亨利·尼科爾斯+晨飛

免疫系統(tǒng)清除了調(diào)節(jié)睡眠的細(xì)胞

我干過(guò)很多工作，第一份工作是監(jiān)視獅子。有些職業(yè)不適合未經(jīng)治愈的嗜睡癥患者，監(jiān)視獅子是其中之一。我22歲時(shí)，剛考上動(dòng)物學(xué)研究生不久，在南非卡拉哈里沙漠研究貓鼬。我們兩人一組，一個(gè)徒步跟蹤貓鼬，另一個(gè)開(kāi)著吉普車掃視地平線，留意遭遇獅子的危險(xiǎn)。很多時(shí)候，我都會(huì)從睡夢(mèng)中醒來(lái)，發(fā)現(xiàn)自己額頭上有方向盤的印記，意識(shí)到貓鼬和同事早已不在眼前。我會(huì)尋找生命的跡象，隨著恐慌的增加，尋找死亡的跡象?，F(xiàn)在，我還能講這個(gè)故事，僅僅因?yàn)闆](méi)有誰(shuí)被獅子吃掉。

我也并不總是這樣。在生命的頭20年里，我的睡眠很健康。在我21歲生日后不久，開(kāi)始出現(xiàn)嗜睡癥，這是一種罕見(jiàn)但也并不是太罕見(jiàn)的病，據(jù)說(shuō)2500人中就有一例。如果人們知道關(guān)于嗜睡癥的一個(gè)方面，那就是經(jīng)常發(fā)生無(wú)法控制的瞌睡。這是真的，但是這種情況更為嚴(yán)重的一個(gè)方面是，發(fā)作的時(shí)候常常猝倒（一種強(qiáng)烈的情緒導(dǎo)致失去肌張力，然后像布娃娃一般跌倒）、睡眠癱瘓、恐怖的幻覺(jué)以及夜間破碎的睡眠（這話聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)兒自相矛盾），還沒(méi)法治。

1995年，在卡拉哈里，我還不熟悉這些癥狀。我?guī)缀醪恢?，等待我的是?duì)抗睡眠的無(wú)休止的戰(zhàn)斗，結(jié)果是不可避免的敗局，使我的心理、肉體和靈魂一刻也不得安寧，其代價(jià)無(wú)法估量。沒(méi)有幾個(gè)家庭醫(yī)生聽(tīng)說(shuō)過(guò)這種病，更不用說(shuō)遇到我這樣的病人了。就連睡眠專家也不能解釋為什么這種疾病會(huì)突然發(fā)作，并在15歲左右達(dá)到高峰。

20年來(lái)發(fā)生了很多變化。現(xiàn)在有大量證據(jù)表明，嗜睡癥最常見(jiàn)的原因是自體免疫性攻擊，身體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地處理了上呼吸道感染，并錯(cuò)誤地清除了大腦中心約3萬(wàn)個(gè)神經(jīng)元。

在一個(gè)擁有高達(dá)1000億個(gè)細(xì)胞的器官中，這聽(tīng)起來(lái)可能不太需要擔(dān)心。但這些細(xì)胞可不尋常。這些細(xì)胞位于下丘腦中。下丘腦結(jié)構(gòu)小，在進(jìn)化史上比較古老，但其重要程度令人難以置信，它有助于調(diào)節(jié)人體的許多基本動(dòng)作，包括每天的蘇醒和睡眠。這些細(xì)胞也是大腦中唯一表達(dá)食欲的細(xì)胞（也稱為下視丘分泌素）。這一對(duì)關(guān)聯(lián)肽（氨基酸短鏈）在我1995年診斷時(shí)尚完全未知。

關(guān)于它們的發(fā)現(xiàn)史開(kāi)始于20世紀(jì)70年代初。運(yùn)氣真好，富于想象力和遠(yuǎn)見(jiàn)，當(dāng)然風(fēng)險(xiǎn)也大，競(jìng)爭(zhēng)激烈，除此之外，還涉及一群患有嗜睡癥的杜賓犬。這可能也是怎樣才是搞科學(xué)的最完美的例證。

然而，雖然有藥物可以用來(lái)應(yīng)對(duì)嗜睡癥最嚴(yán)重的癥狀，但這些藥物都不能修復(fù)潛藏的腦損傷。值得驚嘆的是，僅僅缺乏兩種化學(xué)物質(zhì)就能導(dǎo)致如此大量的令人困惑的癥狀！這些問(wèn)題的答案似乎很簡(jiǎn)單——我只需要將神經(jīng)肽（或者諸如此類的東西）放回我的大腦里就可以了。那我為什么還要等待呢？

