張紅菊 白瑩瑩 王泓力 周瑤 尤陽 秦玉龍 李中林 張亞萌 張杰文

·神經影像學·

快速眼動睡眠期行為障礙患者運動和認知功能障礙及腦功能連接研究

張紅菊 白瑩瑩 王泓力 周瑤 尤陽 秦玉龍 李中林 張亞萌 張杰文

目的探討快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）患者運動和認知功能障礙以及黑質與各腦區(qū)的功能連接。方法共14例快速眼動睡眠期行為障礙患者和8例性別、年齡、受教育程度相匹配的正常對照者，采用統一帕金森病評價量表第三部分（UPDRSⅢ）和Hoehn?Yahr分期評價運動功能，數字排序測驗之注意力部分、符號數字模式測驗（SDMT）、Stroop色詞測驗、連線測驗（TMT）、Rey?Osterrieth復雜圖形測驗（ROCFT）、畫鐘測驗、Boston命名測驗和聽覺詞語學習測驗（AVLT）評價認知功能，靜息態(tài)fMRI觀察左側和右側黑質與各腦區(qū)的功能連接。結果兩組受試者UPDRSⅢ評分和Hoehn?Yahr分期差異無統計學意義（均P＞0.05）；RBD組患者SDMT評分（P=0.001）、ROCFT量表之臨摹部分評分（P=0.013）和AVLT量表之第2次瞬時回憶部分評分（P=0.032）低于正常對照組，TMT?B測試部分評分高于正常對照組（P=0.005）。與正常對照組相比，RBD組患者右側黑質與左側中央前回（P＜0.005）和右側角回（P＜0.005）的功能連接下降。結論快速眼動睡眠期行為障礙患者認知功能障礙早于運動障礙，且黑質與運動功能區(qū)和認知功能區(qū)均存在異常功能連接，為快速眼動睡眠期行為障礙患者的行為學改變提供腦功能連接異常的客觀證據。

REM睡眠行為障礙； 運動障礙； 認知障礙； 磁共振成像

快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）系指患者在快速眼動睡眠期（REM）出現的夢境相關異常行為，常表現為暴力行為［1］，由 Schenck 等［2］于1986年首次描述，年發(fā)病率為0.38%～0.50%［3］，發(fā)病后15年轉變?yōu)樯窠涀冃圆〉母怕蕿?90.90%［4?5］，尤與帕金森病（PD）關系密切，認為是帕金森病非運動癥狀（NMS）或臨床前期［6］，但結構性影像學檢查常無異常發(fā)現。近年來，隨著功能影像學技術特別是fMRI的迅速發(fā)展，快速眼動睡眠期行為障礙早期即顯示出腦功能連接異常，其成像原理為神經細胞興奮時周圍腦血流灌注增加，局部腦區(qū)血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比值變化，從而直觀反映局部腦活動的解剖學部位。本研究通過對快速眼動睡眠期行為障礙患者運動功能和認知功能進行評價，并采用靜息態(tài)fMRI（rs?MRI）觀察左側和右側黑質與各腦區(qū)的功能連接，以期尋找疾病早期行為學改變的腦功能連接異常的客觀證據。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）本研究快速眼動睡眠期行為障礙的診斷符合睡眠障礙國際分類第3版（ICSD?3）標準［7］，并且經多導睡眠圖（PSG）監(jiān)測明確診斷。（2）本研究經河南省人民醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有受試者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 繼發(fā)性快速眼動睡眠期行為障礙，如顱內結構異常、其他睡眠障礙性疾病伴發(fā)或藥物所致；快速眼動睡眠期行為障礙合并帕金森??；合并嚴重的內科疾病和精神疾病。

3.一般資料 （1）快速眼動睡眠期行為障礙組（RBD組）：選擇2014年8月-2015年12月經河南省人民醫(yī)院神經內科明確診斷的快速眼動睡眠期行為障礙患者共14例，男性11例，女性3例；年齡55～80歲，平均（63.29±7.76）歲；受教育程度5～15年，平均（10.28±3.29）年；病程1～15年，中位病程4.50（2.00，6.50）年。（2）正常對照組：選擇同期在我院進行體格檢查的健康志愿者8例，男性6例，女性2例；年齡40～71歲，平均（61.62±9.98）歲；受教育程度9～15年，平均（10.89±2.03）年。兩組受試者性別（Fisher確切概率法：P=1.000）、年齡（t=0.435，P=0.668）和受教育程度（t=0.456，P=0.653）比較，差異無統計學意義，均衡可比。

