內(nèi)鏡黏膜下剝離術治療黏膜肌層或下層食管癌的短期療效分析

李斌 楊煜 孫益峰 華榮 葉波 顧海勇 李志剛

· 論著 ·

內(nèi)鏡黏膜下剝離術治療黏膜肌層或下層食管癌的短期療效分析

李斌 楊煜 孫益峰 華榮 葉波 顧海勇 李志剛

目的探討內(nèi)鏡黏膜下剝離術(ESD)治療黏膜肌層或黏膜下層侵犯食管鱗癌的指證選擇和早期結果。方法收集上海市胸科醫(yī)院食管外科2014年6月—2017年6月行ESD治療的食管鱗癌患者資料，選取其中病理侵犯深度至黏膜肌層或黏膜下層(T1a-M3～T1b)的22例患者，病變位于食管中段16例，食管下段6例。分析患者的一般資料、術后并發(fā)癥、綜合治療以及短期隨訪結果。結果22例食管鱗癌患者中，行R0切除10例(45.5%)；R1切除12例，其中基底切緣陽性3例，側(cè)切緣陽性9例；標本病理分型T1a-M39例(40.9%)，T1b 13例(59.1%)。術后中位隨訪時間6.0個月，隨訪過程中并發(fā)食管狹窄行內(nèi)鏡下擴張術3例(13.6%)。術后再治療患者7例，4例接受挽救性手術(其中1例為術后6個月復發(fā)后再次手術)，3例接受放化療。手術切除情況與腫瘤浸潤深度相關(P=0.0274)，與病變長度無相關性(P=0.2659)。結論ESD切除結合放化療可作為黏膜肌層或黏膜下層侵犯早期食管癌的治療選擇，手術切除情況與腫瘤浸潤深度密切相關，與病變長度無相關性。

早期食管癌； 黏膜肌層； 黏膜下層； 內(nèi)鏡黏膜下剝離術； 短期療效

隨著內(nèi)鏡診斷技術及人們對內(nèi)鏡篩查重視程度的提高，早期食管癌的檢出率不斷提高[1,2]。T1期淺表性食管癌不同分期在病理特點、治療方案、遠期疾病進程方面存在很大差異。食管癌黏膜內(nèi)癌(T1a-M1、M2)病變局限、淋巴結轉(zhuǎn)移率低，是國內(nèi)外認可內(nèi)鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)治療的絕對適應證[3，4]，其治療效果滿意、遠期隨訪復發(fā)率低、生存期長；黏膜肌層或黏膜下淺層病變(T1a-M3、T1b-SM1)淋巴結轉(zhuǎn)移率明顯增高，有報道分析可達到11.8%～24%[5，6]，是ESD治療的相對適應證，遠期存在一定的復發(fā)風險，5年生存率亦有明顯降低；而黏膜下中層及深層病變(T1b-SM2、SM3)由于存在較高的淋巴結轉(zhuǎn)移率，并不被推薦采用ESD治療，只在患者一般狀況比較差、無法耐受手術或拒絕外科手術時采用，屬ESD治療的可拓展適應證。國內(nèi)學者[4]認為，ESD術后病理提示黏膜下浸潤深度>200 μm、有脈管浸潤、低分化或未分化癌、垂直切緣陽性等是作為追加放療和化療及外科手術的指征。目前，針對黏膜肌層或黏膜下層食管病變ESD治療以及術后再治療方案選擇上仍存有一定爭議。本文回顧性分析了上海市胸科醫(yī)院食管外科2014年6月—2017年6月行ESD治療的74例患者的臨床資料，其中屬于食管癌侵犯黏膜肌層或黏膜下層病變22例，分析這組患者手術及后續(xù)治療情況，總結短期隨訪結果，評估以內(nèi)鏡下治療為主綜合治療黏膜肌層或黏膜下層食管癌的可行性。

