NPHP3基因突變致嬰幼兒期進(jìn)展為終末期腎病的腎單位腎癆2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李國(guó)民 劉海梅 陳 徑 孫 利 曹 琦 沈 茜 翟亦暉 吳冰冰 徐 虹

NPHP3基因突變致嬰幼兒期進(jìn)展為終末期腎病的腎單位腎癆2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李國(guó)民1)劉海梅1)陳 徑1)孫 利1)曹 琦1)沈 茜1)翟亦暉1)吳冰冰2)徐 虹1)

目的 總結(jié)2例在嬰幼兒期進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)的NPHP3基因突變致腎單位腎癆(NPHP)患兒的臨床特征及基因突變的特點(diǎn)。方法 收集患兒的一般情況、腎活檢、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查和基因測(cè)序結(jié)果，并行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果 ①2例均為男性，發(fā)病年齡3和17個(gè)月，均以黃疸、肝功能異常為首發(fā)癥狀，2例進(jìn)展至ESRD的年齡分別為11和35個(gè)月。例1腎活檢病理腎小管間質(zhì)炎，腎小球輕度病變，未見(jiàn)囊腫；肝臟活檢肝細(xì)胞彌漫性變性，間質(zhì)纖維組織增生。未發(fā)現(xiàn)家族中有類似疾病。②行高通量測(cè)序結(jié)果顯示，例1存在NPHP3基因 C.2369Agt;G (p.L790P)、c.1358Agt;G (p.L453P)雜合錯(cuò)義突變，例2存在c.1174Cgt;T(p.R392X)無(wú)義突變和IVS26-3Agt;G剪切突變。2例均為復(fù)合雜合突變，均分別來(lái)自患兒父母。p.L453P和p.L790P錯(cuò)義突變及IVS26-3Agt;G剪切突變經(jīng)軟件預(yù)測(cè)為有害突變。除IVS26-3Agt;G外均為新發(fā)現(xiàn)的突變。③共檢索到18篇文獻(xiàn)1 504例NPHP患者行NPHP3測(cè)序，79例檢測(cè)到NPHP3純合突變或復(fù)合雜合突變。其中19例在新生兒期進(jìn)展為ESRD，需要腎臟替代治療，常伴有肺發(fā)育不良和胰腺囊腫，在胎兒期表現(xiàn)為羊水少，超聲提示雙腎增大，伴有囊性改變，常被診斷為常染色體隱性遺傳多囊腎；余20例(含文2例)在5歲前進(jìn)展為ESRD，以肝功能異常和貧血為主要表現(xiàn)，常伴肝臟纖維化和膽管發(fā)育異常；42例在5歲后進(jìn)展為ESRD，以貧血、腎功能異常和高血壓等腎臟表型為主。 結(jié)論NPHP3基因突變所致NPHP并非傳統(tǒng)意義上的青年型NPHP，約半數(shù)在5歲前進(jìn)展為ESRD，故嬰幼兒期不明原因的黃疸和肝功能異常應(yīng)警惕NPHP3基因突變可能。本研究發(fā)現(xiàn)的c.1358Agt;G、C.2369Agt;G和c.1174Cgt;T突變?yōu)樾掳l(fā)現(xiàn)的NPHP3基因突變類型。

嬰兒期； 幼兒期； 腎單位腎癆；NPHP3基因

腎單位腎癆(NPHP)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳腎小管間質(zhì)病，腎臟濃縮功能進(jìn)行性減退，慢性腎小管間質(zhì)炎癥，通常30歲以內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，是引起兒童ESRD最常見(jiàn)的遺傳性疾病，占兒童ESRD的4%～5%[1-3]。10%～20%的NPHP兒童有腎外癥狀，稱為綜合征型NPHP或NPHP相關(guān)綜合征(NPHP-RS)[4]。至今已發(fā)現(xiàn)超過(guò)20個(gè)基因與NPHP發(fā)病相關(guān)，NPHP3是最早發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因之一，早期研究顯示NPHP3突變患者進(jìn)展為ESRD的平均年齡19歲，故稱之為青年型NPHP[5]。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)近年來(lái)收治2例于嬰幼兒期進(jìn)展為ESRD的NPHP3突變患兒，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