二、研究方法

1.運動功能和認知功能評價 所有受試者由同一位從事認知功能障礙專業(yè)的神經內科醫(yī)師采用統一帕金森病評價量表第三部分（UPDRSⅢ）和Hoehn?Yahr分期評價運動功能，數字排序測驗之注意力部分（DOT?A）和符號數字模式測驗（SDMT）評價注意力，Stroop色詞測驗（SCWT，包括A、B、C共三部分）以及連線測驗（TMT，包括TMT?A練習和測試、TMT?B練習和測試共四部分）評價執(zhí)行功能，Rey?Osterrieth復雜圖形測驗（ROCFT，包括臨摹和瞬時回憶兩部分）和畫鐘測驗（CDT）評價視空間能力，Boston命名測驗（BNT）評價視覺命名能力，聽覺詞語學習測驗（AVLT，包括3次瞬時回憶、1次延遲回憶和1次再認）評價瞬時記憶力［8］。

2.頭部MRI檢查 采用美國GE公司生產的Discovery MRI 750掃描儀對所有受試者進行頭部結構性MRI檢查以排除顱內結構異常，再進行靜息態(tài)fMRI檢查。掃描前囑受試者于安靜環(huán)境中靜坐30 min，掃描時安靜仰臥位，海綿墊固定頭部，佩戴避光眼罩和耳塞，盡量放松，不進行任何思考和作業(yè)任務，保持清醒。8通道頭部表面線圈，梯度場強為50 mT/m。常規(guī)掃描采用三維T1?快速擾相梯度回波序列（3D?T1?FSPGR），靜息態(tài)掃描采用梯度回波序列（GRE）?平面回波成像（EPI）。（1）3D?T1?FSPGR序列：重復時間（TR）為8.20 ms、回波時間（TE）為3.20 ms、反轉時間（TI）450 ms，掃描視野（FOV）為24 cm×24 cm，矩陣256×256，激勵次數（NEX）1次，層厚1 mm、層間距為零，共156層，掃描時間287 s，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（2）GRE?EPI序列：重復時間2000 ms、回波時間30 ms、反轉時間450 ms，掃描視野為24 cm×24 cm，矩陣64×64，激勵次數1次，層厚4 mm、層間距為零，共掃描39層，掃描時間280 s，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。

3.圖像數據處理 （1）fMRI圖像數據預處理：采用 DPARSF 軟件［9］（http：//www.restfmri.net/）進行數據預處理。預處理前為消除掃描初期的磁飽和影響，剔除前10幀圖像。預處理過程中剔除存在異常的數據3例、頭動＞1.50 mm的數據2例，最終納入RBD組9例、正常對照組8例。通過時間層校正和頭動校正，并以3 mm×3 mm×3 mm大小體素將圖像歸一至加拿大蒙特利爾神經病學研究所（MNI）標準空間，再行6 mm半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理，去漂移，濾波處理信號以消除高頻生理噪音的影響，最后去除協變量（包括頭動參數、全腦信號、白質信號和腦脊液信號），完成fMRI圖像數據預處理。（2）腦功能連接分析：分別選擇左側和右側黑質作為興趣區(qū)（ROI），采用DPARSF軟件［9］進行腦功能連接分析，獲得每例受試者左側和右側黑質的全腦功能連接圖，采用BrainNet Viewer軟件［10］（http：//www.nitrc.org/projects/bnv）自動生成三維圖像，XjView 軟件（http：//www.alivelearn.net/xjview/）識別與左側和右側黑質存在功能連接的腦區(qū)。

三、統計分析方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用Fisher確切概率法。行Shapiro?Wilk正態(tài)性檢驗，呈正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney U檢驗。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

兩組受試者UPDRSⅢ評分和Hoehn?Yahr分期比較，差異無統計學意義（均P＞0.05，表1），表明快速眼動睡眠期行為障礙患者無明顯運動障礙。RBD組患者SDMT評分（P=0.001）、ROCFT量表之臨摹部分評分（P=0.013）和AVLT量表之第2次瞬時回憶部分（AVLT?N2）評分（P=0.032）低于正常對照組，TMT?B測試部分評分高于正常對照組（P=0.005），且差異有統計學意義（表1），表明快速眼動睡眠期行為障礙患者存在注意力、視空間能力、瞬時記憶力和執(zhí)行功能障礙。