資料與方法

一、 臨床資料

1. 病例來源：收集上海市胸科醫(yī)院食管外科2014年6月—2017年6月行ESD治療的74例食管鱗癌患者的臨床資料。

2. 病例納入和排除標準

(1) 納入標準：①病理侵犯深度至黏膜肌層或黏膜下層(T1a-M3～T1b)的患者；②術后病理明確均為食管鱗狀上皮癌。

(2) 排除標準：區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移及合并消化道其他腫瘤患者。

3. 入選病例：根據(jù)病例納入和排除標準，共入選22例食管鱗癌患者。其中男性18例，女性4例；年齡51～82歲，平均(65.9±9.0)歲；病變位于食管中段16例(72.7%)，食管下段6例。

二、 ESD治療

1. 治療前篩選：所有患者入院后行普通食管鏡、超聲內(nèi)鏡或盧戈液染色等檢查，了解病灶的大小、浸潤深度和性質(zhì)等，并在內(nèi)鏡下給予巴黎分級。行胸腹部CT或PET掃描檢查以排除區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移，對可疑早期食管癌及癌前病變者行ESD治療。

2. 治療方法：患者全身麻醉，氣管插管，普通胃鏡、盧戈液染色確定病變范圍，超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)確定病變的浸潤深度，再次判斷是否為ESD指證。標志：用海博刀在距離病變邊緣5 mm處正常黏膜燒灼出白色標志點。局部注射及黏膜切開：沿標志點給予足夠黏膜下層注射生理鹽水+亞甲藍+1∶1 000 000腎上腺素，使黏膜充分隆起，使用愛爾博T型海博刀，設置參數(shù)：內(nèi)鏡電Q，電切效果3、切割寬度3、時間間隔3、電凝效果2、功率50，進行電凝標記，然后從遠端處進行切割，并不斷注水隆起，當局部切開后用鈦夾綁手術用絲線夾住近端切開的黏膜，從體外牽拉絲線保持手術視野清晰，切除過程中反復用生理鹽水+亞甲藍+1∶1 000 000腎上腺素黏膜下注射，剝離過程中用腎上腺素鹽水沖洗止血并以電凝止血，環(huán)形切開后逐步分離病變黏膜，牽拉絲線完整取出切除病灶。送病理：展開標本，盧戈液染色觀察標本邊緣著色情況，拍照，甲醛溶液浸泡固定后送病理檢查。病理標本采用連續(xù)切片法，將標本進行全層病理檢查。

三、 術后處理及隨訪

患者術后禁食1～2 d，常規(guī)補液、應用質(zhì)子泵抑制劑，病灶切除較大的加用抗生素及止血藥。觀察有無皮下氣腫及出血征象，隨訪胸腹部體征。如無特殊情況，次日流質(zhì)飲食1 d，后由半流質(zhì)逐步過渡至軟食，1～2周后恢復正常飲食。術后第1和第3個月復查胃鏡，觀察創(chuàng)面愈合情況，同時行EUS檢查明確病灶有無殘留或復發(fā)，之后每半年隨訪1次；每半年至一年行頸胸部增強CT檢查，了解食管病變及區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移情況。

四、 挽救性治療

高?；颊?包括手術切緣陽性、病理結果為低分化鱗癌)建議給予挽救性治療。

1. 手術：胸腹腔鏡輔助或機器人胸腹腔鏡輔助下經(jīng)頸胸腹三切口食管癌根治+胃代食管術(Mckoewn術)。

2. 放療和化療：放療方案為總劑量50 Gy，25次分割，5 d/周；化療方案為順鉑(70 mg·m-2·d-1，第1天和第29天)+ 5-氟尿嘧啶(700 mg·m-2·d-1，第1～4天和第29～32天)。放化療過程中定期監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。

五、 統(tǒng)計學分析

結 果

一、 手術切除和病理分型

22例食管鱗癌患者中，R0切除10例(45.5%)；R1切除12例(54.5%)，其中基底切緣陽性3例，側(cè)切緣陽性9例。標本病理分型T1a-M39例(40.9%)，T1b 13例(59.1%)。

