肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥臨床特點(diǎn)及診斷與治療進(jìn)展

俞萌 王朝霞

·專題綜述·

肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥臨床特點(diǎn)及診斷與治療進(jìn)展

俞萌 王朝霞

肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一組基因突變導(dǎo)致的以近端肌無(wú)力為主要表現(xiàn)的遺傳性肌病。盡管其臨床表現(xiàn)具有共性特征，但不同亞型之間仍存在差異，且遺傳缺陷具有異質(zhì)性，故應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、肌肉病理學(xué)和基因檢測(cè)等綜合判斷。目前主要采取綜合治療方法。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)此類疾病的診斷與治療取得新的進(jìn)展。本文擬就肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥各亞型臨床特點(diǎn)以及診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行概述。

肌營(yíng)養(yǎng)不良，肢帶型； 綜述

肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（LGMD）是一組以近端?。ü桥鑾Ъ『图珉螏Ъ。┘o(wú)力為主要表現(xiàn)的遺傳性肌?。??2］，總患病率為 1.63 ～ 5.00/10 萬(wàn)［3］，僅次于抗肌萎縮蛋白?。╠ystrophinopathy）、面?肩?肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）和強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥1型（DM1型），位居遺傳性肌病第4位。肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥與基因突變引起的肌細(xì)胞蛋白功能缺陷有關(guān)，受累蛋白涵蓋肌纖維所有結(jié)構(gòu)，如細(xì)胞核、胞質(zhì)、肌小節(jié)、肌膜和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。按照遺傳方式可以分為常染色體顯性遺傳性肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（LGMD1型）和常染色體隱性遺傳性肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（LGMD2型）兩種類型，每種類型根據(jù)致病基因又分為具體臨床亞型［4］，其中，LGMD1型包括8種亞型（LGMD1A～1H型），LGMD2型包括26種亞型（LGMD2A～2Z型，表1），不同亞型發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度存有差異。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的診斷與治療取得新的進(jìn)展，本文擬就肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥各亞型臨床特點(diǎn)以及診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、臨床特點(diǎn)

1.LGMD1型 （1）LGMD1A型：系MYOT基因突變所致。發(fā)病年齡18～79歲，臨床表現(xiàn)為非對(duì)稱性四肢肌無(wú)力和肌萎縮［5］，個(gè)別患者出現(xiàn)肌肉肥大和肌強(qiáng)直［6］，部分伴構(gòu)音障礙、心肌病和呼吸功能衰竭等［7］。血清肌酸激酶（CK）水平正常或僅輕度升高。影像學(xué)顯示，腓腸肌內(nèi)側(cè)頭、比目魚肌和大腿內(nèi)收肌群受累，半腱肌相對(duì)保留［7］。肌肉組織活檢可見肌纖維內(nèi)異常蛋白沉積，伴鑲邊空泡；抗Myotilin抗體免疫組織化學(xué)染色顯示，Myotilin蛋白異常聚集；超微結(jié)構(gòu)觀察，呈Z線水波紋樣改變［6］。（2）LGMD1B型：屬LMNA基因相關(guān)肌病或?qū)羽みB蛋白病范疇。發(fā)病年齡2～65歲，臨床表現(xiàn)為近端肌無(wú)力，下肢重于上肢［8］，心臟受累常見。血清肌酸激酶水平正常或僅輕度升高。影像學(xué)提示以大腿和小腿后群肌肉為主的脂肪化，腓腸肌內(nèi)側(cè)頭和比目魚肌受累顯著，伴臀大肌、股四頭肌、大收肌和腘繩肌受累［9］。肌肉組織活檢可見非特異性肌源性改變，應(yīng)注意的是，部分患兒可見肌內(nèi)衣炎癥性改變，伴鑲邊空泡；免疫組織化學(xué)染色，核纖層蛋白A/C（lamin A/C）表達(dá)正?；蛳陆?；超微結(jié)構(gòu)觀察，細(xì)胞核異常伴核周異常染色質(zhì)丟失或與核膜脫離，以及染色質(zhì)之間紋理改變［10］。（3）LGMD1C 型：系 CAV3基因突變所致。發(fā)病年齡5～81歲，臨床呈現(xiàn)骨骼肌高興奮性特點(diǎn)，表現(xiàn)為顯著自發(fā)性運(yùn)動(dòng)后肌肉痙攣，伴或不伴肌肉疼痛，此外，部分患者還出現(xiàn)特征性叩擊誘發(fā)的肌肉快速收縮［11］。血清肌酸激酶升高3～30倍。肌肉組織活檢正常或者輕微肌病樣或肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變；免疫組織化學(xué)染色，小窩蛋白 3（caveolin?3）表達(dá)下降［12］。（4）LGMD1D 型：系DNAJB6基因突變所致，分為晚發(fā)型和早發(fā)嚴(yán)重型。晚發(fā)型通常于20～60歲發(fā)病，表現(xiàn)為中至重度下肢近端肌無(wú)力，而股四頭肌和腘繩肌受累程度相對(duì)較輕；血清肌酸激酶水平正?；騼H輕度升高；影像學(xué)提示疾病早期以比目魚肌、大收肌、半膜肌和股二頭肌脂肪化為主，并逐漸累及腓腸肌內(nèi)側(cè)頭、長(zhǎng)收肌和股四頭肌，而股直肌、腓腸肌外側(cè)頭、縫匠肌、股薄肌和小腿前群肌肉相對(duì)保留［13］。早發(fā)嚴(yán)重型通常于10歲左右發(fā)病，早期可以出現(xiàn)肺功能異常、構(gòu)音障礙和吞咽困難，甚至危及生命；影像學(xué)提示腓腸肌外側(cè)頭早期受累；肌肉組織活檢顯示，肌

