稀土納米發(fā)光材料藥物載體的研究進(jìn)展

李志欣　曲雪松

【摘 要】隨著納米技術(shù)和藥劑學(xué)的不斷發(fā)展，稀土熒光納米晶以無(wú)毒、高發(fā)光效率效、較好的生物相容性等優(yōu)勢(shì)作為一種新型的藥物輸運(yùn)載體吸引了研究者的廣泛關(guān)注。本文在查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)稀土熒光納米材料作為載體和熒光功能基團(tuán)在藥物輸運(yùn)領(lǐng)域的發(fā)展變化、應(yīng)用前景進(jìn)行了整理和分析。

【關(guān)鍵詞】藥物緩釋；稀土熒光納米晶；多功能化

0 前言

隨著納米技術(shù)與醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷融洽結(jié)合，傳統(tǒng)的藥物輸運(yùn)正被新型藥物輸運(yùn)載體所取代，人們希望開(kāi)發(fā)出一種能夠進(jìn)行藥物控釋，并且能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控的藥物緩釋載體。稀土熒光納米晶就進(jìn)入科學(xué)研究者的眼中，研究者希望通過(guò)發(fā)光主體與負(fù)載客體分子的敏化，共振能量傳遞等相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物分子的可控釋放、定量追蹤以及光動(dòng)力學(xué)治療的激活等。本文將近年來(lái)稀土熒光納米晶在藥物輸運(yùn)領(lǐng)域的研究工作按照稀土復(fù)合納米發(fā)光材料和單相稀土納米發(fā)光材料兩大類進(jìn)行整理介紹。

1 稀土復(fù)合納米發(fā)光材料藥物載體

由于通常的稀土納米晶是實(shí)心結(jié)構(gòu)，不具有可接攜帶或負(fù)載功能分子的微腔或介孔結(jié)構(gòu)，將稀土納米發(fā)光材料與其他具有介孔微腔結(jié)構(gòu)基體材料復(fù)合得到稀土復(fù)合納米發(fā)光材料以實(shí)現(xiàn)包括藥物緩釋在內(nèi)的多功能應(yīng)用，成為了材料設(shè)計(jì)的主要思路。在這方面目前主要是采用聚合物和介孔SiO2材料等具有負(fù)載和包覆能力的材料對(duì)熒光納米晶進(jìn)行表面修飾或再構(gòu)。其中之一是將稀土材料作為內(nèi)核實(shí)體充當(dāng)發(fā)光標(biāo)記基體，而其他具有空洞/孔隙結(jié)構(gòu)的基體材料作為外殼用于負(fù)載不同種類的藥物分子，形成核殼結(jié)構(gòu)[1-5]；另外一種方法是將稀土納米發(fā)光材料，通過(guò)表面吸附等方法植入到介孔材料的孔道中或表面上，得到納米發(fā)光材料及介孔材料的復(fù)合體系[6]。由共聚物形成的納米膠束具有載藥量高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，可提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度，減輕不良反應(yīng)，還可在表面連接具有特異性識(shí)別功能的靶向分子，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向給藥[7]。

1.1 稀土納米發(fā)光材料@聚合物復(fù)合藥物載體

目前主要采用聚合物主要有聚乙二醇及聚乙烯亞胺等。2008年新加坡國(guó)立大學(xué)楊[1]等人設(shè)計(jì)合成了NaYF4：Er3+，Yb3+@聚乙烯亞胺復(fù)合納米發(fā)光材料，采用水/乙醇溶劑熱法一鍋合成了聚乙烯亞胺修飾的NaYF4：Er3+，Yb3+納米晶，較早地嘗試通過(guò)非共價(jià)吸附來(lái)負(fù)載酞菁化鋅（ZnPC）單重態(tài)氧光敏劑分子，裝載率約1：15000；研究了材料的結(jié)構(gòu)，形貌，發(fā)光性質(zhì)以及近紅外激光激發(fā)下通過(guò)共振能量傳遞而產(chǎn)生單重態(tài)氧的產(chǎn)率等。2011年趙[2]等人用嵌段聚合物膠束封裝紫外上轉(zhuǎn)NaYF4：Tm3+，Yb3+ 納米晶，控制合成了以NaYF4：Tm3+，Yb3+為核，嵌段聚合物為殼層的復(fù)合納米發(fā)光材料，該復(fù)合發(fā)光材料表層部分的共聚物可用于同時(shí)負(fù)載疏水分子材料。