二、 術后隨訪和治療

術后隨訪時間0.9～19.9個月，中位隨訪時間6.0個月。隨訪過程中并發(fā)食管狹窄行內(nèi)鏡下擴張術3例(13.6%)。術后再治療患者7例，4例接受挽救性手術(其中1例為術后6個月復發(fā)，行再次手術)，3例接受放化療。本組患者隨訪過程中均未出現(xiàn)死亡病例，R1切除患者中有1例在隨訪6個月時出現(xiàn)局部腫瘤復發(fā)，行外科手術治療后常規(guī)隨訪中。外科手術組與放化療組中均未見復發(fā)病例(表1)。

三、 手術切除與腫瘤浸潤、病變長度的關系

R0切除組與R1切除組的腫瘤浸潤深度比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0274)；但兩組間病變長度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.2659)(表2)。

表1 一般病例資料

表2ESD患者手術切除情況與腫瘤浸潤深度和病變長度的關系

手術切除情況腫瘤浸潤深度[例(%)]T1aM3T1b變長度(cm，x±s)R0切除(10例)7(70．0)3(30．0)2．6±0．8R1切除(12例)2(16．7)10(83．3)2．0±1．3統(tǒng)計量t=1．1445P值0．02740．2659

討 論

早期食管癌是指病變局限于黏膜層和黏膜下層，不伴有淋巴結轉(zhuǎn)移的食管癌。近年來，隨著超聲內(nèi)鏡、窄帶成像及碘染色等內(nèi)鏡診斷技術的發(fā)展，早期食管癌在內(nèi)鏡篩查過程中檢出率不斷提高，為疾病早期治療提供了良好時機[1,2,7,8]。早期食管癌常用的內(nèi)鏡切除技術主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)、ESD等。EMR技術最早是由切除結腸無蒂息肉的方法發(fā)展而來，日本內(nèi)鏡專家于20世紀90年代開始使用此技術治療早期食管癌及胃癌，此后逐漸被歐美國家以致全世界所接受。日本食管協(xié)會制定的食管EMR的絕對適應證為病灶不超過黏膜肌層，范圍<2/3周，長度<3 cm且數(shù)目<3個。有研究表明[9，10]，早期食管癌浸潤深度為T1a-M1、M2層時，EMR術后5年生存率達到97%， 可以作為治療的首選方式。但是EMR對于病灶長度>2 cm的病變只能分片切除，從而導致難以獲得完整的組織學病理，影響術后病理的評估。對于病變范圍不清或多發(fā)的復雜病變，EMR可能導致病變殘留，從而導致復發(fā)率增加。Oyama等[11]自2000年開始將ESD引入早期食管癌的治療，由于ESD手術方式的改進，ESD的有效性明顯優(yōu)于EMR，且基本可完成整塊切除，得到完整的組織學病理，雖然ESD手術風險較EMR高，現(xiàn)仍然被公認為是目前治療早期食管癌的首選方法[8]。

對于病變局限于T1a-M1、M2的早期食管癌患者來說，國內(nèi)外多個內(nèi)鏡學會指南均推薦作為ESD手術的絕對適應證。而對于病變深度至T1a-M3～T1b的患者，目前尚無統(tǒng)一的治療建議?！吨袊缙谑彻馨┖Y查及內(nèi)鏡診治專家共識意見》[4]認為：病變侵犯黏膜肌層(M3)或黏膜下淺層(SM1)但未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移，>3/4環(huán)周病變的患者可作為ESD治療的相對適應證；對于病變浸潤至黏膜下深層(T1b-SM2、SM3)、患者一般情況差、無法耐受或拒絕外科手術的可作為ESD治療的擴展適應證。尤為重要的是，隨著人口老齡化程度的增大，老年食管癌患者比例增加，相應的外科手術并發(fā)癥發(fā)生率和病死率也明顯增加，內(nèi)鏡下治療深層早期食管癌可作為一個適當?shù)倪x擇。另一方面，放化療也是治療食管鱗狀細胞癌的重要方式。一些研究表明，對于食管癌Ⅰ期及Ⅱ期患者，放化療主要通過控制腫瘤局部和遠處復發(fā)取得與外科手術相近的遠期療效。Murakami等[12]報道，對于表淺食管癌患者，放化療可以取得70%的3年局部控制率和83%的3年生存率，這與傳統(tǒng)外科手術療效相當。