例1 男，3歲3個(gè)月，因“肝功能異常17個(gè)月，腎功能異常11個(gè)月”于2014年7月7日至我院就診。

患兒1歲半時(shí)，因“發(fā)熱伴皮疹”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷“手足口病”，ALT 110 U·L-1，定期隨訪肝功能；5個(gè)月后，因肝功能異常診斷“嬰兒肝炎綜合征”；10個(gè)月后，肝功能未恢復(fù)正常，血肌酐(SCr)65 μmol·L-1，肝活檢提示肝細(xì)胞彌漫性變形、間質(zhì)纖維組織增生，區(qū)域膽管增生，可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。發(fā)病以來(lái)，一直以復(fù)方甘草酸片口服保肝治療。入我院前2個(gè)月“氣促、乏力20 d”入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，SCr 497 μmol·L-1，BUN 41.7 mmol·L-1，甲狀旁腺素(PTH)287 pg·mL-1，尿蛋白+，血常規(guī)Hb 52 g·L-1；骨髓檢查顯示，增生明顯活躍，可見(jiàn)中毒和缺鐵改變，巨核細(xì)胞減少；腎活檢，腎小管間質(zhì)炎，腎小球輕度系膜增生、節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增生，診斷慢性腎臟病(CKD)5期，予血液透析、硝苯地平和美托洛爾口服降壓等治療。為進(jìn)一步診治至我院。

患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3 250 g，無(wú)產(chǎn)傷和窒息。父母體健，否認(rèn)近親聯(lián)姻，家族成員無(wú)腎臟病病史。

入院查體：血壓110/75mmHg，身高95.0 cm，體重14.5 kg。神志清晰，精神可，面色蒼白，眼瞼和雙下肢無(wú)水腫。心律齊，無(wú)雜音。腹平軟，肝肋下3 cm，質(zhì)軟；脾肋下3 cm，質(zhì)軟；雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：尿沉渣蛋白質(zhì)+，RBC 0.85個(gè)·HP-1，WBC 1.06個(gè)·HP-1，尿比重1.010；尿蛋白/肌酐1.86 mg·mg-1；24 h尿蛋白0.16 g；α1微球蛋白(A1MU)/肌酐(CR)447 mg·g-1、白蛋白(ALBU)/CR6 12.4 mg·g-1，球蛋白(IGGU)/CR 59.4 mg·g-1，NAG/CR 1.5 U·mol-1，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白12.0 mg·L-1。血常規(guī)：Hb 64.2 g·L-1，RBC 2.4×1012。ALT 26 U·L-1，AST 24 U·L-1，總蛋白62.4 g·L-1，ALBU 39.1g·L-1，總膽固醇3.36 mmol·L-1，甘油三酯1.88 mmol·L-1，SCr 588 μmol·L-1，BUN 15.8 mmol·L-1。自身抗體陰性。PTH 365 pg·mL-1；電解質(zhì)、免疫球蛋白、補(bǔ)體均在正常，自身抗體均陰性。 血?dú)夥治觯簆H 7.30、BE -3.1 mmol·L-1。

影像學(xué)檢查：腹部超聲提示，腎臟皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓質(zhì)分界不清，雙腎大小正常；肝質(zhì)地差，肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)腫大；脾腫大。心臟彩超示，左心室內(nèi)徑增大。

治療和隨訪：入院后維持CKD診斷5期、間質(zhì)性腎炎、肝功能異常。繼續(xù)血液透析，根據(jù)患兒自身?xiàng)l件半月后調(diào)整為腹膜透析，并予糾正貧血、降壓等，定期門(mén)診隨訪和入院評(píng)估腹膜透析治療充分性。

例2 男，12月齡，因“肝功能異常9個(gè)月，腎功能異常3個(gè)月”于2016年1月19日至我院就診。

患兒3月齡時(shí)因“出生后皮膚、鞏膜黃染未退”首診，ALT 184 U·L-1。9月齡時(shí)ALT 651 U·L-1、BUN 10.3 mmol·L-1、SCr 102 μmol·L-1，血尿串聯(lián)質(zhì)譜及肝病相關(guān)基因檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常。4 d前因“咳嗽4 d伴發(fā)熱1 d”就診，ALT 137 U·L-1、SCr 414.0 μmol·L-1、BUN 30.4 mmol·L-1；血鈉132 mmol·L-1、血鉀5.3 mmol·L-1、血鈣0.76 mmol·L-1，尿常規(guī)正常，為進(jìn)一步診治至我院。