病樣或肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變，伴鑲邊空泡、胞質(zhì)內(nèi)包涵體和肌纖維紊亂［14］。（5）LGMD1E 型：系 DES基因突變所致。發(fā)病年齡為10～60歲，四肢遠(yuǎn)端肌無(wú)力重于近端，伴早期足下垂，心臟受累是特征性臨床表現(xiàn)。血清肌酸激酶水平正常或僅輕度升高。影像學(xué)提示臀大肌受累較臀中肌和臀小肌嚴(yán)重，半腱肌、縫匠肌和股薄肌早期受累，股四頭肌相對(duì)保留，腓骨肌群較脛前肌受累嚴(yán)重，小腿后群肌肉相對(duì)保留。肌肉組織活檢顯示，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變伴無(wú)定形物質(zhì)沉積，或者肌病樣病理改變伴胞漿體，繼發(fā)線粒體功能異常［15］；抗結(jié)蛋白（desmin）抗體免疫組織化學(xué)染色，胞漿體結(jié)蛋白陽(yáng)性［16］。（6）LGMD1F 型：系TNPO3基因突變所致。發(fā)病年齡1～31歲，常伴特殊骨骼畸形，如“蜘蛛”樣手指和（或）足趾，是該類型的特征性表現(xiàn)；部分可出現(xiàn)吞咽困難、呼吸肌受累，但心臟受累相對(duì)罕見。血清肌酸激酶水平正?；騼H輕度升高。影像學(xué)提示以股外側(cè)肌和小腿三頭肌受累為主。肌肉組織活檢顯示，肌病樣病理改變，特征性表現(xiàn)為胞質(zhì)內(nèi)嗜堿性物質(zhì)和酸性磷酸酶陽(yáng)性的溶酶體空泡［17］。（7）LGMD1G型：系HNRNPDL基因突變所致。發(fā)病年齡為15～53歲，病情進(jìn)展較為緩慢，可獨(dú)立行走，伴手指和（或）足趾屈曲受限，指和（或）趾骨間關(guān)節(jié)活動(dòng)度減少，但手指和（或）足趾背伸力正常，是該類型特征性表現(xiàn)，多合并白內(nèi)障。血清肌酸激酶水平正常或僅輕度升高。肌肉組織活檢顯示，肌纖維直徑變異增大，偶可見壞死肌纖維伴鑲邊空泡［18］。（8）LGMD1H型：致病基因尚未明確。發(fā)病年齡約50歲，重型患者表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的四肢近端肌無(wú)力；血清肌酸激酶水平輕至中度升高。輕型患者表現(xiàn)為腓腸肌肥大；肌肉組織活檢顯示，肌纖維直徑變異增大，結(jié)締組織增生，伴較多核內(nèi)移現(xiàn)象［19］。

