張 艷，文建國(guó)，張瑞莉，花朝陽(yáng)，何翔飛，馮錦錦

托特羅定聯(lián)合清潔間歇導(dǎo)尿和夜間留置導(dǎo)尿治療兒童神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)療效分析*

張 艷，文建國(guó)#，張瑞莉，花朝陽(yáng)，何翔飛，馮錦錦

兒童；神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)；托特羅定；導(dǎo)尿；尿動(dòng)力學(xué)檢查

目的：評(píng)估托特羅定聯(lián)合清潔間歇導(dǎo)尿(CIC)和夜間留置導(dǎo)尿(CDN)治療兒童神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)(NDO)臨床療效。方法選取(7.9±2.5)歲NDO患兒44例，按單盲、隨機(jī)法分為觀察組24例(托特羅定聯(lián)合CIC和CDN治療)和對(duì)照組20例(安慰劑聯(lián)合CIC和CDN治療)，療程4周。服藥前和治療4周后分別行尿動(dòng)力學(xué)檢查和記錄3 d排尿日記。結(jié)果共41例患兒完成4周治療。觀察組治療后首次逼尿肌收縮時(shí)容量、膀胱安全容量、膀胱順應(yīng)性及每次導(dǎo)尿量較治療前增大，24 h尿失禁次數(shù)減少(P<0.05)；對(duì)照組治療后膀胱安全容量、膀胱順應(yīng)性較治療前增大(P<0.05)；治療后觀察組首次逼尿肌收縮時(shí)容量、膀胱安全容量、膀胱順應(yīng)性、每次導(dǎo)尿量及24 h尿失禁次數(shù)的改善情況均好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論托特羅定聯(lián)合CIC和CDN治療兒童NDO安全有效，可明顯減少患兒尿失禁次數(shù)，改善患兒生活質(zhì)量。

神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)(neurogenic detrusor overactivity，NDO)是神經(jīng)源性膀胱功能障礙患兒經(jīng)常伴發(fā)的癥狀，常出現(xiàn)在患有脊髓損傷的兒童[1]。頻繁的逼尿肌不自主收縮和膀胱低順應(yīng)性使膀胱內(nèi)壓力瞬間升高，引起尿失禁和上尿路積水，如果不治療可引起上尿路功能損傷，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。治療的目的主要是通過(guò)降低逼尿肌壓力保護(hù)腎功能和減少尿失禁次數(shù)，改善患兒生活質(zhì)量[2]。近年來(lái)清潔間歇導(dǎo)尿(clean intermittent self-catheterization，CIC)和夜間留置導(dǎo)尿(catheterization during night，CDN)的推廣很大程度上降低了NDO患兒膀胱內(nèi)壓力，有效保護(hù)了上尿路和腎功能[3-4]。然而這些患兒在接受導(dǎo)尿期間仍存在不同程度的尿頻、尿失禁等，極大地影響患兒的生活質(zhì)量。研究[5]表明抗膽堿藥物托特羅定治療小兒原發(fā)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥安全有效，然而托特羅定聯(lián)合CIC和CDN治療兒童NDO的報(bào)道較少。因此該研究采用單盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)托特羅定聯(lián)合CIC和CDN治療兒童NDO的療效和安全性進(jìn)行了如下研究。

1 對(duì)象與方法

1.1臨床資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒尿動(dòng)力學(xué)中心和泌尿外科門診NDO患兒44例，其中男19例，女25例，年齡5～16(7.9±2.5)歲，臨床癥狀主要表現(xiàn)為尿頻、尿失禁和排尿困難?；純航?jīng)磁共振和尿動(dòng)力學(xué)檢查診斷為神經(jīng)源性逼尿肌無(wú)收縮和逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，其中先天性脊髓脊膜膨出22例，隱性脊柱裂8例，顯性脊柱裂修補(bǔ)術(shù)后7例，外傷性脊髓損傷4例，骶骨發(fā)育不良3例。按單盲、隨機(jī)法分為觀察組(24例，托特羅定聯(lián)合CIC和CDN)和對(duì)照組(20例，安慰劑聯(lián)合CIC和CDN)，2組患兒年齡及尿動(dòng)力參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)該研究中所使用的藥物過(guò)敏；伴有泌尿系感染、器質(zhì)性尿路梗阻、尿路結(jié)石、泌尿系腫瘤；長(zhǎng)期留置尿管；伴有膀胱輸尿管反流；服用其他抗膽堿藥物。

1.2治療方法和檢測(cè)項(xiàng)目

1.2.1 服用藥物情況 采用單盲原則，患兒在家長(zhǎng)或其監(jiān)護(hù)人的幫助下口服酒石酸托特羅定片或安慰劑(0.1 mg/kg，2次/d，最大劑量不超過(guò)4 mg/d)，療程4周[6]。家長(zhǎng)或其監(jiān)護(hù)人應(yīng)嚴(yán)格保證患兒按時(shí)服藥?；純杭捌浼议L(zhǎng)(或監(jiān)護(hù)人)對(duì)該研究均知情并同意。