患兒系G2P1，足月順產(chǎn)，出生體重3 520 g，無(wú)產(chǎn)傷和窒息。父母體健，否認(rèn)近親聯(lián)姻。第1胎孕36周時(shí)B超示胎兒雙腎增大伴有囊性改變?nèi)斯ち鳟a(chǎn)。家族其他成員無(wú)腎臟病病史。

入院查體：血壓120/70 mmHg，身長(zhǎng)70.5 cm，體重8 kg。神志清晰，精神可，面色蒼白，眼瞼及雙下肢無(wú)水腫。兩肺未聞及干、濕啰音。心律齊，無(wú)雜音。腹平軟無(wú)壓痛，肝肋下3 cm，質(zhì)軟，脾肋下2 cm，質(zhì)軟，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，腸鳴音5次·min-1。神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：尿沉渣蛋白質(zhì)++，RBC 0.31個(gè)·HP-1，WBC 0.18個(gè)·HP-1；尿比重1.010；尿蛋白/肌酐6.38；A1MU/CR1 061.0 mg·g-1，ALBU/CR 2 602.1 mg·g-1，IGGU/CR 209.1 mg·g-1，NAG/CR 0.94 U·mol-1，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白12.4 mg·L-1。血常規(guī)：Hb 70.0 g·L-1，RBC 2.29×1012；ALT 72 U·L-1，AST 106 U·L-1，總蛋白62.4 g·L-1，ALBU 34.9 g·L-1，總膽固醇9.69 mmol·L-1，甘油三酯7.97 mmol·L-1，肌酐492 μmol·L-1，尿素氮30.7 mmol·L-1，尿酸741 μmol·L-1，血鈉121 mmol·L-1，血鉀5.4 mmol·L-1，血鈣2.54 mmol·L-1，血鎂1.10 mmol·L-1，血磷4.26 mmol·L-1，血氯72 mmol·L-1。自身抗體均陰性，甲狀旁腺素424 pg·mL-1，免疫球蛋白、補(bǔ)體均正常，血?dú)夥治觯簆H 7.41、BE 5.1 mmol·L-1。

影像學(xué)檢查：腹部超聲提示，腎臟皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓質(zhì)分界不清，雙腎大小正常；腎動(dòng)態(tài)顯像(DTPA)：雙腎灌注差，功能重度受損；腎靜態(tài)顯像(DMSA)：右腎小，灌注可，功能受損；MRI：雙腎信號(hào)異常，復(fù)合彌漫性腎損傷；磁共振胰膽管造影(MRCP)：肝總管稍擴(kuò)張；門(mén)靜脈MRV增強(qiáng)：雙腎動(dòng)脈較細(xì)，主動(dòng)脈發(fā)出雙腎動(dòng)脈后主動(dòng)脈略窄。

治療和隨訪：入院后診斷為CKD 5期、間質(zhì)性腎炎、肝功能異常。入院后予臨時(shí)血液透析，半月后調(diào)整為腹膜透析，予保肝、糾正貧血、降壓等，定期門(mén)診隨訪和入院評(píng)估腹膜透析治療治療充分性。

取得患兒父母知情同意后，例1和2分別于入院治療6個(gè)月和3個(gè)月時(shí)行基因全外顯子測(cè)序(WES)，4 000種單基因高通量測(cè)序和Sanger法驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，例1存在NPHP3基因 c.1358Agt;G (p.L453P)、C.2369Agt;G (p.L790P)雜合錯(cuò)義突變，家系突變分析發(fā)現(xiàn)其母親攜帶P.L453P(c.1358Agt;G)突變，父親攜帶P.L790P(C.2369Agt;G)突變，患兒為復(fù)合雜合突變(圖1A)。例2存在c.1174Cgt;T(p.R392X)無(wú)義突變和IVS26-3Agt;G剪切突變，家系突變分析發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)突變分別來(lái)自父母(圖1B)。以上突變?cè)?00例對(duì)照正常人群中均未發(fā)現(xiàn)。p.L453P和p.L790P錯(cuò)義突變、IVS26-3Agt;G剪切突變經(jīng)在線軟件PolyPhen和SIFT預(yù)測(cè)均為有害性突變。以上突變既往未見(jiàn)報(bào)道，為新發(fā)現(xiàn)的突變。

圖1兩個(gè)家系NPHP3基因驗(yàn)證測(cè)序圖

注 A：病例1家系，B：病例2家系；P：患者，F(xiàn)：父親，M：母親；箭頭指示突變位點(diǎn)

