葉青林，丁小瑩，李獻(xiàn)玉

個(gè)案與短篇

柳氮磺吡啶與塞來昔布合用致藥物性肝硬化1例

葉青林，丁小瑩，李獻(xiàn)玉

藥物性肝硬化；柳氮磺吡啶腸溶片；塞來昔布膠囊

1 病例資料

患者，男，29歲。2006年因患有“強(qiáng)直性脊柱炎”而長期間斷服用“柳氮磺吡啶腸溶片（1 g，口服，2次/d，療程 3年）、塞來昔布膠囊（0.1 g，口服，2次/d，療程 3 年）、白芍總苷膠囊（0.6 g， 口服，2 次/d，療程3年）”后，期間間斷化驗(yàn)肝功異常。至2015年，轉(zhuǎn)氨酶達(dá)最高值。2016年3月首次入院，MRI提示肝硬化、脾大、腹水，食管靜脈曲張，并行肝穿刺活檢術(shù)，明確診斷為“藥物性肝硬化失代償期”，經(jīng)治療，病情好轉(zhuǎn)。該次因腹脹、腹部壓痛而入院。無特殊既往史。入院體格檢查：體溫36.7℃，脈搏98次/min，呼吸 18 次/min，血壓 139/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。腹部飽滿，腹壁靜脈未見曲張。全腹有張力，臍下1～2 cm處輕度壓痛，無反跳痛。墨菲氏征陰性，移動性濁音陽性，肝區(qū)叩擊痛陰性。腹部超聲：（1）肝硬化、脾大、腹水；（2）門、脾靜脈擴(kuò)張伴側(cè)支循環(huán)開放。 血常規(guī)：WBC 5.74×109/L，HGB 88 g/L，PLT 177×109/L， 肝功能：ALB 38 g/L，ALT 115 U/L，AST 108 U/L，ALP 236 U/L，TBIL 48.7 μmol/L，DBIL 21.8 μmol/L。 化驗(yàn) HBsAg、 抗HCV、 自身抗體、抗HIV等均陰性，銅藍(lán)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白均正常。入院后，停用柳氮磺吡啶腸溶片、塞來昔布膠囊、白芍總苷膠囊，給予注射用復(fù)方甘草酸苷（120 mg，靜脈滴注1次/d，療程10 d）、注射用還原型谷胱甘肽（1.8 g，靜脈滴注1次/d，療程14 d）等解毒、保肝治療；給予螺內(nèi)酯（100 mg，口服，1 次/d，療程 7 d）、呋塞米（40 mg，口服，1 次/d，療程 7 d）和注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，靜脈滴注 2次/d，療程 10 d），消除患者的腹水和腹膜炎等不適癥狀。經(jīng)綜合治療后，肝功能：ALT 49 U/L、AST 43 U/L、TBIL 30.4 μmol/L、DBIL 8.9 μmol/L，血 常 規(guī) ：RBC 3.58×1012/L、WBC 3.28×109/L、HGB 94.00 g/L。 患者病情有所改善，同意帶藥出院。出院診斷為：（1）藥物性肝硬化失代償期合并腹水、胸腔積液、原發(fā)性腹膜炎；（2）十二指腸降部息肉；（3）缺鐵性貧血；（4）強(qiáng)直性脊柱炎。ALT/AST及DBIL/TBIL變化趨勢見圖1、2。

表1 ALT/AST變化趨勢圖

表2 DBIL/TBIL變化趨勢圖

2 討論

2.1 可疑肝損害藥物分析 患者因服用“柳氮磺吡啶、塞來昔布、白芍總苷”三種藥物10余年，而最終導(dǎo)致的藥物性肝硬化，可見上述藥物應(yīng)該是導(dǎo)致肝硬化的首要原因，現(xiàn)分析三種藥物的肝損害情況。

在以164萬例人群為基礎(chǔ)的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，柳氮磺胺吡啶是最具肝毒性的藥物之一，其肝損傷發(fā)生率為1/1000［2］。大約25%的患者出現(xiàn)黃疸，有些發(fā)展為急性肝衰竭［3］。一項(xiàng)研究顯示，相比于20個(gè)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，2名使用柳氮磺吡啶并出現(xiàn)肝毒性的患者體內(nèi)均檢測出 “慢乙?；被颍?］。此外，一項(xiàng)2010年的系統(tǒng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，柳氮磺吡啶與甲氨蝶呤和來氟米特合用能夠增加嚴(yán)重肝損害的發(fā)生率［5］。故柳氮磺吡啶很可能是引起患者肝損害的主要藥物之一，肝損害的機(jī)制可能與其在體內(nèi)的羥基化代謝［6］和個(gè)體的慢代謝型基因有關(guān)。

個(gè)案報(bào)道顯示，一名患有骨關(guān)節(jié)炎的老年白人女性，在服用塞來昔布一周后出現(xiàn)急性肝損傷。在停用塞來昔布后，轉(zhuǎn)氨酶在兩周內(nèi)恢復(fù)正常［7］。另有一個(gè)例報(bào)道稱，一名中年女性因腰痛服用18 d的塞來昔布，出現(xiàn)皮膚鞏膜中度黃染，ALT、AST升高至正常上限的10倍，排除HBV、HCV等傳染病，排除各種遺傳代謝性疾病，最終確診為藥物性肝損害。目前認(rèn)為，非甾體抗炎藥（NSAIDs）可使1%～10%的服藥者出現(xiàn)輕度肝損害，亦有罕見的嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)的報(bào)道。COX-2抑制藥雖然能夠降低非甾體抗炎藥的胃腸道不良反應(yīng)，但是并沒有降低其肝毒性［8］。塞來昔布屬于磺胺類藥物，也可能是導(dǎo)致該患者藥物性肝損害的主要藥物之一。