國外已有一些研究嘗試將ESD聯(lián)合放化療作為黏膜下食管癌的治療方式[13-16]。Mochizuki等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，對于14例M3或T1b的患者，接受ESD聯(lián)合放化療后，經(jīng)過平均45個月的隨訪，無一例出現(xiàn)復發(fā)、轉(zhuǎn)移及食管癌相關性死亡。Lee等[15]報道了10例黏膜下食管癌患者，6例在ESD術后再次接受了食管切除術、3例接受了放射治療、1例接受了化學治療，平均隨訪22個月后均未發(fā)現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移。Kawaguchi等[16]的研究認為，對于M3或T1b的食管鱗狀細胞癌，ESD聯(lián)合放化療是一種有效而安全的治療手段。

在我們的研究中，手術完整切除率(R0)較其他研究報道低，主要原因在于本研究入組患者均為T1a-M3～T1b患者，腫瘤病變浸潤較深，增加了完整切除的難度。我們的研究中也發(fā)現(xiàn)手術完整切除率與腫瘤病變浸潤程度密切相關，T1b患者R0切除率明顯低于T1a-M3患者。同時，我們也發(fā)現(xiàn)R0切除率與病變長度并無明顯相關性，提示病變長度并非ESD手術的絕對禁忌指證。國內(nèi)學者[4]將黏膜下浸潤深度>200 μm、有脈管浸潤、低分化或未分化癌、垂直切緣陽性等作為追加放療、化療及外科手術的指征。所以，在我們研究中，對于腫瘤分化程度低、R1切除患者，均建議追加外科手術或放化療，其中有2例R1切除患者和1例低分化鱗癌患者于1個月后行外科手術；有3例R1切除患者行局部病灶放療；此外，R1切除患者中還有6例拒絕行進一步手術及放化療干預，正在密切隨訪中。目前，除1例復發(fā)再手術患者外，其余患者隨訪均未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復發(fā)。因為隨訪時間有限，本研究尚不能證明ESD聯(lián)合放化療可作為深層早期食管癌治療的首要選擇，有待進一步長時間觀察以及隨機對照研究來證實。

Retrospectiveanalysisofshort-termresultsofendoscopicsubmucosaldissectioninthetreatmentofsuperficialesophagealcancerinvadingintothemuscularismucosaorsubmucosa

LiBin,YangYu,SunYifeng,HuaRong,YeBo,GuHaiyong,LiZhigang.

DepartmentofThoracicSurgery,SectionofEsophagealSurgery,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China

LiZhigang,Email:zhigang.li@shchest.org

ObjectiveTo discuss the choices and early results of endoscopic submucosal dissection(ESD) treatment of muscularis mucosal or submucosal invasion of esophageal squamous cell carcinoma.MethodsThe clinical data of patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing ESD surgery in Shanghai Chest Hospital between June 2014 and June 2017 were reviewed. The pathological invasion of 22 cases is the muscularis mucosa or submucosa (T1a-M3-T1b). In 16 cases the lesions were located in the middle esophagus and 6 cases in the lower esophagus. The general information, postoperative complications, comprehensive treatment, and short-term follow-up results were analyzed.ResultsAmong 22 cases, 10 cases (45.5%) underwent R0 resection, and 12 cases underwent R1 resection, including 3 cases of basal margin positive, 9 cases of lateral margin positive; there were 9 cases (40.9%) of T1a-M3 of the pathological type of specimens, and 13 cases (59.1%) of T1b. The follow-up time was 0.9-19.9 months, and the median time was 6 months. 3 cases (13.6%) underwent endoscopic dilatation during esophageal stenosis. In 7 patients who were followed up for surgery, 4 patients

salvage surgery (1 case receiving recurrent surgery after 6 months), and 3 patients received radiotherapy and chemotherapy. Surgical resection was associated with depth of tumor invasion (P = 0.0274) and had no correlation with lesion length (P=0.2659).ConclusionsESD combined with chemoradiotherapy can be regarded as a good choice for the treatment of superficial esophageal cancer invading into the muscularis mucosa or submucosa. The resection rate is closely related to the depth of tumor invasion, and is not related to the length of the lesion.