表1 肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥分型Table 1. Classification of LGMD

2.LGMD2型 （1）LGMD2A型：致病基因?yàn)镃APN3基因。發(fā)病年齡2～55歲，高峰發(fā)病年齡6～18歲，病情進(jìn)展緩慢，通常于發(fā)病10～30年后喪失行走能力。臨床主要表現(xiàn)為跑步困難、翼狀肩胛、步態(tài)異常和輕度脊柱前凸，心臟受累少見，病程后期可見呼吸肌受累［20］。病程早期血清肌酸激酶水平明顯升高，后期逐漸下降。影像學(xué)提示疾病早期臀大肌、大腿內(nèi)收肌群和大腿后群肌肉受累，后期股四頭肌受累，而縫匠肌和股薄肌相對(duì)保留且常伴肥大，小腿比目魚肌和腓腸肌內(nèi)側(cè)頭受累，而腓腸肌外側(cè)頭和脛骨后肌相對(duì)保留［21］。肌肉組織活檢顯示，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變伴非特異性肌病樣改變，分葉狀肌纖維是特征性病理改變，且數(shù)目隨病程進(jìn)展而增加；免疫印跡法（Western blotting法）檢測(cè)肌肉Calpain?3蛋白表達(dá)變化對(duì)疾病診斷具有重要意義。此外，亦有符合常染色體顯性遺傳規(guī)律的個(gè)案報(bào)道［22］。（2）LGMD2B 型：系 DYSF 基因突變所致。通常于青少年晚期或成年早期發(fā)病，少數(shù)發(fā)病前有劇烈運(yùn)動(dòng)誘因。肢體近端肌肉受累，下肢重于上肢，隨著病情進(jìn)展，亦累及下肢遠(yuǎn)端，出現(xiàn)小腿無(wú)力和腓腸肌萎縮。上肢癥狀以肱二頭肌無(wú)力為主，特征性體征為三角肌凸起，部分萎縮的肱二頭肌與選擇性萎縮的肩胛帶肌特征性表現(xiàn)為“雙牛頭獎(jiǎng)杯征”；大腿肌肉選擇性受累，部分表現(xiàn)為股四頭肌“鉆石凸起征”。面肌、呼吸肌和心肌通常不受累。疾病早期血清肌酸激酶水平顯著升高，此后逐漸下降［23］。影像學(xué)提示疾病早期大腿肌群中大收肌受累，逐漸累及股外側(cè)肌和半膜肌，最終大腿前群、內(nèi)側(cè)群和后群肌肉彌漫性受累，而縫匠肌和股薄肌相對(duì)保留；小腿肌群中腓腸肌內(nèi)側(cè)頭受累，逐漸累及腓腸肌外側(cè)頭和比目魚肌，而脛骨后肌相對(duì)保留；此外，疾病早期還可見骨骼肌水腫改變［24］。肌肉組織活檢提示肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變伴炎癥性改變是其特征性病理改變；免疫組織化學(xué)染色，肌膜和胞質(zhì)Dysferlin蛋白陰性或表達(dá)下降［25］，可資與炎性肌肉病相鑒別。（3）LGMD2C～2F型：均屬肌聚糖蛋白病，致病基因分別為SGCG、SGCA、SGCB、SGCD基因。通常于兒童早期發(fā)病，伴翼狀肩胛、小腿肥大、巨舌癥、關(guān)節(jié)攣縮和脊柱側(cè)彎，多于青春期喪失行走能力，部分出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力并需呼吸機(jī)輔助通氣，心臟受累少見。血清肌酸激酶水平明顯升高。影像學(xué)提示疾病早期以骨盆帶肌尤其是臀肌及大腿后部和前部深在肌群受累為主，而股中間肌相對(duì)保留，伴股直肌、縫匠肌和股薄肌肥大，偶見比目魚肌、腓腸肌和腓骨長(zhǎng)肌受累。肌肉組織活檢顯示，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變；免疫組織化學(xué)染色，α、β、γ、δ?肌聚糖（sarcoglycan）水平顯著降低或缺失［26］。（4）LGMD2G型：系TCAP基因突變所致。發(fā)病年齡2～15歲，伴脊柱前凸、翼狀肩胛、足下垂和肌肉痙攣，部分可累及心臟。血清肌酸激酶水平輕至中度升高。影像學(xué)顯示，彌漫性大腿肌群和比目魚肌、腓腸肌內(nèi)側(cè)頭受累，而脛骨前肌相對(duì)保留。肌電圖呈現(xiàn)神經(jīng)源性和肌源性損害。肌肉組織活檢可見大量鑲邊空泡，伴分葉狀肌纖維、桿狀體、核內(nèi)移和線 粒 體 類 結(jié) 晶 包 涵 體［27］。（5）LGMD2H 型 ：系TRIM32基因突變所致。通常于70歲左右發(fā)病，部分伴周圍神經(jīng)病變，電生理學(xué)表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）減慢。血清肌酸激酶水平正常或僅輕度升高。肌肉組織活檢顯示，大量小空泡出現(xiàn)在以Ⅱ型為主的肌纖維中；超微結(jié)構(gòu)觀察顯示，小空泡是局部擴(kuò)張的肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，互相融合，伴肌膜變性［28］。（6）LGMD2I型：系FKRP基因突變所致。