林華麗，韓文炎

（海口市制藥廠有限公司， 海南 ?？?570311）

使用兩種處方工藝制作頭孢拉定膠囊對(duì)頭孢拉定溶出度的影響

林華麗，韓文炎

（海口市制藥廠有限公司， 海南 海口 570311）

目的：探討使用兩種處方工藝對(duì)頭孢拉定溶出度的影響。方法：通過(guò)進(jìn)行輔料干擾實(shí)驗(yàn)、重復(fù)性實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、溶出均一性實(shí)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)，得出最佳處方工藝的條件，然后分析改進(jìn)工藝前的處方和改進(jìn)工藝后的處方對(duì)頭孢拉定溶出度的影響。結(jié)果：與改進(jìn)處方工藝前相比，改進(jìn)處方工藝后的頭孢拉定其平均溶出度更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：改進(jìn)處方工藝后的頭孢拉定其平均溶出度更高。

頭孢拉定；處方工藝；溶出度；穩(wěn)定性

藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，藥物在人體內(nèi)被吸收的速度通常由其溶出的速度決定。而固體藥物在被人體吸收前，必須經(jīng)過(guò)崩解和溶出這兩個(gè)過(guò)程[1]。如果藥物不易發(fā)生崩解，或是溶出的速度較慢，就會(huì)影響其在人體內(nèi)被吸收的速度[2]。此外，對(duì)于某些藥理作用劇烈的藥物，如果其在人體內(nèi)被吸收的速度太快，就容易引起不良反應(yīng)。對(duì)于此類(lèi)藥物，應(yīng)對(duì)其崩解和溶出的速度予以控制[3-4]。從以上內(nèi)容可以看出，有效地控制藥物的溶出度對(duì)確保其臨床療效和安全性具有重要的意義[5-6]。在本次研究中，我們主要探討改進(jìn)處方工藝前后，處方對(duì)頭孢拉定溶出度的影響。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

頭孢拉定對(duì)照品（由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供）；頭孢拉定原料；羧甲淀粉鈉；藥用淀粉硬脂酸鎂；HD-600A型多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（溫州市制藥廠生產(chǎn)）；NJP1200A型全自動(dòng)膠囊填充機(jī)（北京航天長(zhǎng)峰公司生產(chǎn)）；DPP250C型鋁塑泡罩包裝機(jī)（瑞安市三聯(lián)制藥生產(chǎn)）；AEG-120G型分析天平（上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)）；SK5200H型超聲儀（上海科導(dǎo)超聲儀有限公司生產(chǎn)）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 處方的組成 原處方：頭孢拉定100g、藥用淀粉7g、硬脂酸鎂0.8g，共制成378粒藥粒。改進(jìn)后的處方：頭孢拉定100g、羧甲淀粉鈉7g、硬脂酸鎂0.8g，共制成378粒藥粒。

1.2.2 溶出度的測(cè)定原理 固體制劑的溶出過(guò)程可用Noyes-Whiteney方程和Nenst-Noyes-Whiteney方程表示[7]。Noyes-Whiteney方 程 為 ：dc／ dt = KS(Cs - C)。Nenst-Noyes-Whiteney方程為：dc／dt = DS(Cs - C)/Vh。其中，dc／dt代表溶出速率（dissolution rate）；D代表溶質(zhì)在介質(zhì)內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù)；V代表溶出介質(zhì)的體積；h代表擴(kuò)散層的厚度；S代表固體藥物的表面積；Cs代表藥物的溶出度；C代表t時(shí)溶液的濃度。在一定條件下，藥物溶出速率的常數(shù)為：κ=D/Vh。當(dāng)溶出的藥物被迅速吸收時(shí)，Noyes-Whiteney方程可簡(jiǎn)化為：dc／dt =KSC。

1.2.3 進(jìn)行輔料干擾試驗(yàn) 稱取羧甲淀粉鈉70 mg，將其置于200 ml的量瓶中，用濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液將其稀釋至刻度，對(duì)稀釋液進(jìn)行搖勻和濾過(guò)處理。精密量取濾液2.0 ml，將其置于200 ml的量瓶中，用濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液將其稀釋至刻度，將稀釋液搖勻，將其作為陰性對(duì)照液。用濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液作為空白對(duì)照品，使用紫外分光光度法在255 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定陰性對(duì)照液的吸光度[8-9]。

1.2.4 進(jìn)行重復(fù)性試驗(yàn) 稱取6份改進(jìn)工藝后處方中的全部材料，將其置于200 ml的量瓶中，用濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液將其稀釋至刻度，對(duì)稀釋液進(jìn)行搖勻和濾過(guò)處理。精密量取濾液2.0 ml，將其置于200 ml的量瓶中，用濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液將其稀釋至刻度，對(duì)稀釋液進(jìn)行搖勻處理，制成每1 ml中含25 ug藥物成分的溶液。使用紫外分光光度法在255 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定該溶液的吸光度。

1.2.5 進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn) 將重復(fù)性試驗(yàn)中的6份溶液在室溫下放置1～24 h。使用紫外分光光度法，在255 nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定這6份溶液在放置1 h、2 h 、4 h、8 h、12 h、24 h后的吸收度，以考察其穩(wěn)定性。