白芍總苷主要的藥理作用是抗炎免疫調(diào)節(jié)藥，對多種炎癥性病理模型均具有明顯的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。有研究提示，白芍總苷可明顯降低免疫性肝損害小鼠增高的血清ALT、AST活性及抑制TNF-α的產(chǎn)生，對免疫性肝損害有保護(hù)作用［9］。其還具有多途徑抑制自身免疫反應(yīng)，止痛等作用，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病有一定療效［10］?；谖墨I(xiàn)報(bào)道，白芍總苷對肝細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，其應(yīng)該不是導(dǎo)致肝損害的藥物。

2.2 用藥建議 有相關(guān)指南［11］指出，NSAIDs可迅速改善患者腰背部疼痛和晨僵，減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛及增加活動范圍，對早期或晚期強(qiáng)直性脊柱炎患者的癥狀治療都是首選。在用藥過程中應(yīng)監(jiān)測藥物不良反應(yīng)并及時(shí)調(diào)整。NSAIDs不良反應(yīng)中較多見的是胃腸不適，少數(shù)可引起潰瘍；其他較少見的有心血管疾病（如高血壓），肝、腎損傷，血細(xì)胞減少等。在患者已發(fā)生肝損害的情況下，可考慮換用其他類別的NSAIDs，如布洛芬、萘普生等，雖然胃腸道風(fēng)險(xiǎn)加大，但肝損害不良反應(yīng)可能會減小。同時(shí)，可以使用生物制劑，如抗腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗藥，如依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗［11］。另有文獻(xiàn)報(bào)道［12］，小劑量沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎，效果顯著，不良反應(yīng)輕?；颊咭部梢钥紤]應(yīng)用。在不可避免使用柳氮磺吡啶的前提下，患者需每隔半年監(jiān)測一次肝功能，在肝功能異常時(shí)，需暫時(shí)停藥或減量，并進(jìn)行相應(yīng)的保肝治療。對于已經(jīng)因肝損害而住院的患者，建議出院后每隔3個(gè)月監(jiān)測一次肝功能，監(jiān)測肝功能是否出現(xiàn)反復(fù)。

2.3 藥師的作用 對于不能徹底治愈的慢性疾病，藥師應(yīng)在醫(yī)師確立治療方案的時(shí)候，給予適當(dāng)?shù)挠盟幗ㄗh，盡量選擇長期服用安全性較好的藥物，盡可能地減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。在患者進(jìn)行用藥治療的過程中，藥師需做好用藥教育和隨訪計(jì)劃，建議患者定期體檢，密切關(guān)注病情變化及檢驗(yàn)指標(biāo)的異常情況。對于已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下，藥師需分析導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物，并及時(shí)建議醫(yī)師調(diào)整治療方案，減量、停藥或換用其他藥物，避免出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的臟器損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

［1］ EASL.European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis［J］.Journal of Hepatology，2010，53（4）：397-417.

［2］ Abajo FJ，Montero D.Acute and clinically relevant druginduced liver injury：a population based case-control study［J］.Br J Clin Pharmacol，2004，58（1）：71-80.

［3］ Jobanputra P.Hepatotoxicity associated with sulfasalazine in inflammatory arthrit-is：a case series from a local surveillance of serious adverse events［J］.BMC Musculoskelet Disord，2008，9（1）：48.

［4］ Ohtani T.Slow acetylator genotypes as a possible risk factor for infectious mono-nucleosis-like syndrome induced by salazosulfapyridine［J］.Br J Dermatol，2003，148（9）：1035-1039.

［5］ Katchamart W.Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis［J］.Cochrane Database of Systematic Reviews，2010，20（4）：420.

［6］ 羅 瑛.柳氮磺吡啶致不良反應(yīng)1例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，35（9）：1018-1019.

［7］ Nachimuthu L.Acute hepatocellular and cholestatic injury in a patient taking celecoxib［J］.Postgrad Med J，2001，77：548-550.

［8］王雅凡.塞來昔布致肝損害一例［J］.中華消化雜志，2006，26（3）：166.

［9］王 華，魏 偉.白芍總苷對卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用［J］. 中國藥理學(xué)通報(bào)，2004，20（8）：875-878.

［10］肖 堃.白芍總苷在自身免疫性疾病中的應(yīng)用［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2008，2（1）：55-60.

［11］中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（8）：557-559.

［12］王亞麗.小劑量沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎［J］. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（15）：3118-3119.

R969.3

B

10.14172/j.issn1671-4008.2017.09.003

453000河南新鄉(xiāng)，解放軍371醫(yī)院藥械科（葉青林，李獻(xiàn)玉）；河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院消化內(nèi)科（丁小瑩）

［2017－01－23 收稿，2017－02－20 修回］ ［本文編輯：劉一洋］