發(fā)病年齡9～23歲，下肢以屈髖肌群和大腿內(nèi)收肌群受累顯著，上肢以肩內(nèi)收肌群和屈肘肌群顯著，伴腓腸肌肥大、肌肉疼痛和疲勞感，多合并擴(kuò)張型心肌病，甚至發(fā)生致死性心功能衰竭，呼吸功能障礙較為常見，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙［29］。血清肌酸激酶水平升高10倍以上，伴陣發(fā)性肌紅蛋白尿。影像學(xué)顯示，腰大肌、臀大肌和大腿內(nèi)收肌群受累，而大腿前群肌肉相對(duì)保留，縫匠肌和股薄肌受累較晚或不受累。肌肉組織活檢顯示，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變；免疫組織化學(xué)染色顯示，α?肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖（α?dystroglycan）水平下降［30］。（7）LGMD2J型：系TTN基因突變所致。通常于30歲前發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為重度近端肌無(wú)力，伴輕至中度遠(yuǎn)端肌無(wú)力，部分可伴心律失常，呼吸肌受累相對(duì)少見。血清肌酸激酶水平輕度升高。影像學(xué)顯示，小腿肌群脂肪化，大腿前群或前群和后群肌肉同時(shí)受累，而外側(cè)肌群相對(duì)保留。肌肉組織活檢顯示，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變［31］。（8）LGMD2K 型：系 POMT1 基因突變所致。通常于嬰兒期或兒童早期發(fā)病，伴小頭畸形和智力缺陷。血清肌酸激酶水平升高10倍以上。頭部MRI檢查正?；騼H輕微白質(zhì)改變。肌肉組織活檢顯示，肌纖維直徑變異增大。免疫組織化學(xué)染色顯示，α?肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖表達(dá)水平下降［32］。（9）LGMD2L型：系A(chǔ)NO5基因突變所致。發(fā)病年齡20～57歲，部分伴腓腸肌肥大，多數(shù)表現(xiàn)為股四頭肌和肱二頭肌不對(duì)稱性肌萎縮，心臟和肺受累罕見，晚發(fā)型患者肌無(wú)力癥狀輕微。血清肌酸激酶水平升高8～20倍。影像學(xué)提示以臀小肌以及大腿和小腿后群肌肉受累為主，而小腿前群肌肉、縫匠肌和股薄肌相對(duì)保留。肌肉組織活檢顯示，肌病樣或肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變［33］。（10）LGMD2M 型：系FKTN基因突變所致。通常于4個(gè)月至14歲發(fā)病，認(rèn)知功能正常，常累及心臟。血清肌酸激酶水平顯著升高。肌肉組織活檢顯示，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變伴炎癥性改變；免疫組織化學(xué)染色，α?肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖缺失［34］。（11）LGMD2N 型：系 POMT2 基因突變所致。通常于嬰兒期或兒童早期發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯并逐漸出現(xiàn)肢帶肌無(wú)力。血清肌酸激酶水平顯著升高。肌肉組織活檢顯示，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變伴炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫組織化學(xué)染色，α?肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖水平下降［35］。（12）LGMD2O型：系POMGNT1基因突變所致。兒童早期至青年期發(fā)病，認(rèn)知功能和心肺功能正常。血清肌酸激酶水平顯著升高。肌肉組織活檢可見肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變；免疫組織化學(xué)染色，α?肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖水平下降［36］。（13）LGMD2P 型：系DAG1基因突變所致。目前僅見1例個(gè)案報(bào)道，3歲發(fā)病，伴小頭畸形、脊柱前凸、踝關(guān)節(jié)攣縮和顯著智力發(fā)育遲滯。血清肌酸激酶水平升高10倍以上。免疫組織化學(xué)染色，選擇性α?肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖水平顯著下降［37］。（14）LGMD2Q 型：系 PLEC 基因突變所致。通常于2～3歲發(fā)病，約20歲喪失行走能力，心功能正常。該基因突變可以引起大皰性表皮松解癥伴肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，同時(shí)可伴復(fù)視、眼外肌癱瘓、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、面肌無(wú)力、齲齒、指甲營(yíng)養(yǎng)不良、瘢痕性禿發(fā)、尿道狹窄、幽門閉鎖、食管狹窄、呼吸阻塞和心肌病等。