1.2.6 進(jìn)行溶出均一性試驗(yàn) 稱取1份改進(jìn)工藝后處方中的全部材料，按照《中國(guó)藥典》（2015年版）中規(guī)定的二部溶出度測(cè)定法中的第一種方法檢測(cè)其溶出度，方法為[10]：將900 ml濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)。將改進(jìn)處方工藝后處方中的全部材料與溶出介質(zhì)一起放入離心機(jī)中，按照100轉(zhuǎn)/min的速度進(jìn)行離心處理，然后在進(jìn)行離心處理5 min時(shí)、10 min時(shí)、15 min時(shí)、20 min時(shí)、30 min時(shí)、40 min時(shí)和45 min時(shí)分別吸取20 ml的離心液（在吸取后要向離心機(jī)中加入20 ml濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液），對(duì)其進(jìn)行濾過(guò)。精密量取濾液4.5 ml，將其置入50 ml的量瓶中，用濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液將其稀釋至刻度，對(duì)稀釋液進(jìn)行搖勻處理，將其作為供試品溶液。使用紫外分光光度法，在255 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定供試品溶液的吸光度。另取適量的供試品溶液，用濃度為0.1 mol/L鹽酸溶液將其稀釋成每1 ml中含25 ug藥物成分的溶液。對(duì)該溶液進(jìn)行濾過(guò)處理，然后測(cè)定其每粒的溶出量。

1.2.7 進(jìn)行溶出度試驗(yàn) 稱取改進(jìn)處方工藝前處方中的全部材料和改進(jìn)工藝后處方中的全部材料各10份。用濃度為0.1 mol/L鹽酸溶液將其稀釋成每1 ml中含25 ug藥物成分的溶液。對(duì)該溶液進(jìn)行濾過(guò)處理，然后測(cè)定其溶出度[10]。

1.2.8 進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn) 稱取6份改進(jìn)工藝后處方中的全部材料，將其用鋁塑材料包裝好，置于溫度為（40±2）℃、濕度為（75±5）%的條件下保存6個(gè)月，然后測(cè)定其有效成分的含量、水分的含量和溶出度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輔料干擾試驗(yàn)的結(jié)果

進(jìn)行輔料干擾試驗(yàn)的結(jié)果顯示，羧甲淀粉鈉在255 nm的波長(zhǎng)處沒(méi)有吸收值，輔料在此波長(zhǎng)處對(duì)頭孢拉定的溶出度無(wú)影響。

2.2 重復(fù)性試驗(yàn)的結(jié)果

進(jìn)行重復(fù)性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，6種溶液的平均溶出度為99.3%，其RSD%值為0.65%。由此可知，改進(jìn)工藝后的處方其重復(fù)性良好。詳情見(jiàn)表1。

表1 重復(fù)性試驗(yàn)的結(jié)果

2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果

進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，6種樣品溶液在24 h內(nèi)的RSD值分別為0.62%、0.57%、0.44%，0.59%、0.49%和0.76%。這說(shuō)明樣品溶液能夠在一定的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。詳情見(jiàn)表2。

表2 穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果

2.4 溶出均一性試驗(yàn)的結(jié)果

進(jìn)行溶出均一性試驗(yàn)的結(jié)果顯示，改進(jìn)處方工藝后的樣品在崩解后的20 min內(nèi)，其溶出結(jié)果 n 一直保持勻一性，其溶出結(jié)果的RSD值分別為0.49%、0.45%、0.54%、0.61%。這說(shuō)明改進(jìn)工藝后的處方樣品其溶出情況良好。詳情見(jiàn)圖1。

圖1 溶出均一性曲線圖

2.5 溶出度試驗(yàn)的結(jié)果

進(jìn)行溶出度試驗(yàn)的結(jié)果顯示，改進(jìn)處方工藝前樣品的溶出度均低于85%。改進(jìn)工藝后處方樣品的溶出度全部高于96%。與改進(jìn)處方工藝前的工藝相比，改進(jìn)處方工藝后的其平均溶出度更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳情見(jiàn)表3、表4。

表3 改進(jìn)處方樣品的溶出度（%）

表4 改進(jìn)后處方樣品的溶出度（%）

2.6 穩(wěn)定性加速試驗(yàn)的結(jié)果

進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)的結(jié)果顯示，改進(jìn)處方工藝后的樣品其有效成分含量、水分含量、溶出度和相關(guān)物質(zhì)均十分穩(wěn)定。詳情見(jiàn)表5、表6。

表5 穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中有效成分含量、水分含量、溶出度的檢測(cè)結(jié)果（%）

表6 穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中相關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果（%）

3 討論

本次研究的結(jié)果顯示，改進(jìn)處方工藝后的樣品其平均溶出度在95%以上，而且對(duì)其進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)的結(jié)果也非常穩(wěn)定。這充分說(shuō)明，改進(jìn)處方工藝后的頭孢拉定其平均溶出度更高。

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The Influence of Two Process Prescription on Cephradine Dissolution

Lin huali Han Wenyan

(Haikou pharmaceutical factory co. LTD, haikou 570311, China)

Objective：This paper mainly studied the influence of two process prescription on cephradine dissolution. Method:The optimum prescription process conditions obtained through a series experiment like auxiliary material interference experiment, repeatability experiment, stability experiment and dissolution uniformity experiment. Results: Compare with original prescription, the modified prescription made a higher dissolution rate（P＜0.05）.Conclusion: The modified prescription made a higher dissolution rate.

Cephradine; prescription procedure;Dissolution; Stability

R977

B

2095-7629-（2017）19-0163-03