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“腎單位腎癆 ANDNPHP3基因”為關(guān)鍵詞或主題詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)中文文獻(xiàn)；以“nephronophthisis ANDNPHP3 gene”為檢索式檢索PubMed和EBSCO數(shù)據(jù)庫(kù)。截止時(shí)間為2017年10月20日，納入符合NPHP診斷并進(jìn)行了NPHP3測(cè)序的文獻(xiàn)，排除未進(jìn)行NPHP3測(cè)序的文獻(xiàn)以及指南、傳統(tǒng)綜述和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)。

2.2文獻(xiàn)檢索結(jié)果 中文數(shù)據(jù)庫(kù)1篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)道了1例NPHP3突變患者[6]。英文數(shù)據(jù)庫(kù)17篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中5篇文獻(xiàn)共報(bào)道了263例NPHP患者測(cè)序未發(fā)現(xiàn)NPHP3突變或僅有該基因單個(gè)雜合突變[7-11]；另有12篇文獻(xiàn)報(bào)道1 242例散發(fā)和家族性NPHP患者進(jìn)行NPHP3測(cè)序，共發(fā)現(xiàn)79例NPHP3純合突變或復(fù)合雜合突變[ 5,12,22]，錯(cuò)義突變7個(gè)、終止密碼子5個(gè)、剪切突變10個(gè)、移碼突變18個(gè)。79例NPHP3基因突變患者中，37例在5歲前進(jìn)展為ESRD，與本文2例合并后共39例的臨床特征見(jiàn)表1。其中19例在新生兒期進(jìn)展為ESRD，需要腎臟替代治療，常伴有肺發(fā)育不良和胰腺囊腫，這些患兒在胎兒期表現(xiàn)羊水少，超聲提示雙腎增大伴有囊性改變，常被診斷為常染色體隱性遺傳多囊腎。余20例在嬰幼兒期進(jìn)展為ESRD的患兒，以肝功能異常和貧血為主要表現(xiàn)，常伴有肝臟纖維化和膽管發(fā)育異常。42例在5歲之后進(jìn)展為ESRD，以貧血、腎功能異常和和高血壓等腎臟表型為主。

表1 39例5歲前進(jìn)展為ESRD的NPHP3突變患兒基因型與臨床表型

注 N：資料不詳，-：未受累

3 討論

加拿大活產(chǎn)嬰兒NPHP發(fā)病率為1∶50 000[23]，芬蘭1∶61 800[24]，美國(guó)1∶1 000 000[25]。我國(guó)尚無(wú)其發(fā)病率報(bào)道，至今共報(bào)道約20例[26-28]。NPHP的腎臟表現(xiàn)包括多尿、煩渴、繼發(fā)性遺尿癥、貧血、高血壓和腎功能異常等。NPHP腎外表現(xiàn)包括：①眼部疾病，包括動(dòng)眼失用癥、眼球震顫和眼組織殘缺；②神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦膨出、小腦蚓部發(fā)育不全和垂體功能減退癥；③肝臟異常，包括肝纖維化等；④骨骼異常，包括短肋、錐形骨骺、多指和和骨骼畸形；⑤其他，包括內(nèi)臟反位、心臟畸形、支氣管擴(kuò)張癥和潰瘍性結(jié)腸炎等[1, 3, 29]。腎臟病理表現(xiàn)：腎小管間質(zhì)病變?nèi)?lián)征，即腎小管基底膜完整性破壞，表現(xiàn)為不規(guī)則增厚或變?。恍」芪s和髓質(zhì)囊性變；腎臟間質(zhì)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。腎小球病變輕微，早期囊腫可檢測(cè)不出[3]。目前已發(fā)現(xiàn)的與NPHP或NPHP-RS發(fā)病相關(guān)的致病基因有23個(gè)，如NPHP1～19、XPNPEP3、SLC41A1、AHI1和CC2D2A[1-3, 29]。 然而，目前NPHP患者中仍有30%～40%不能通過(guò)基因測(cè)序明確致病的基因突變[1]。NPHP腎臟B超顯示腎臟大小正?；蚩s小，腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓質(zhì)分界不清，髓質(zhì)可見(jiàn)囊腫[2]。