血清肌酸激酶水平顯著升高。肌肉組織活檢可見肌原纖維肌病樣病理改變［29］。（15）LGMD2R型：系DES基因突變所致。青少年期發(fā)病，伴關(guān)節(jié)攣縮、翼狀肩胛、脊柱側(cè)彎，而心肌病少見。血清肌酸激酶水平正常。肌肉組織活檢顯示肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變［38］。（16）LGMD2S 型：系TRAPPC11基因突變所致。通常于學(xué)齡早期發(fā)病，伴肌肉疼痛和肌肉痙攣，部分伴骨骼異常，包括髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良和脊柱側(cè)彎，亦可伴白內(nèi)障、集合性斜視，部分患者可出現(xiàn)智力發(fā)育遲滯以及舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)、震顫和肌張力障礙性姿勢(shì)，亦可出現(xiàn)癲發(fā)作，而心肺功能正常。血清肌酸激酶輕至中度升高。肌肉組織活檢顯示肌病樣病理改變［39］。（17）LGMD2T型：系GMPPB基因突變所致。通常于出生后至成年期發(fā)病，部分伴陣發(fā)性橫紋肌溶解癥、輕度智力發(fā)育遲滯、癲發(fā)作、小頭畸形、白內(nèi)障、眼震等，心肺功能正常。血清肌酸激酶水平中至重度升高。肌肉組織活檢，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變伴核內(nèi)移和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)［40］。（18）LGMD2U 型：系ISPD基因突變所致。通常于兒童早期發(fā)病，多伴廣泛性肌肉肥大，部分伴舌體肥大，并出現(xiàn)翼狀肩胛、脊柱側(cè)彎、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性肌肉痙攣等，心功能輕度下降，部分可出現(xiàn)夜間低通氣、呼吸功能障礙等。血清肌酸激酶水平輕至中度升高。影像學(xué)提示下肢肌肉脂肪化，縫匠肌、股薄肌和脛骨前后肌相對(duì)保留。肌肉組織活檢，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變［41］。（19）LGMD2V型：系GAA基因突變所致。青年期發(fā)病，伴糖原沉積?、蛐偷奶攸c(diǎn)，即與四肢肌肉受累程度不成比例的中軸肌和呼吸肌受累以及特征性病理改變等［42］。（20）LGMD2W 型：系 LIMS2 基因突變所致。目前僅見1個(gè)家系報(bào)道，于5歲發(fā)病，伴小腿肥大和巨舌癥，呈現(xiàn)“三角”形舌外觀，合并擴(kuò)張型心肌?。谎寮∷峒っ杆街兄林囟壬?；影像學(xué)顯示，雙側(cè)大腿肌肉對(duì)稱性彌漫性重度萎縮和脂肪化；肌肉組織活檢，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變［43］。（21）LGMD2X型：系POPDC1基因突變所致。目前僅見1個(gè)家系報(bào)道，青中年發(fā)病，伴心臟受累，以傳導(dǎo)阻滯為主；血清肌酸激酶水平中至重度升高，尤以運(yùn)動(dòng)后升高顯著；肌肉組織活檢顯示，肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變伴核內(nèi)移增加；超微結(jié)構(gòu)觀察，肌膜連續(xù)性中斷伴膜下鑲邊空泡［44］。（22）LGMD2Y 型：系TOR1AIP1基因突變所致。目前僅見1個(gè)家系報(bào)道，嬰兒期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，伴眼瞼下垂、脊柱前凸、關(guān)節(jié)攣縮，此后出現(xiàn)心臟受累，表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病，肺功能正常；血清肌酸激酶正?；騼H輕度升高；影像學(xué)顯示，下肢廣泛性肌萎縮伴脂肪化，而臀大肌和大腿內(nèi)收肌群相對(duì)保留。肌肉組織活檢顯示肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變；超微結(jié)構(gòu)觀察，肌細(xì)胞核膜異常［45］。（23）LGMD2Z 型：系 POGLUT1 基因突變所致。目前僅見1個(gè)家系報(bào)道，20歲后發(fā)病，病情進(jìn)展緩慢，翼狀肩胛；血清肌酸激酶正常或僅輕度升高；影像學(xué)顯示，疾病早期以大腿內(nèi)側(cè)肌群受累為主，逐漸出現(xiàn)外側(cè)肌群受累；肌肉組織活檢顯示，輕微肌病樣或肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變［46］。

