楊醬醬

在人類與微生物的戰(zhàn)爭中，我們一直試圖將有害細(xì)菌斬盡殺絕。然而這種“鐵腕鎮(zhèn)壓”不僅造成了耐藥細(xì)菌的瘋狂反擊，還誤傷了人體內(nèi)的有益菌群。隨著抗生素的研發(fā)越來越艱難，病菌的耐藥性越來越強，我們也許應(yīng)該停止這種劍拔弩張的對立，和“敵人”握手言和。

人體內(nèi)存在大約1萬種細(xì)菌，其中超過99%的細(xì)菌對人體無害。事實上，很多細(xì)菌能夠給人體提供營養(yǎng)，優(yōu)化免疫系統(tǒng)，防止情感障礙。人類是依賴于這些細(xì)菌的。而對于少數(shù)有害的細(xì)菌，我們一向是除惡務(wù)盡，對付這些細(xì)菌最有效的武器就是抗生素。

然而，服用抗生素常常引發(fā)胃部不適，這是因為，當(dāng)我們殺死少數(shù)致病菌時，也一并殺死了好的細(xì)菌。如今，隨著一代又一代醫(yī)生為流鼻涕這樣的小病開出抗生素，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致的副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了偶爾的肚子疼。

不加區(qū)別地清除細(xì)菌，可能導(dǎo)致過敏、肥胖、哮喘發(fā)病率的上升和其他問題?？股氐倪@些不利影響，加上日益增長的抗生素耐藥性的威脅，促使一些研究人員轉(zhuǎn)變了對抗細(xì)菌的理念：是時候停止這場進行了近一個世紀(jì)、試圖將細(xì)菌全部清除的戰(zhàn)爭了。如果可以在不殺死它們的情況下清除致病菌，就可以有效降低細(xì)菌耐藥性，緩解藥物過度使用，并完好保留對人體有益的菌群。這可能意味著要啟用一些過去被遺忘的方法。如果說20世紀(jì)是由我們消滅致命病菌的能力所定義的，那么21世紀(jì)就是我們學(xué)會與細(xì)菌和平相處的時代。

19世紀(jì)末期，病菌被證明會導(dǎo)致疾病。自此，開始了人類與細(xì)菌近一個世紀(jì)的斗爭。我們用消毒液除去食物、水和房屋中的細(xì)菌，用疫苗激活免疫系統(tǒng)，利用青霉素等化學(xué)武器殺死細(xì)菌，因而死于感染性疾病的人數(shù)至少減少了90%。我們理所當(dāng)然地享有長壽，免受瘟疫和感染的困擾，然而這在人類歷史上是絕無僅有的。

免受瘟疫和感染是需要付出代價的，可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)紊亂甚至精神問題。服用一劑抗生素就好像往地鐵里扔一顆臭氣彈，熏走罪犯嫌疑人的同時也趕走了普通人，而老鼠和蟑螂?yún)s泰然自若。

活下來的細(xì)菌會對我們的武器——抗生素，產(chǎn)生抵抗力。在美國，每年約有2.3萬人死于耐藥菌感染。盡管如此，那些關(guān)于“超級細(xì)菌”即將到來的傳言還是有很多夸大的成分，因為這些耐藥細(xì)菌的主要“攻擊”對象是老年人或已經(jīng)生病的人。但毋庸置疑的是，濫用抗生素會引起細(xì)菌耐藥性增強，而我們尋得新的替代藥品的速度又非常緩慢。

濫用抗生素不僅造成細(xì)菌耐藥，還會引發(fā)其他問題

抗毒力療法不僅為治療感染提供了更多可選擇的藥物，還能在確實需要使用抗生素的時候提高其療效。

如果能在不殺死細(xì)菌的情況下治療感染，那細(xì)菌就沒必要進化出耐藥性。這種治療方法叫做抗毒力療法，它不僅為治療感染提供了更多可選擇的藥物，還能在確實需要使用抗生素的時候提高其療效。專家認(rèn)為，如果我們不是每一次感染都使用抗生素，那么細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性的速度就會變緩，我們就能在更長的時間內(nèi)繼續(xù)使用抗生素。

那么我們該怎么做呢？答案是在細(xì)菌造成壞的影響前阻止它們。致病菌需要“占領(lǐng)”人體內(nèi)的特定部位才會造成感染;如果它們不能“占領(lǐng)”這個位置，就無法形成感染。