1.2 稀土納米發(fā)光材料@介孔SiO2復(fù)合藥物載體

介孔SiO2是一種廣泛研究的藥物輸運(yùn)載體，具有孔徑可調(diào)，生物惰性和相容性等特點(diǎn)。將發(fā)光納米晶與介孔SiO2結(jié)合不僅可以達(dá)到傳統(tǒng)的藥物緩釋功能，更能提高藥物利用率，增強(qiáng)材料的多功能性，實(shí)現(xiàn)光控藥物輸運(yùn)和熒光成像等功能。長(zhǎng)春應(yīng)化所林君研究組[3]于2011年較早地設(shè)計(jì)合成了一系列由介孔SiO2修飾的稀土納米晶復(fù)合材料，等并研究和評(píng)估了其在藥物緩釋方面的應(yīng)用。2013年新加坡南洋理工大學(xué)劉[4]等設(shè)計(jì)合成了介孔SiO2包覆的NaYF4：Tm3+，Yb3+@ NaYF4上轉(zhuǎn)換納米晶鉸鏈物，并應(yīng)用于藥物輸運(yùn)和活體細(xì)胞內(nèi)熒光成像?？鼓[瘤藥物布洛芬被封裝到鉸鏈的籠狀介孔SiO2包覆的NaYF4：Tm3+，Yb3+納米顆粒中。近紅外布洛芬光輻照下，上轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的UV光可光劈裂鄰硝基芐基籠狀交聯(lián)劑，從而選擇地釋放負(fù)載的DOX藥物分子。這種近紅外光響應(yīng)的NaYF4：Tm3+，Yb3+@m-SiO2上轉(zhuǎn)換納米晶鉸鏈物具有高效的癌細(xì)胞內(nèi)可控藥物釋放。經(jīng)葉酸修飾后，這種納米載體又具有靶向藥物輸運(yùn)和選擇性細(xì)胞線熒光成像能力。2014年復(fù)旦大學(xué)李[5]等人設(shè)計(jì)制備了一種光觸發(fā)可控藥物釋放器件。該器件中稀土氟化物上轉(zhuǎn)換納米晶NaYF4：Tm3+，Yb3+@NaLuF4 作為可移動(dòng)的內(nèi)核而介孔SiO2作為外殼；以籠狀抗癌藥物瘤可寧為模擬藥物，將之封裝到蛋黃-殼結(jié)構(gòu)的納米籠中，經(jīng)980nm近紅外光觸發(fā)，實(shí)現(xiàn)了體外和活體內(nèi)組織的可控藥物釋放。

2 單相稀土納米發(fā)光材料藥物載體的研究進(jìn)展

除稀土納米晶基的核殼復(fù)合材料藥物載體外，單相介孔稀土發(fā)光材料用于藥物輸運(yùn)也引起極大興趣。前述工作都展示了復(fù)合體系在藥物輸運(yùn)應(yīng)用領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。然而，這些材料在制備和應(yīng)用過(guò)程中也存在一些問(wèn)題，通常這種復(fù)合材料的制備過(guò)程比較復(fù)雜，常常需要引入具有潛在毒性的表面活性劑等試劑，不利于其生物應(yīng)用，同時(shí)在有些復(fù)合體系中，復(fù)合的外殼會(huì)對(duì)其內(nèi)核的納米發(fā)光材料的性能和形貌產(chǎn)生負(fù)面的影響。如前所述，合成此類復(fù)合材料的目的是希望通過(guò)具有特殊發(fā)光性質(zhì)的載體材料與客體分子之間可進(jìn)行的熒光猝滅和增強(qiáng)﹑共振能量傳遞等相互作用以實(shí)現(xiàn)一些特殊的功能，但是在上述發(fā)光內(nèi)核-介孔外殼結(jié)構(gòu)的復(fù)合體系之中，負(fù)載在介孔殼層中的客體分子與發(fā)光中心之間的相互作用往往只能發(fā)生在核殼結(jié)構(gòu)的界面上，這在很大程度上削弱了二者相互作用的信號(hào)表達(dá)，極大限制了材料的應(yīng)用。解決上述問(wèn)題的有效方法就是一步直接合成具有微腔或介孔結(jié)構(gòu)的納米發(fā)光材料，這類材料將極大地提高發(fā)光中心與負(fù)載客體的表面聯(lián)系，可期待顯著改善其對(duì)客體分子的負(fù)載效率，增大信號(hào)表達(dá)，提高靈敏度。 目前，純單相稀土上轉(zhuǎn)換介孔或微腔結(jié)構(gòu)材料的合成及相關(guān)應(yīng)用的報(bào)道較少，最近我們課題組采用多羥基醇溶劑熱法低溫合成了介孔NaYF4：Er，Yb亞微米球，材料平均孔徑為4.9nm，渴望在藥物輸運(yùn)及藥物緩釋的熒光監(jiān)控方面得到應(yīng)用。

3 結(jié)語(yǔ)

材料科學(xué)和納米技術(shù)的日新月異高速發(fā)展，推動(dòng)著稀土發(fā)光納米材料研究的深刻變革。介孔材料可作為新型分析技術(shù)中的載體材料，利用稀土熒光將其進(jìn)一步功能化，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)檢測(cè)物的探測(cè)與診療的同步進(jìn)行。目前，稀土納米發(fā)光材料特別是單相稀土材料在藥物輸運(yùn)領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，未來(lái)無(wú)論從材料的合成還是應(yīng)用方面，需要研究和解決的問(wèn)題還很多，十分值得探索。

【參考文獻(xiàn)】

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