二、主要輔助檢查

對(duì)于疑似肌肉病的患者，血清肌酸激酶檢測(cè)和肌電圖檢查均可協(xié)助定位診斷，主要包括：（1）骨骼肌影像學(xué)檢查。骨骼肌CT和MRI均為無(wú)創(chuàng)傷性檢查方法，可以評(píng)價(jià)肌肉水腫、脂肪浸潤(rùn)、肌萎縮和肌肉肥大程度，以及判斷肌肉受累模式，對(duì)診斷和分型具有指導(dǎo)意義。一項(xiàng)采用骨骼肌CT評(píng)價(jià)118例肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的臨床研究顯示，其診斷分型靈敏度為40%、特異度為58%［47］，提示骨骼肌CT可以作為輔助診斷工具。目前，越來(lái)越多針對(duì)肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥各亞型骨骼肌影像學(xué)改變規(guī)律的研究逐漸揭示不同亞型肌群受累特點(diǎn)，為肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的診斷提供更多依據(jù)［24］。（2）肌肉組織活檢術(shù)。肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥肌肉病理改變主要呈現(xiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良樣病理改變特點(diǎn)，即肌纖維直徑變異增大，出現(xiàn)肌纖維肥大、萎縮、壞死、再生和結(jié)締組織增生，并伴肌纖維分裂、鑲邊空泡、分葉狀肌纖維等，部分亞型還可表現(xiàn)為肌病樣病理改變。隨著病程進(jìn)展，肌纖維逐漸被脂肪和結(jié)締組織替代。由于其發(fā)病機(jī)制涉及肌細(xì)胞蛋白缺陷，采用特異性抗體行免疫組織化學(xué)染色或免疫印跡法測(cè)定蛋白質(zhì)含量對(duì)特定亞型的診斷具有重要價(jià)值［48］。（3）基因檢測(cè)。通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)致病性突變，并通過(guò)生物學(xué)信息分析，最終實(shí)現(xiàn)分子生物學(xué)診斷是肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的最終診斷和分型依據(jù)。國(guó)外指南推薦Sanger測(cè)序技術(shù)對(duì)疑似亞型的致病基因進(jìn)行檢測(cè)，并結(jié)合家系保守性和致病性分析，最終明確診斷［49］。然而，傳統(tǒng)基因檢測(cè)陽(yáng)性檢出率較低，且時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本較高。隨著二代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究采用目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序、全外顯子組測(cè)序（WES）等方法，其陽(yáng)性檢出率達(dá)16%～65%，提示二代基因測(cè)序技術(shù)在肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的診斷中具有廣闊應(yīng)用前景［50］。但是由于肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥與其他肌肉病以及肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥各亞型之間存在臨床表型重疊，正確解讀基因檢測(cè)結(jié)果以及必要時(shí)結(jié)合肌肉病理改變，對(duì)于保證診斷準(zhǔn)確性尤為重要。