與正常對照組相比，RBD組患者僅右側黑質與左側中央前回（P＜0.005）和右側角回（P＜0.005）之間的功能連接下降，且差異具有統計學意義（圖1，表2）。

討 論

快速眼動睡眠期行為障礙是隨年齡增長而發(fā)病率增加的疾病，與神經變性病特別是α?突觸核蛋白病關系密切［11］，既往研究顯示，無論是快速眼動睡眠期行為障礙后期臨床轉化，還是疾病發(fā)展過程中臨床癥狀均與α?突觸核蛋白病存在千絲萬縷的聯系，特別是帕金森病和路易體癡呆（DLB）［12?13］?？焖傺蹌铀咂谛袨檎系K的診斷主要依靠臨床癥狀和多導睡眠圖監(jiān)測，即快速眼動睡眠期出現的夢境相關失張力障礙，可以表現為夢境中出現大喊大叫或拳打腳踢，多為暴力行為，也可以表現為講話、唱歌等，嚴重者甚至出現墜床，多因患者自傷或傷及家人而就診。目前尚缺乏快速眼動睡眠期行為障礙客觀的生物學證據，fMRI技術通過比較不同腦區(qū)神經細胞興奮性改變出現的異常信號之間的相關性，以探討各腦區(qū)功能連接的差異，從而提供腦功能連接異常的早期客觀證據，因此，本研究通過對快速眼動睡眠期行為障礙患者的運動功能和認知功能進行評價，通過靜息態(tài)fMRI觀察左側和右側黑質與各腦區(qū)的功能連接，以期尋找疾病早期存在的腦功能連接異常的客觀證據。

本研究結果顯示，RBD組與正常對照組受試者UPDRSⅢ評分和Hoehn?Yahr分期差異無統計學意義，與既往研究結果不一致［14?15］，考慮可能與病程不同有關；RBD組患者SDMT評分、ROCFT量表之臨摹部分評分和AVLT量表之第2次瞬時回憶部分評分低于正常對照組，TMT?B測試部分評分高于正常對照組，表明快速眼動睡眠期行為障礙患者注意力、視空間能力、瞬時記憶力和執(zhí)行功能均受到損害，與既往研究結果相一致［16?17］。由此可見，快速眼動睡眠期行為障礙患者出現認知功能障礙早于運動障礙。本研究靜息態(tài)fMRI顯示，RBD組與正常對照組受試者右側黑質與左側中央前回和右側角回之間的功能連接明顯下降。角回與認知功能相關，右側黑質與右側角回的功能連接下降是認知功能障礙的解剖學基礎。既往研究顯示，快速眼動睡眠期行為障礙患者頂葉和枕葉存在低灌注［18?19］，且轉變?yōu)槁芬左w癡呆的快速眼動睡眠期行為障礙患者頂葉存在葡萄糖代謝降低［20］，間接支持本研究結果。另有研究顯示，與正常對照者相比，快速眼動睡眠期行為障礙患者左側黑質與左側豆狀核之間的功能連接下降，右側黑質與右側楔前葉之間的功能連接增強［21］，與本研究結果不同，可能與研究對象的篩選和病程不同有關。盡管本研究UPDRSⅢ評分和Hoehn?Yahr分期并未發(fā)現快速眼動睡眠期行為障礙患者存在運動障礙，但靜息態(tài)fMRI已顯示出右側黑質與左側中央前回之間的功能連接下降。既往研究顯示，快速眼動睡眠期行為障礙患者額葉存在低灌注［18］，與本研究具有相同的病理生理學機制。然而，本研究并未發(fā)現既往文獻報道的黑質與紋狀體區(qū)存在異常功能連接［21］，考慮可能與病程不同有關。提示快速眼動睡眠期行為障礙患者在運動癥狀出現前即已發(fā)生運動投射纖維功能連接異常，為快速眼動睡眠期行為障礙患者出現運動障礙提供解剖學證據。

表1 RBD組與正常對照組受試者運動功能和認知功能的比較Table 1.Comparison of motor function and cognitive function between RBD group and control group

