組(78例)和非AKI組(158例)，AKI組中1期28例，2期38例，3期12例。

2.2 入院48 h的SCr、GFR、CysC、sNGAL、uNGAL水平比較 結(jié)果顯示，非AKI組及對(duì)照組患者的SCr、CysC、sNGAL、uNGAL水平均低于AKI組，而非AKI組GFR高于AKI組(P值均<0.05)；對(duì)照組SCr、CysC、sNGAL、uNGAL水平均低于非AKI組，而GFR高于非AKI組(P值均<0.05)(表1)。

2.3 AKI組不同分期的患者入院48 h的SCr、GFR、CysC、sNGAL及uNAGL水平比較 結(jié)果顯示，不同時(shí)期患者的SCr、GFR、CysC、sNGAL、uNGAL水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

2.4 肝硬化患者在不同時(shí)間點(diǎn)sNGAL、uNAGL、CysC、SCr、GFR水平變化 與入院時(shí)相比，入院6 h時(shí)sNGAL、uNGAL與CysC水平已開(kāi)始升高，而SCr與GFR變化不明顯，在48 h才開(kāi)始變化(P值均<0.05)(表3)。

2.5 AKI組患者入院48 h sNGAL、uNGAL及CysC與SCr的Pearson相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，sNGAL、uNGAL及CysC均與SCr呈正相關(guān)(r=0.650，P=0.013；r=0.681，P=0.009；r=0.581，P=0.011)(圖1～3)。

2.6 sNGAL、uNGAL及CysC診斷肝硬化繼發(fā)AKI的ROC曲線分析 sNGAL的AUC為0.845±0.435，最佳閾值為542.68 μg/L，敏感度為0.824，特異度為0.794；uNGAL的AUC為0.836±0.326，最佳閾值為75.12 μg/L，敏感度為0.816，特異度為0.766；CysC的AUC為0.818±0.267，最佳閾值為1.48 mg/L，敏感度為0.808，特異度為0.732(圖4)。

3 討論

AKI是肝硬化常見(jiàn)并發(fā)癥之一，常見(jiàn)為服用利尿劑、消化道出血、腹瀉等致血容量不足以及腎毒性藥物直接造成腎缺血灌注所致[10]。肝硬化患者一旦發(fā)生AKI，其預(yù)后較差，病死率較高，若早期診斷治療，腎功能損傷可逆轉(zhuǎn)，極大改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量[11]。故尋找早期能夠診斷AKI的生物學(xué)標(biāo)志物至關(guān)重要。

表1 3組間入院48 h的SCr、GFR、CysC、sNGAL、uNGAL比較分析

注：與AKI組比較，1)P<0.05；與非AKI組比較，2)P<0.05

表2 AKI組不同分期的患者入院48 h的SCr、GFR、CysC、pNAGL及uNAGL比較分析

注：與1期比較，1)P<0.05；與2期比較，2)P<0.05

表3 不同時(shí)間點(diǎn)sNGAL、uNAGL、CysC、SCr、GFR變化比較

注：與入院時(shí)比較，1)P<0.05；與入院6 h比較，2)P<0.05；與入院12 h比較，3)P<0.05；與入院24 h比較，4)P<0.05

圖1 AKI組患者sNGAL與SCr的相關(guān)性

圖2 AKI組患者uNGAL與SCr的相關(guān)性

圖3 AKI組患者CysC與SCr的相關(guān)性

圖4 sNGAL、uNGAL及CysC診斷肝硬化繼發(fā)AKI的ROC曲線

目前SCr作為檢測(cè)腎功能的指標(biāo)不夠準(zhǔn)確，與患者性別、種族、健康營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等有關(guān)，另在反映腎功能方面其開(kāi)始上升時(shí)間較為延遲，故不能特異性及敏感性的反映腎功能真實(shí)情況[1]。NGAL是由197個(gè)氨基酸殘基組成的分泌性小分子蛋白物質(zhì)[12]。生理狀態(tài)下，在人類(lèi)中性粒細(xì)胞、腎小管細(xì)胞及胃壁細(xì)胞等均可表達(dá)，機(jī)體中NGAL參與免疫、趨化、抑制氧化應(yīng)激等作用[13]。劉華杰等[14]研究證實(shí)，腎小管上皮細(xì)胞可表達(dá)少量NGAL，當(dāng)腎組織缺血缺氧性損傷時(shí)，血液及尿液中NGAL水平明顯升高。目前NGAL已作為早期診斷腎小管損傷的特異性及敏感性檢測(cè)指標(biāo)，其開(kāi)始上升時(shí)間較早，對(duì)于診斷AKI較SCr迅速有效，而肝硬化并發(fā)AKI以腎前性和腎性為主，故NGAL診斷肝硬化并發(fā)AKI具有較強(qiáng)的理論依據(jù)。CysC恒定表達(dá)于有核細(xì)胞中，可自由通過(guò)腎小球基底膜，在近曲小管被完全重吸收，腎小管自身不分泌CysC，一旦尿液中檢測(cè)出CysC可提示AKI[15-16]。