三、診斷與鑒別診斷

肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥各亞型臨床表型的重疊性和異質(zhì)性，給其精確分型帶來(lái)極大挑戰(zhàn)，應(yīng)綜合肌無(wú)力分布、遺傳方式、特異性臨床表現(xiàn)和肌肉病理改變，進(jìn)行針對(duì)性基因檢測(cè)，最終實(shí)現(xiàn)分子生物學(xué)診斷。肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥主要出現(xiàn)近端肩胛帶肌和骨盆帶肌受累傾向，亦可累及遠(yuǎn)端肌肉。除骨骼肌受累外，還可以合并全身多系統(tǒng)表現(xiàn)，主要包括：（1）骨骼系統(tǒng)，關(guān)節(jié)攣縮、脊柱強(qiáng)直、脊柱前凸、脊柱側(cè)彎、高弓足、高腭弓等。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)，認(rèn)知功能障礙、顱骨畸形、發(fā)育里程碑遲滯等。（3）心肺系統(tǒng)，心律失常、心肌病、心源性卒中、呼吸困難、夜間呼吸暫停、打鼾等。（4）皮膚，皮膚改變等。其中，部分特征性臨床表現(xiàn)對(duì)特定亞型具有較高的診斷敏感性和特異性，例如，顯著的自發(fā)性、運(yùn)動(dòng)后肌肉痙攣和叩擊誘發(fā)的肌肉快速收縮高度提示LGMD1C型［11］。結(jié)合發(fā)病特點(diǎn)、肌無(wú)力分布、骨骼肌和各系統(tǒng)表現(xiàn)、血清肌酸激酶水平，可以有效提示診斷和分型，指導(dǎo)有針對(duì)性的基因檢測(cè)。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，二代基因測(cè)序技術(shù)在遺傳性肌病，尤其是肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的診斷中越來(lái)越發(fā)揮重要作用。但是對(duì)于檢測(cè)結(jié)果的解讀和致病性突變的分析還應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理改變等，最終實(shí)現(xiàn)分子生物學(xué)診斷。

肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的鑒別診斷主要有炎性肌病、其他遺傳性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（如抗肌萎縮蛋白病、面?肩?肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、Emery?Dreifuss型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）、先天性肌病、代謝性肌病、重癥肌無(wú)力（MG）和先天性肌無(wú)力綜合征、脊髓性肌萎縮癥（SMA）、內(nèi)分泌性和中毒性肌病等，應(yīng)根據(jù)肌無(wú)力特點(diǎn)、肌肉外受累表現(xiàn)、電生理學(xué)、免疫學(xué)、肌肉影像學(xué)、肌肉病理學(xué)、基因檢測(cè)和藥物治療反應(yīng)等進(jìn)行鑒別診斷。

四、治療

目前對(duì)于肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥尚缺乏有效治療方法，康復(fù)訓(xùn)練可以延緩疾病進(jìn)展、改善臨床癥狀，針對(duì)合并癥的治療對(duì)改善預(yù)后具有重要作用。目前，基因治療已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得一定療效，帶來(lái)新的曙光。

1.臨床康復(fù)管理 其目的是盡量長(zhǎng)時(shí)間地維持肢體活動(dòng)和功能，使生活質(zhì)量最優(yōu)化，并預(yù)防和管理并發(fā)癥。應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科（如物理療法、職業(yè)治療、呼吸功能訓(xùn)練、言語(yǔ)功能訓(xùn)練、吞咽功能訓(xùn)練，以及心臟病學(xué)、呼吸病學(xué)、骨科學(xué)和遺傳學(xué)）制定個(gè)體化治療方案。