本文2例NPHP患兒起病年齡小，均有貧血，快速進(jìn)展為ESRD，伴有肝臟受累； B超提示腎臟皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓質(zhì)分界不清，其中例1腎活檢顯示腎小管間質(zhì)性炎癥；2例臨床均基本符合NPHP的特征?；驕y(cè)序發(fā)現(xiàn)，例1存在NPHP3 p.L453P和p.L790P錯(cuò)義雜合變異，例2存在NPHP3 p.R392X無(wú)義變異和IVS26-3Agt;G剪切變異。2例均為復(fù)合雜合突變，分別來(lái)自其父母。 p.L453P和p.L790P錯(cuò)義突變以及IVS26-3Agt;G剪切突變經(jīng)在線軟件PolyPhen和SIFT預(yù)測(cè)均為有害性突變。p.R392X無(wú)義變異導(dǎo)致NPHP3編碼蛋白提前終止，蛋白截短，影響功能。因此，2例均為NPHP3突變所致發(fā)病。除IVS26-3Agt;G外，其余3種突變既往均無(wú)報(bào)道，為新發(fā)現(xiàn)的突變，進(jìn)一步豐富了NPHP3突變譜。

有研究顯示NPHP中，由NPHP3突變所致不到1%[5]。本次文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中，共1 507例進(jìn)行了NPHP3測(cè)序的NPHP患者，5.2%(78/1 507)存在NPHP3純合或復(fù)合雜合突變[5,7-22]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，18例NPHP患者中，4/18例(22.2%)患者存在NPHP3復(fù)合雜合突變，是目前報(bào)道NPHP3突變率最高的地區(qū)[19]。截止目前我國(guó)共報(bào)道7例NPHP3突變所致NPHP患兒，均在5歲之前進(jìn)展為ESRD。

以往將NPHP3突變所致NPHP稱為青年型NPHP[29]。然而，在本次文獻(xiàn)復(fù)習(xí)納入的全球81例(含本文2例)NPHP3突變患者中，39例在5歲前進(jìn)展為ESRD[5,6, 12-22]。目前對(duì)NPHP患者的基因診斷策略是依據(jù)ESRD年齡選擇相關(guān)基因進(jìn)行測(cè)序分析，如4歲之前進(jìn)展ESRD患者進(jìn)行NPHP2基因檢測(cè)，4歲之后進(jìn)展ESRD患者進(jìn)行NPHP1基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果陰性再選擇NPHP3等其他基因測(cè)序[22]；也有文獻(xiàn)認(rèn)為5歲之前進(jìn)展為ESRD的患者應(yīng)該分別進(jìn)行NPHP2、NPHP3和NEK8測(cè)序，5歲之后應(yīng)該行NPHP1基因測(cè)序，測(cè)序結(jié)果陰性再考慮其他基因測(cè)序[2]。但由于NPHP涉及的基因較多，且包括NPHP3基因在內(nèi)多個(gè)基因突變的表型有相互重疊，依據(jù)進(jìn)展為ESRD的年齡選擇不同致病基因測(cè)序的策略很顯然不適宜，高通量靶向NPHP基因Panel或WES應(yīng)該為理想的NPHP基因診斷策略。

進(jìn)一步分析顯示，不同年齡進(jìn)入ESRD的NPHP3突變患者的臨床表型有所差異。新生兒期進(jìn)入ESRD的患者，一般在胎兒期即有羊水少，雙腎多囊性腫大，常累及肝臟、肺、胰腺，引起多器官功能衰竭，被稱為腎-肝-胰發(fā)育不良(RHPD)，常因肺部受累而死亡，有時(shí)被誤診為常染色體隱性多囊腎[12-16]。兒童早期(lt;5歲)進(jìn)入ESRD的NPHP3突變者以肝臟受累為主要表現(xiàn)，如黃疸、肝功能異常，腎臟大小多正常，可以有囊性改變或無(wú)囊性改變，基本均有肝纖維化和膽管發(fā)育異常等腎外表型[5,6, 18-22]。本研究2例NPHP兒童分別在嬰兒期和幼兒期進(jìn)展為ESRD，均以黃疸和肝功能異常為首發(fā)癥狀，其中例1肝活檢提示肝纖維化。肝功能異常的早期兒童在考慮肝臟疾病同時(shí)，應(yīng)該監(jiān)測(cè)尿量、尿比重、Hb、腎功能、腎臟B超，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)NPHP。而5歲以后進(jìn)入ESRD的NPHP3突變者以貧血、腎功能異常、高血壓等腎臟表型為主[24-28]。