綜上所述，快速眼動睡眠期行為障礙患者存在黑質與中央前回之間的異常功能連接，為疾病后期出現運動障礙提供解剖學依據；快速眼動睡眠期行為障礙患者還存在黑質與角回之間的異常功能連接，為其出現的認知功能障礙提供解剖學依據；且認知功能障礙早于運動障礙。然而，本研究尚存在不足之處，樣本量較小，未同步進行受累腦區(qū)體積和白質纖維密度的測定，未進行受累腦區(qū)與行為學異常的相關分析，尚待進一步擴大樣本量、進行更合理的試驗設計在后續(xù)研究中進一步探討。

圖1 RBD組與正常對照組受試者右側黑質與各腦區(qū)的功能連接圖 1a RBD組患者右側黑質與左側中央前回之間的功能連接下降（藍色區(qū)域所示） 1b RBD組患者右側黑質與右側角回之間的功能連接下降（藍色區(qū)域所示）Figure 1 Functional connectivity of right substantia nigra to each brain region in RBD group and control gruop The functional connectivity of right substantia nigra to left precentral gyrus was decreased in RBD group(blue areas indicate,Panel 1a).The functional connectivity of right substantia nigra to right angular gyrus was decreased in RBD group(blue areas indicate,Panel 1b).

表2 RBD組與正常對照組受試者右側黑質功能連接異常的腦區(qū)Table 2. The abnormal functional connectivity of right substantia nigra to brain region in RBD and control groups

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Study on the relation of brain functional connectivity to movement disorders and cognitive impairment in patients with rapid eye movement sleep behavior disorder

ZHANG Hong?ju1,BAI Ying?ying1,WANG Hong?li1,ZHOU Yao1,YOU Yang2,QIN Yu?long4,LI Zhong?lin3,ZHANG Ya?meng1,ZHANG Jie?wen11Department of Neurology,2Department of Nuclear Medicine,3Department of Medical Imaging,He'nan Provincal People's Hospital,Zhengzhou 450003,He'nan,China
4Information System Engineering College,PLA Information Engineering University,Zhengzhou 450001,He'nan,China
Corresponding author:ZHANGJie?wen(Email:zhangjiewen9900@126.com)

ObjectiveTo explore the relation between abnormal functional connectivity of substantia nigra and impairment of movement and cognition in patients with rapid eye movement sleep behavior disorder(RBD).MethodsA total of 22 subjects,including 14 patients with RBD and 8 sex,age,education?matched healthy controls,were enrolled in this study according to international diagnostic criteria.Unified Parkinson's Disease Rating ScaleⅢ(UPDRSⅢ)and Hoehn?Yahr Stage were used to evaluate motor function.Digit Ordering Test?Attention(DOT?A),Symbol Digit Modalities Test(SDMT),Stroop Color?Word Test(SCWT),Trail Making Test(TMT),Rey?Osterrieth Complex Figure Test(ROCFT),Clock Drawing Test(CDT),Boston Naming Test(BNT)and Auditory Verbal Learning Test(AVLT)were used to evaluate cognitive function.The functional connectivity from left and right substantia nigra to brain region were examined.ResultsThere were no statistical differences of UPDRSⅢ and Hoehn?Yahr Stage between 2 groups(P＞0.05,for all).In comparison with control group,SDMT(P=0.001),ROCFT?copy(P=0.013)and AVLT?N2(P=0.032)were significantly lower,while TMT?B test was significantly higher(P=0.005)in RBD group.Compared with control group,the functional connectivity of right substantia nigra to left precentral gyrus(P＜0.005)and right angular gyrus(P＜0.005)were all decreased in RBD group.ConclusionsThe results suggest that cognitive impairment occurs earlier than movement disorders in RBD,and there are abnormal functional connectivity from right substantia nigra to left precentral gyrus and right angular gyrus,proving that abnormal functional connectivity is the base of behavior disorders in RBD.

REM sleep behavior disorder; Movement disorders; Cognition disorders; Magnetic resonance imaging

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.09.005

河南省醫(yī)學科技攻關計劃項目（項目編號：201601022）

450003鄭州，河南省人民醫(yī)院神經內科（張紅菊、白瑩瑩、王泓力、周瑤、張亞萌、張杰文），核醫(yī)學科（尤陽），影像科（李中林）；450001鄭州，解放軍信息工程大學信息系統工程學院（秦玉龍）

張杰文（Email：zhangjiewen9900@126.com）

This study was supported by Medical Science and Technology Key Plan Project of He'nan Province,China(No.201601022).

2017?08?17）