Superficial esophageal cancer; Muscularis mucosa; Submucosa; Endoscopic submucosal dissection; Short-term result

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.04

200030 上海交通大學附屬胸科醫(yī)院胸外科 上海交通大學食管疾病診治中心

李志剛，Email：zhigang.li@shchest.org

1 Yamasaki Y, Takenaka R, Hori K, et al. Tolerability of magnifying narrow band imaging endoscopy for esophageal cancer screening [J]. World J Gastroenterol, 2015,21(9): 2793-2799.

2 Kuraoka K, Hoshino E, Tsuchida T, et al. Early esophageal cancer can be detected by screening endoscopy assisted with narrow-band imaging (NBI) [J]. Hepatogastroenterology, 2009,56(89): 63-66.

3 Kuwano H, Nishimura Y, Oyama T, et al. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Carcinoma of the Esophagus April 2012 edited by the Japan Esophageal Society [J]. Esophagus, 2015,12: 1-30.

4 馬丹, 楊帆, 廖專, 等. 中國早期食管癌篩查及內(nèi)鏡診治專家共識意見(2014年，北京) [J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2015, (04): 320-337.

5 Li B, Chen H, Xiang J, et al. Prevalence of lymph node metastases in superficial esophageal squamous cell carcinoma [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2013,146(5): 1198-1203.

6 Qi X, Li M, Zhao S, et al. Prevalence of metastasis in T1b esophageal squamous cell carcinoma: a retrospective analysis of 258 Chinese patients [J]. J Thorac Dis, 2016,8(5): 966-976.

7 Thosani N, Singh H, Kapadia A, et al. Diagnostic accuracy of EUS in differentiating mucosal versus submucosal invasion of superficial esophageal cancers: a systematic review and meta-analysis [J]. Gastrointest Endosc, 2012,75(2): 242-253.

8 Yip HC, Chiu PW. Endoscopic diagnosis and management of early squamous cell carcinoma of esophagus [J]. J Thorac Dis, 2017,9(Suppl 8): S689-S696.

9 Makuuchi H. Endoscopic mucosal resection for mucosal cancer in the esophagus [J]. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2001,11(3): 445-458.

10 Ballard DD, Choksi N, Lin J, et al. Outcomes of submucosal (T1b) esophageal adenocarcinomas removed by endoscopic mucosal resection [J]. World J Gastrointest Endosc, 2016,8(20): 763-769.

11 Oyama T, Tomori A, Hotta K, et al. Endoscopic submucosal dissection of early esophageal cancer [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005,3(7 Suppl 1): S67-70.

12 Yamada K, Murakami M, Okamoto Y, et al. Treatment results of chemoradiotherapy for clinical stage Ⅰ (T1N0M0) esophageal carcinoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006,64(4): 1106-1111.

13 Ikeda A, Hoshi N, Yoshizaki T, et al. Endoscopic Submucosal Dissection (ESD) with Additional Therapy for Superficial Esophageal Cancer with Submucosal Invasion [J]. Intern Med, 2015,54(22): 2803-2813.

14 Mochizuki Y, Saito Y, Tsujikawa T, et al. Combination of endoscopic submucosal dissection and chemoradiation therapy for superficial esophageal squamous cell carcinoma with submucosal invasion [J]. Exp Ther Med, 2011,2(6): 1065-1068.

15 Lee HJ, Lee H, Park JC, et al. Treatment strategy after endoscopic resection of superficial esophageal squamous cell carcinoma: a single institution experience [J]. Gut Liver, 2015,9(6): 714-719.

16 Kawaguchi G, Sasamoto R, Abe E, et al. The effectiveness of endoscopic submucosal dissection followed by chemo-radiotherapy for superficial esophageal cancer [J]. Radiat Oncol, 2015,10: 31.

2017-09-10)

周珠鳳)

李斌，楊煜，孫益峰，等. 內(nèi)鏡黏膜下剝離術治療黏膜肌層或下層食管癌的短期療效分析[J]. 中華胸部外科電子雜志，2017,4(4)：213-217.