運用抗毒力療法有望治療下尿路感染——一種在女性中特別常見的疾病。大部分尿路感染由大腸桿菌引起，它們將用自己毛發(fā)狀的菌毛黏附到細(xì)胞表面的糖類上。研究人員發(fā)現(xiàn)，如果給人類提供與細(xì)胞表面糖類物質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的糖類作為誘餌，大腸桿菌會黏附在誘餌上而無法附著在細(xì)胞表面。這樣，這些細(xì)菌就會隨尿液排出體外。

一個針對患有頑固性尿路感染女性的小規(guī)模試驗顯示，在6個月內(nèi)，使用單一糖類D-甘露糖的患者中僅有15%復(fù)發(fā)感染;使用抗生素的患者則有20%復(fù)發(fā);而僅給予安慰劑的患者的復(fù)發(fā)率為61%。另一個試驗顯示，服用D-甘露糖溶液的患者，平均復(fù)發(fā)時間間隔超過6個月，而使用抗生素的患者僅間隔52天。

還有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對進行過D-甘露糖治療的患者再次使用抗生素時，抗生素的療效增強了。因為在無抗生素的環(huán)境中，對抗生素敏感的常規(guī)菌株比耐藥菌株的適應(yīng)性更強，這些常規(guī)菌株能競爭到更多資源，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于耐藥菌。這就意味著，當(dāng)實在需要使用抗生素時，因為極大部分細(xì)菌都是容易被殺死的常規(guī)菌，抗生素就變得更有效。研究人員對細(xì)菌樣本進行檢測時發(fā)現(xiàn)，使用D-甘露糖后，細(xì)菌對抗生素的敏感性增加，而其產(chǎn)生的副作用很小。

更高級的阻斷劑也正在研發(fā)中。來自美國華盛頓大學(xué)的科學(xué)家研發(fā)出一種更有效的、能在人體內(nèi)停留更久的合成甘露醇衍生物，只要使用很小的劑量就能產(chǎn)生良好的療效。老鼠實驗的結(jié)果顯示，一劑藥可阻斷大腸桿菌感染至少三天，并在6小時內(nèi)開始清除已存在的感染。同時，由于這種藥物僅僅是阻斷大腸桿菌而不是殺死它們，細(xì)菌沒必要進化出耐藥性，在尿道里存在的有益菌也可以安全地保留下來。這項研究產(chǎn)生的潛在影響是巨大的：僅僅在美國，每年針對尿路感染開出的抗生素處方就多達(dá)2500萬份，并且，其中超過一半的患者會復(fù)發(fā)。藥物的開發(fā)者認(rèn)為，阻斷劑將掀起一場免抗生素療法革命。

D-甘露糖治療尿路感染的原理

隨著耐藥性問題日益嚴(yán)重，被遺忘多時的抗毒素療法正在被重新審視。

如果不能阻止細(xì)菌繁殖，另一被遺忘多時的方法是抗毒素療法。這種方法通過中和細(xì)菌分泌的毒素，以阻止其破壞細(xì)胞和汲取營養(yǎng)。19世紀(jì)80年代，德國細(xì)菌學(xué)家埃米爾·馮·貝林和其日本同事北里柴三郎首次應(yīng)用這一方法。他們將致死量的白喉毒素和破傷風(fēng)毒素注入動物體內(nèi)，提取出動物體產(chǎn)生的抗毒素，用以治療病人。這種方法最終將白喉和破傷風(fēng)感染的死亡率降低了一半，并為貝林贏得了首屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。但是，在抗生素出現(xiàn)之后，抗毒素療法幾乎被拋棄了。endprint

一位細(xì)菌學(xué)家說：“抗生素療法太過成功，以至于很多其他治療方法都被遺忘了，導(dǎo)致我們現(xiàn)在缺乏其他可供選擇的治療方法?！彪S著耐藥性問題日益嚴(yán)重，抗毒素療法正在被重新審視。

在治療腹瀉上，抗毒素療法也具有很大潛力。在美國，每年有近3萬人死于艱難梭菌引起的腹瀉。這種細(xì)菌的感染通常發(fā)生在進行抗生素治療的住院期間。解決辦法通常是加大抗生素的使用量，但其中1/4的病人會再次感染。在最近的實驗中，如果同時給病人使用一種可中和艱難梭菌毒素的藥物，則幾乎可以將復(fù)發(fā)率降低一半。麻煩的是，這種治療方法并不一定能降低因感染造成死亡的風(fēng)險。然而，也有學(xué)者認(rèn)為，抗毒素療法的概念是正確的，并相信下一代抗毒素藥物將覆蓋更多的菌株并更加有效。