本研究比較AKI組、非AKI組及對(duì)照組SCr、GFR、CysC、sNGAL、uNGAL水平發(fā)現(xiàn)，非AKI組及對(duì)照組患者SCr、CysC、sNGAL、uNGAL水平均低于AKI組，說(shuō)明AKI組患者SCr、CysC、sNGAL、uNGAL水平均明顯升高。對(duì)照組SCr、CysC、sNGAL、uNGAL水平均低于非AKI組，而GFR高于非AKI組，說(shuō)明肝硬化患者腎功能指標(biāo)較正常者輕度偏高，即肝硬化可能為腎損傷的危險(xiǎn)因素之一。本研究通過(guò)對(duì)AKI組不同KDIGO標(biāo)準(zhǔn)分期的患者SCr、GFR、CysC、sNGAL及uNAGL比較發(fā)現(xiàn)，不同分期患者SCr、GFR、CysC、sNGAL、uNGAL水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著病情嚴(yán)重程度的增加，CysC、sNGAL、uNGAL亦不同程度升高，此與國(guó)內(nèi)學(xué)者趙煒[17]研究結(jié)論相一致。本研究通過(guò)對(duì)肝硬化并發(fā)AKI患者入院6、12、24及48 h的NGAL、SCr、CysC及GFR水平比較發(fā)現(xiàn)，入院6 h時(shí)sNGAL、uNGAL與CysC水平開(kāi)始升高，而此時(shí)SCr與GFR變化不明顯，說(shuō)明NGAL、CysC可以早期反映腎功能改變情況，而SCr、GFR入院48 h才明顯改變(P值均<0.05)，明顯滯后于NGAL、CysC(入院6 h)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，sNGAL、uNGAL及CysC均與SCr呈正相關(guān)(r值分別為0.650、0.681、0.581，P值均<0.05)。由此說(shuō)明，尚可以用sNGAL、uNGAL及CysC替代SCr用于早期反映腎功能真實(shí)情況。最后本研究通過(guò)利用sNGAL、uNGAL及CysC用于診斷肝硬化繼發(fā)AKI的ROC曲線顯示，sNGAL、uNGAL及CysC三者對(duì)于診斷AKI具有較高的敏感性及特異性，與葛斌等[18]報(bào)道相符。

綜上所述，sNGAL、uNGAL及CysC較SCr及GFR更為準(zhǔn)確反映早期腎功能不全，尤其用于診斷肝硬化并發(fā)AKI具有較高的特異性及敏感性，為AKI的早期發(fā)現(xiàn)及治療提供了強(qiáng)有力的依據(jù)，有利于降低患者病死率及致殘率，值得臨床推廣。

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引證本文：XU CH, JIANG KR. Value of serum and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and cystatin C in diagnosis of liver cirrhosis complicated by acute kidney injury[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2136-2140. (in Chinese)

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(本文編輯：朱 晶)

Valueofserumandurinaryneutrophilgelatinase-associatedlipocalinandcystatinCindiagnosisoflivercirrhosiscomplicatedbyacutekidneyinjury

XUChanghong,JIANGKunren.

(DepartmentofInternalMedicine,TheRedCrossHospitalofHannanDistrict,Wuhan430090,China)

ObjectiveTo investigate the value of serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (sNGAL), urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (uNGAL), and serum cystatin C (CysC) in the early diagnosis of acute kidney injury (AKI) in patients with liver cirrhosis.MethodsA total of 236 patients with liver cirrhosis and normal renal function who visited The Red Cross hospital of Hannan District from January 2015 to March 2017 were enrolled, and according to the presence or absence of AKI within 48 hours after admission, these patients were divided into AKI group with 78 patients and non-AKI group with 158 patients. Another 100 healthy subjects who underwent physical examination were enrolled as control group. ELISA was used to measure sNGAL, uNGAL, and serum CysC, and serum creatinine (SCr) and glomerular filtration rate (GFR) were compared between groups. A one-way analysis of variance was used for comparison of continuous data between multiple groups, and the SNK-qtest was used for further comparison between two groups. A Pearson correlation analysis was also performed, and the receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the diagnostic value of these indices.ResultsAt 48 hours after admission, there were significant differences in sNGAL, uNGAL, and CysC between the AKI group and the non-AKI group/control group (allP<0.05). The patients in the AKI group were stratified by AKI stage based on the criteria for kidney injury, and the patients with a higher stage had significantly higher levels of sNGAL and uNGAL than those with a lower stage (bothP<0.05). The levels of sNGAL, uNGAL, and CysC started to increase at 6 hours after admission, while Scr and GFR started to change at 48 hours after admission, i.e., sNGAL and uNGAL increased significantly earlier than Scr and GFR (P<0.05). In the AKI group, sNGAL, uNGAL, and CysC were positively correlated with SCr (r=0.650, 0.681, and 0.581, allP<0.05). According to the ROC curve analysis, sNGAL had an area under the ROC curve (AUC) of 0.845±0.435, an optimal cut-off value of 542.68 μg/L, a sensitivity of 0.824, and a specificity of 0.794, uNGAL had an AUC of 0.836±0.326, an optimal cut-off value of 75.12 μg/L, a sensitivity of 0.816, and a specificity of 0.766, and CysC had an AUC of 0.818±0.267, an optimal cut-off value of 1.48 mg/L, a sensitivity of 0.808, and a specificity of 0.732.ConclusionNGAL and CysC can be used as indices for the early diagnosis of AKI and have great significance in evaluating renal injury and developing treatment measures for patients with liver cirrhosis.

liver cirrhosis； renal insufficiency, acute； neutrophil gelatinase-associated lipocalin; cystatin C; diagnosis

R575.2； R692

A

1001-5256(2017)11-2136-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.017

2017-05-10；

2017-06-03。

許長(zhǎng)紅(1967-)，男，主治醫(yī)師，主要從事肝硬化方面的研究。