綜上所述，NPHP是一類臨床和遺傳異質(zhì)性疾病，臨床癥狀隱匿且非特異性，合并腎外癥狀或以腎外癥狀起病時(shí)容易干擾臨床判斷。目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)20個(gè)基因與其發(fā)病有關(guān)，疾病靶向基因或WES有助于遺傳分子學(xué)診斷，但約1/3的患者致病基因不明確，故仍有必要繼續(xù)進(jìn)行家系研究。NPHP3突變者中近半數(shù)在5歲前進(jìn)展為ESRD，故其并非傳統(tǒng)意義上的青年型NPHP，嬰幼兒期不明原因的黃疸和肝功能異常應(yīng)警惕NPHP3突變可能。

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2017-10-09

2017-10-16)

(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Progressiontoend-stagerenaldiseaseduringinfancyandearlychildintwochildrenwithjuvenilenephronophthisiscausedbyNPHP3genemutationandliteraturereview

LIGuo-min1),LIUHai-mei1),CHENJing1),SUNLi1),CAOQi1),SHENQian1),ZHAIYi-hui1),WUBing-bing2),XUHong1)

(Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China；1)DepartmentofNephrologyandRheumatology, 2)MedicalTranslationalCenter)

Xu Hong, E-mail:hxu@shmu.edu.cn

ObjectiveTo summarize and review the clinical data of two children with juvenile nephronophthisis so as to improve its knowledge.MethodsClinical data of two cases with juvenile nephronophthisis were summarized, including clinical manifestations, laboratory findings, renal pathological changes and imaging data. This study used next generation sequencing to screen 4 000 genes. Significant variants detected by next generation sequencing were confirmed by conventional Sanger sequencing and segregation analysis was performed using parental DNA samples.ResultsTwo cases were both male. The age of onset was 3 months and 17 months respectively. The symptoms of jaundice and liver dysfunction were the first symptoms, 2 cases all progressed to ESRD, at the age of 11 and 35 months respectively. 1 case of renal biopsy showed that renal tubulointerstitial inflammation, mild glomerular mesangial proliferation, segmental endothelial cell proliferation, in line with the renal tubules, the change of small lesion, no cyst; liver biopsy showed liver cell diffuse degeneration, interstitial fibrosis, regional bile duct hyperplasia, inflammatory cells infiltration. Family surveys did not identify members with similar diseases. In case 1, there were heterozygous missense mutations in theNPHP3 gene C.2369Agt;G (p.L790P) and c.1358Agt;G (p.L453P), and in 2 cases there were c.1174Cgt;T (p.R392X) nonsense mutations and IVS26-3Agt;G shear mutations. Family mutation analysis revealed that the above mutations were derived from their parents, and they were complex heterozygous mutations. None of the above mutations was found in 100 normal controls. Both p.L453P and p.L790P missense mutations were predicted to be deleterious mutations by online software PolyPhen and SIFT, and IVS26-3Agt;G shear mutations were also predicted to be deleterious mutations by the online software MaxEntScan. None of the above mutations had previously been reported. High throughput sequencing revealed no mutations causing other diseases. A review of the literature found that a total of 18 articles (Chinese 1 article) met the inclusion criteria, in these reported 1 504 cases of sporadic and familial NPNP patients byNPHP3 gene sequencing,NPHP3 gene were found in 79 cases with homozygous or compound heterozygous mutations. Of these 79 cases of patients withNPHP3 mutation, 19 cases in the neonatal period had progressed to ESRD, and needed renal replacement therapy, were often associated with lung hypoplasia, pancreatic cyst, these patients showed less fetal amniotic fluid, bilateral renal enlargement by ultrasound and cystic change. They were usually diagnosed as autosomal recessive polycystic kidney disease. 20 cases (including 2 cases of this study) progressed to ESRD before the age of 5, with abnormal liver function, anemia was the main manifestation, often accompanied by liver fibrosis and bile duct dysplasia. The other 42 cases progressed to ESRD after the age of 5 showed anemia, renal dysfunction, hypertension and renal phenotype.ConclusionNPHP caused by mutations inNPHP3 gene is not juvenile nephronophthisis in the traditional sense, becauseNPHP3 patients can progress to end-stage renal disease at any age. If infant and early child present with unknown jaundice and abnormal liver function, which may be caused by mutations inNPHP3 gene. c.1358Agt;G, C.2369Agt;G and c.1174Cgt;T mutations are novel mutations in this study, they may further expand theNPHP3 gene mutation spectrum.

Infancy; Early child; Nephronophthisis;NPHP3 gene

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 上海，201102；1)腎臟和風(fēng)濕科， 2)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心

徐虹，E-mail: hxu@shmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.009