我們有理由對抗毒素療法抱有希望。已有實驗室針對金黃色葡萄球菌（其耐甲氧西林的菌株就是臭名昭著的MRSA）研制出了抗毒素，并證明其可以有效阻止老鼠的發(fā)病和死亡。目前，這種抗毒素正在試驗中，以測試它是否能幫助使用呼吸機的病人防治由金黃色葡萄球菌引發(fā)的肺炎。

感染所導(dǎo)致最致命的結(jié)果往往不是由感染本身造成的，而是因為過度刺激免疫系統(tǒng)引發(fā)的紊亂。

還有一種方法是從致病菌和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系入手，但這很棘手。在百萬年“貓鼠”游戲中，人和細(xì)菌共同進化。細(xì)菌隱藏自己，而人體免疫系統(tǒng)努力找到并消滅它們。于是細(xì)菌進化出新的躲藏方式。以金黃色葡萄球菌為例，它可以將自己藏進人體的蛋白質(zhì)內(nèi)。人體免疫系統(tǒng)會自動忽略自身組織，因此藏起來的金黃色葡萄球菌就無法被發(fā)現(xiàn)。

有一些研究試圖揭露這種偽裝，但對于這些善于隱藏的細(xì)菌，更有效的方法卻是反其道而行之——故意隱藏細(xì)菌。感染所導(dǎo)致最致命的結(jié)果往往不是由感染本身造成的，而是因為過度刺激免疫系統(tǒng)引發(fā)的紊亂，感染性休克是其中最嚴(yán)重的一種情況。在美國，每年因其導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過死于癌癥的人數(shù)。

很多有害菌的細(xì)胞壁都具有一種叫作內(nèi)毒素的微粒。盡管內(nèi)毒素的名字聽起來很邪惡，它本身并不會對人體造成傷害。但是大量的內(nèi)毒素分子可能會過分刺激人體免疫系統(tǒng)，引發(fā)劇烈的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致感染性休克。研究表明，缺乏感知內(nèi)毒素基因的小鼠，在受到感染時更不容易死亡（盡管它們在一開始更容易被感染）。實驗中，多重耐藥不動桿菌造成感染性休克導(dǎo)致小鼠死亡。但是，當(dāng)對被感染的小鼠使用了可以阻止內(nèi)毒素生成的實驗藥物后，其死亡率大幅度下降。由于細(xì)菌的其他標(biāo)志物比起內(nèi)毒素來說，激起的機體免疫反應(yīng)更溫和，老鼠的免疫系統(tǒng)最終會打敗感染，且又不至于因免疫反應(yīng)過于激烈而導(dǎo)致休克。該藥物的人體試驗將在幾年后開展。

細(xì)菌內(nèi)毒素可能會引發(fā)過激的免疫反應(yīng)，造成高燒、低血壓、凝血異常等癥狀，嚴(yán)重時可導(dǎo)致感染性休克

如果我們能操控病菌間的溝通過程，就能在不殺死病菌的情況下阻止感染。

另一個阻止細(xì)菌而不殺死它們的方法，是切斷它們之間的信息傳導(dǎo)。對很多種細(xì)菌而言，由和平的 “草食動物”轉(zhuǎn)變成侵略性的“捕食者”是一個共同的決定。這一過程是由所謂的群體感應(yīng)基因啟動的。這種基因只有在有足夠的同類個體聚集在一起時才會發(fā)揮作用。如果能截獲這些基因發(fā)出的信號，細(xì)菌就不會發(fā)起攻擊。

專家表示，這種方法很具吸引力，因為它具有很寬的抗菌譜。一般來說，一種群體感應(yīng)阻斷劑可以阻止很多種細(xì)菌產(chǎn)生完整的毒素。在老鼠的實驗中顯示這種方法是有效的。但這種方法也存在一個問題，如果阻斷劑效果太強，可能會起反作用。因為能抵抗群體感應(yīng)干擾劑的細(xì)菌更易存活和造成危害。而這種藥物也許會無意地篩選出在沒有群體感應(yīng)的情況下也可以持續(xù)分泌大量毒素的超級細(xì)菌。

最近一項研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一種細(xì)菌處于不利的生存環(huán)境下，群體內(nèi)部會分泌某種信號分子進行“溝通”，集體進入休眠狀態(tài)。研究人員認(rèn)為，如果我們能操控這種溝通過程，就能在不殺死細(xì)菌的情況下阻止感染，而這種方法基本不會產(chǎn)生耐藥性。