2.力量訓(xùn)練和有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 研究顯示，力量訓(xùn)練和有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以使肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者受益?，F(xiàn)有研究顯示其相對(duì)安全，無(wú)明顯不良反應(yīng)［51］。但是由于肌肉退行性變，高強(qiáng)度訓(xùn)練可能誘發(fā)肌肉損傷、肌紅蛋白尿和肌無(wú)力。因此，建議患者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合次最大強(qiáng)度力量訓(xùn)練，同時(shí)，溫和、低強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（如游泳，靜態(tài)騎腳踏車）可以改善心功能、提高肌肉效率、減輕疲勞感。

3.藥物治療及其他 目前對(duì)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、肌母細(xì)胞移植、抗肌肉生長(zhǎng)抑制素（MSTN）抗體和生長(zhǎng)激素等的長(zhǎng)期有效性和安全性尚缺乏證據(jù)。腺相關(guān)病毒（AAV）載體已在部分動(dòng)物模型和小型臨床試驗(yàn)中初步觀察到肯定療效且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)［52］。采用成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（CRISPR）及其相關(guān)蛋白Cas9系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯亦在部分動(dòng)物模型中獲得成功［53］。此外，通過(guò)誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（iPSCs）和基因編輯技術(shù)糾正致病性突變并分化、移植，已在動(dòng)物模型中觀察到臨床表型改善［54］。

綜上所述，隨著遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等的發(fā)展，肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥疾病譜系將進(jìn)一步擴(kuò)展，我們對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制、臨床表型的認(rèn)識(shí)也將進(jìn)一步加深。新興治療方法有望由實(shí)驗(yàn)室引入臨床，為此類疾病的診斷與治療帶來(lái)新的希望。

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Advances in diagnosis and treatment of limb?girdle muscular dystrophy

YU Meng,WANG Zhao?xia
Department of Neurology,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China
Corrseponding author:WANG Zhao?xia(Email:drwangzx@163.com)

Limb ?girdle muscular dystrophy(LGMD)is a group of disorders caused by gene mutations,with proximal muscle weakness as their main manifestation.Although various subtypes of LGMD share the common feature,heterogenity exist both in clinical phenotype and genetic defects.The diagnosis should be based on the combination of the clinical symptoms,muscle imaging findings,myo?pathological changes and genetic testing. Multi?discipline management is currently for patients. There has been progress in the diagnosis and treatment of LGMD worldwide in recent years.This review will summarize the advances in the LGMD diagnosis,treatment as well as clinical features of different subtypes of LGMD in order to improve the understanding of LGMD.

Muscular dystrophies,limb?girdle; Review

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81571219)and Beijing Municipal Science and Technology Basic Scientific Research Plan Programme (No.Z151100003915126).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.08.005

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81571219）；北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)專項(xiàng)基礎(chǔ)科研項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：Z151100003915126）

100034北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王朝霞（Email：drwangzx@163.com）

2017?05?31）

下期內(nèi)容預(yù)告本刊2017年第9和10期報(bào)道專題為睡眠障礙，重點(diǎn)內(nèi)容包括：提高對(duì)不寧腿綜合征規(guī)范診斷與治療的認(rèn)識(shí)；《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》解讀；中國(guó)不寧腿綜合征研究進(jìn)展：中國(guó)學(xué)者海外報(bào)道；發(fā)作性睡病研究進(jìn)展；自身免疫性腦炎與睡眠障礙；快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙與神經(jīng)變性病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展；不同腦區(qū)對(duì)睡眠及相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展；快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙黑質(zhì)異常功能連接研究；青少年失眠和睡眠質(zhì)量及相關(guān)因素分析；多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)在肌萎縮側(cè)索硬化癥患者睡眠障礙和睡眠呼吸障礙事件中的應(yīng)用價(jià)值；早期帕金森病患者快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙研究；缺血性腦血管病合并不寧腿綜合征相關(guān)因素分析；罕見成人睡眠相關(guān)節(jié)律性運(yùn)動(dòng)障礙一例