1.2.2 尿動(dòng)力學(xué)檢查 2組患兒治療前和治療4周后分別行尿動(dòng)力學(xué)檢查。使用荷蘭MMS尿動(dòng)力檢查儀，采用國(guó)際尿控協(xié)會(huì)尿動(dòng)力學(xué)(ICS)檢查標(biāo)準(zhǔn)[7]。測(cè)定自由尿流率后經(jīng)尿道置入F6雙腔測(cè)壓管，抽取殘余尿量。以每分鐘充盈膀胱容積的10%的速度灌注膀胱，行壓力-流率聯(lián)合測(cè)定，記錄首次逼尿肌收縮時(shí)容量(波幅>10 cmH2O，1 cm H2O=98 Pa)、膀胱安全容量、逼尿肌順應(yīng)性等參數(shù)。膀胱安全容量定義為逼尿肌壓力<40 cmH2O時(shí)的膀胱容量。

1.2.3 排尿日記 2組患兒治療前和治療結(jié)束后連續(xù)記錄3 d排尿日記。記錄內(nèi)容包括：導(dǎo)尿時(shí)間、24 h尿失禁次數(shù)、每次導(dǎo)尿量。記錄排尿日記期間根據(jù)患兒情況制定不同飲水計(jì)劃。臨床醫(yī)生及護(hù)士向患兒及其家長(zhǎng)簡(jiǎn)要講解正常下尿路解剖知識(shí)，按照Senior方法[8]教會(huì)其進(jìn)行正確的CIC、無(wú)菌留置導(dǎo)尿管的方法。

1.2.4 安全性評(píng)估 記錄服藥期間所有可能與托特羅定有關(guān)的不良反應(yīng)，如不能耐受者可停藥退出研究。開始和結(jié)束時(shí)分別進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查，服藥結(jié)束后進(jìn)行胃腸功能檢查。因NDO患兒多伴隨有神經(jīng)源性排便功能障礙，所以2組患者無(wú)法評(píng)估用藥后的便秘情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0進(jìn)行分析，應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2組患兒治療前后首次逼尿肌收縮時(shí)容量、膀胱安全容量、膀胱順應(yīng)性及每次導(dǎo)尿量以及24 h尿失禁次數(shù)變化幅度的差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1尿動(dòng)力學(xué)及排尿日記結(jié)果見表1。觀察組22例和對(duì)照組19例完成4周隨訪，共3例中途失訪。治療后觀察組首次逼尿肌收縮時(shí)容量、膀胱安全容量、膀胱順應(yīng)性、每次導(dǎo)尿量及24 h尿失禁次數(shù)的改善情況均好于對(duì)照組。

表1 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)情況比較

2.2藥物安全性觀察組22例患兒中5例隨訪出現(xiàn)不良反應(yīng)：口干1例，頭痛1例，尿路感染3例；對(duì)照組19例患兒中2例出現(xiàn)尿路感染。治療結(jié)束后未發(fā)現(xiàn)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查、胃腸功能檢查有異常改變。

3 討論

研究[9]表明，神經(jīng)源性膀胱患兒使用CIC可以明顯降低膀胱輸尿管反流和腎積水的發(fā)生。然而對(duì)于在充盈期伴有逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的神經(jīng)源性膀胱患兒，雖然間歇導(dǎo)尿可使上尿路損害概率降低，但在導(dǎo)尿期間仍存在尿頻和尿失禁癥狀，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和心理發(fā)育；而且逼尿肌過(guò)度活動(dòng)也是引起膀胱輸尿管反流的主要病因[10]，對(duì)于有危及上尿路功能因素的神經(jīng)源性膀胱患兒，盡早給予CIC可預(yù)防上尿路的損傷[11]。因此對(duì)于NDO患兒治療的主要措施是將一個(gè)過(guò)度活動(dòng)的、不穩(wěn)定的高壓膀胱轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)穩(wěn)定的低壓膀胱，使尿失禁得以控制，然后采取CIC等低壓排尿的方法排空膀胱。

抗膽堿藥托特羅定是膀胱高選擇性M受體阻滯劑，同時(shí)阻斷M2和M3亞型受體；其與膀胱的親和力要高于唾液腺，因此其引發(fā)的口干等不良反應(yīng)要低于奧昔布寧；其脂溶性較低，因此不易通過(guò)血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用小，是治療小兒非NDO的一線藥物[12]。但其治療兒童NDO的療效國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，因此該研究采用單盲隨機(jī)安慰劑試驗(yàn)，選擇伴有神經(jīng)病變并尿動(dòng)力表現(xiàn)為逼尿肌無(wú)收縮和逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的患兒，探討托特羅定聯(lián)合CIC和CDN治療NDO的臨床療效。