上述所有方法都不是萬全之策，但至少能提供給我們選擇的空間，有助于提高目前所用抗生素的療效，讓人類少受疾病的影響。這就是它們的實際價值所在?！拔覀儽仨氃诟鼜V泛的背景下重新考慮抗生素的使用，” 一位微生物學(xué)家說，“我們不想擾亂微生物和造成額外的損傷。”

如果不重新評估抗生素的使用，我們以后可能死于細(xì)菌性瘟疫或者其他小疾病。肥胖、脂肪肝、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、哮喘，以及焦慮和抑郁等都被證實與濫用抗生素有關(guān)。如果我們喪失了對抗感染的能力，享受現(xiàn)代生活完全就是不可能的了。然而我們又依然需要維持微生物種群，這對于我們的健康和福祉來說至關(guān)重要。是時候?qū)W會與細(xì)菌和平共處了。

抗生素會對人體造成傷害嗎？

以前，人們會認(rèn)為抗生素是最安全的藥物之一，因為它在殺死細(xì)菌或抑制細(xì)菌繁殖的同時不會損害人體細(xì)胞。醫(yī)生有時會在沒什么必要的情況下（如病毒感染）開出抗生素處方，理由是——“它們不會對人體造成傷害?！?/p>

然而現(xiàn)在，人們逐漸意識到，抗生素是會對人體造成傷害的，不僅僅是因為它會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性。因使用抗生素造成的腹瀉和過敏屢見不鮮。使用抗生素特別容易造成艱難梭菌增殖，引發(fā)嚴(yán)重腹瀉，而這種細(xì)菌每年僅僅在美國就會造成約3萬人死亡。

但微生物研究者認(rèn)為，濫用抗生素的代價遠(yuǎn)不止于此。舉個例子，丹麥的一項研究表明，那些在15年間使用抗生素達(dá)到5次以上的人，比使用抗生素僅1次或沒有使用抗生素的人得2型糖尿病的風(fēng)險高很多。

抗生素還會影響人體內(nèi)的健康菌群。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、炎癥、免疫紊亂甚至抑郁，都與腸道菌群失衡有關(guān)?，F(xiàn)已證明，抗生素的使用，特別是在兒童時期使用，是引起上述問題的風(fēng)險因素。

從某種意義上說，肥胖與抗生素之間的聯(lián)系不算是最新發(fā)現(xiàn)。從20世紀(jì)40年代開始，抗生素就被用于家禽家畜的育肥。而早在1955年就有研究發(fā)現(xiàn)，在人類中也有抗生素引發(fā)肥胖的現(xiàn)象。但其機制一直是未解之謎，而人們也沒有興趣追查下去。人們理所當(dāng)然地認(rèn)為，細(xì)菌是人類的敵人，抗生素能清除它們，所以抗生素就是好東西。

直到最近十年，才有科學(xué)家猜測，腸道菌群在人體免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等的發(fā)育中起到重要作用。而越來越多的研究顯示，患糖尿病、精神病、焦慮、抑郁、肥胖等疾病的風(fēng)險高低與抗生素的使用相關(guān)，這一猜測也得到了證實。

關(guān)于人體內(nèi)細(xì)菌的平衡，還有許多未知的領(lǐng)域，但是我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，不斷打亂菌群平衡是魯莽甚至危險的。這也推動了抗生素替代療法的需求，即使不是因為細(xì)菌耐藥性的威脅，為了保持健康，我們也要發(fā)掘新的療法。

基因編輯能否使致病菌變得無害？

另一個解除有害菌的“武器”而不殺死他們的方法是，破壞引起細(xì)菌攻擊的基因。但如今基因編輯技術(shù)的大步發(fā)展，為什么沒有更多的人來嘗試這一方法呢？

問題在于，細(xì)菌常常攜帶很多種致病基因，并形成各種各樣的組合。專家稱，僅針對單一的基因或致病因素可能是徒勞的，除非這個基因是所有致病因素的關(guān)鍵，否則細(xì)菌還是會造成感染。敲除某個非關(guān)鍵基因可能是無效甚至是有害的。

最基本的問題是，微生物擁有難以置信的多樣性。兩株來自同一腸道菌群的大腸桿菌可能僅有40%的基因相同。就基因相似度而言，人類和香蕉之間的親緣關(guān)系都比這些細(xì)菌之間的關(guān)系更親密。而相比之下，人類之間在遺傳學(xué)上有超過99.5%完全相同。若只針對細(xì)菌中的某個基因進行編輯，只能改變一小部分有害細(xì)菌，而它們又很快會被突變體和未經(jīng)基因編輯的其他菌株所取代。endprint