Goessl等[13]觀察發(fā)現(xiàn)，服用托特羅定劑量為0.1 mg/(kg·d)的NDO患兒，其最大膀胱測(cè)壓容量、逼尿肌順應(yīng)性及最大逼尿肌收縮壓力得到明顯改善；對(duì)其中療效不顯著的患兒藥物劑量增加至0.13 mg/kg(最大劑量不超過(guò)4 mg/d)時(shí)，隨訪中未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。該研究除使用尿動(dòng)力學(xué)檢查評(píng)估NDO患兒治療前后的膀胱功能，同時(shí)選用排尿日記評(píng)估患兒治療前后臨床癥狀的改善程度，其優(yōu)點(diǎn)是患兒可以在家里完成，消除他們的緊張情緒，并成為診斷過(guò)程的積極參與者。該研究中觀察組患兒治療后與治療前相比首次逼尿肌收縮時(shí)容量、膀胱安全容量、膀胱順應(yīng)性和每次導(dǎo)尿量顯著增加、24 h尿失禁次數(shù)改善情況明顯好于對(duì)照組，表明托特羅定聯(lián)合CIC和CDN不僅能改善患兒膀胱功能，而且能有效控制NDO患兒的尿失禁次數(shù)，改善患兒生活質(zhì)量。需要說(shuō)明的是觀察組24 h尿失禁次數(shù)的減少并不是因?yàn)镃IC的次數(shù)增加和飲水量的減少，因治療前后進(jìn)行定時(shí)規(guī)律的導(dǎo)尿和相同飲水量。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組的膀胱順應(yīng)性與對(duì)照組相比有所增加，表明托特羅定聯(lián)合CIC和CDN可以更有效地改善NDO患兒的膀胱順應(yīng)性，降低膀胱內(nèi)壓力，保護(hù)膀胱功能和上尿路安全。

研究[14]表明，CIC的患兒服用托特羅定出現(xiàn)尿路感染的比例和未服用托特羅定相比沒有明顯差異，而且CDN并未增加尿路感染的機(jī)會(huì)[4]。作者的研究結(jié)果顯示2組患兒治療后出現(xiàn)尿路感染的情況差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同上述研究結(jié)果相一致。觀察組1例口干，1例頭痛，與服用抗膽堿藥有關(guān)，此并發(fā)癥較少而且較輕微，調(diào)整劑量后癥狀即可得到改善。因此對(duì)于NDO患兒，尋找合適的托特羅定劑量聯(lián)合CIC和CDN可以很好地保護(hù)上尿路安全和改善生活質(zhì)量，而且并發(fā)癥較少，符合治療的目的。然而該研究隨訪時(shí)間短，患兒年齡差異大，將來(lái)需要納入更多的患兒，并對(duì)其進(jìn)行更詳盡的年齡分組，進(jìn)一步觀察托特羅定聯(lián)合CIC和CDN治療NDO患兒的長(zhǎng)期療效。

總之，托特羅定聯(lián)合CIC和CDN治療兒童NDO安全有效，可明顯改善患兒膀胱功能，減少尿失禁次數(shù)，是治療兒童NDO一種安全有效的措施。

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(2017-05-15收稿 責(zé)任編輯趙秋民)

Assessment of tolterodine combined with clean intermittent catheterization and catheterization during night in children with neurogenic detrusor overactivity

ZHANGYan,WENJianguo,ZHANGRuili,HUAChaoyang,HEXiangfei,FENGJinjin

PediatricUrodynamicCenterandDepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

children；neurogenic detrusor overactivity；tolterodine；catheterization；urodynamic examination

Aim: To investigate the effect of tolterodine combined with clean intermittent catheterization(CIC) and catheterization during night(CDN) in children with neurogenic detrusor overactivity(NDO).MethodsA total of 44 children with NDO were enrolled and randomly allocated into observation group(n=24) and control group(n=20). The observation group underwent tolterodine combined with CIC and CDN while the control group accepted placebo combined with CIC and CDN for 4 weeks. Urodynamic data and 3-day bladder diaries were obtained before and after 4 weeks.ResultsForty-one patients successfully completed this study. The first detrusor contraction capacity, the safety bladder capacity, the detrusor compliance and the per catheterization in volume of the observation group increased significantly after treatment, while the number of incontinence episodes per 24 h decreased(P<0.05). The safety bladder capacity and the bladder compliance of control group increased after treatment(P<0.05). All these parameters in the observation group improved compared with those in control group after treatment(P<0.05).ConclusionTolterodine combined with CIC and CDN is safe and effective in treatment of children with NDO, which can significantly decrease the number of incontinence episodes and improve the quality of life.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.018

*國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 81670689

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒尿動(dòng)力學(xué)中心和泌尿外科 鄭州 450052

#通信作者，男，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：尿控學(xué)，E-mail：jgwen@zzu.edu.cn

R726.9