突然睡著的狗

1972年4月，加拿大有一只寵物貴賓犬生了一窩4只崽子。家人急切地抱起可愛(ài)的小狗狗，其中一只母的，銀灰色，取名叫莫尼克。主人很快發(fā)現(xiàn)莫尼克在玩的時(shí)候會(huì)“突然跌倒”：看起來(lái)不像是睡覺(jué)，主要是半癱的情狀，后腿無(wú)力撐起來(lái)，會(huì)一屁股跌到地上，眼睛變得像玻璃球一般一動(dòng)不動(dòng)。有的時(shí)候，特別是在喂食的時(shí)候，莫尼克會(huì)徹底趴下，一動(dòng)也動(dòng)不了。

薩斯喀徹溫大學(xué)的獸醫(yī)觀察了莫尼克以后懷疑這是猝倒癥，認(rèn)為這可能是伴有猝倒的嗜睡癥。幸運(yùn)的是，加州斯坦福大學(xué)睡眠專家威廉·迪蒙特正在尋找嗜睡發(fā)作的狗。薩斯喀徹溫大學(xué)的獸醫(yī)立即回信給他并說(shuō)服莫尼克的主人放棄自己的寵物，把這只小狗送到加州。

我找到了89歲的迪蒙特，向他了解當(dāng)年的情況。幾年以前他就退休了，但仍然住在斯坦福大學(xué)旁邊的一片林木繁茂的社區(qū)。他的辦公室像一個(gè)棚屋，跟主屋相連，看上去很像偵察兵的小屋。

屋子的墻壁是木頭包了的，上面掛滿了關(guān)于睡眠醫(yī)學(xué)的帶框宣傳畫、照片以及各種各樣的紀(jì)念品。迪蒙特的桌子上亂糟糟的，擺著好多東西，當(dāng)中有一把水槍。我問(wèn)他為什么有這玩意兒，他解釋說(shuō)：“這是為了對(duì)付在課堂上睡覺(jué)的學(xué)生?！彼岬揭粋€(gè)非常受歡迎的講座，是他20世紀(jì)70年代初期搞的一個(gè)睡眠和夢(mèng)想系列的講座。

1973年，迪蒙特成功地說(shuō)服了航空公司將莫尼克送到了舊金山。一到舊金山，莫尼克便立馬出名了。

迪蒙特的同事梅里爾·米特勒告訴美聯(lián)社一個(gè)故事，這個(gè)故事在美國(guó)數(shù)十家報(bào)紙上刊登：“有時(shí)候莫尼克正在吃特別喜歡的東西，或者嗅外面一朵從未聞到過(guò)的花，或者聽(tīng)到周圍有嬉耍喧鬧的聲音，就突然跌倒在地。”在莫尼克被送達(dá)斯坦福大學(xué)之后不久，米特勒就告訴報(bào)界：“我們希望能夠確切地發(fā)現(xiàn)她的大腦中導(dǎo)致發(fā)作性睡眠障礙的功能問(wèn)題在哪里，這可能是找到治療辦法的第一步?！?/p>

米特勒現(xiàn)在是華盛頓特區(qū)的法醫(yī)，專門從事疲勞相關(guān)事故的訴訟。他說(shuō)：“20世紀(jì)70年代，我們還不知道什么是嗜睡癥。”誰(shuí)都不可能預(yù)料到對(duì)于莫尼克和其他狗的研究結(jié)果會(huì)怎樣。這個(gè)階段的計(jì)劃只是簡(jiǎn)單地使用這些動(dòng)物來(lái)測(cè)試可能改善癥狀的新藥，并在它們的腦部出現(xiàn)明顯變化的情況下對(duì)它們進(jìn)行肉體解剖。

消息開(kāi)始蔓延，不久，迪蒙特和米特勒一起照看莫尼克和其他幾只患嗜睡癥的狗，這當(dāng)中有一只活潑可愛(ài)的吉娃娃，一只粗毛導(dǎo)向犬，一只愛(ài)斯基摩犬，還有拉布拉多尋回犬和杜賓犬。嗜睡癥似乎在有些狗身上更常見(jiàn)，這個(gè)事實(shí)表明這種疾病可能有某種遺傳基礎(chǔ)。然后研究就有了突破： 一窩7只杜賓犬都患有嗜睡癥和猝倒癥。米特勒說(shuō)：“24小時(shí)之內(nèi)，我們看到小狗一個(gè)一個(gè)倒下。在斯坦福，我們有一大群人，我們懸著的一顆心都放了下來(lái)?！?h4>這是一種遺傳性疾病，但不一定發(fā)作

事實(shí)證明，拉布拉多犬和杜賓犬的這種病是遺傳的。迪蒙特決定把重點(diǎn)放在杜賓犬上，到20世紀(jì)70年代末，他很自豪地管理起一大群杜賓犬，并確定這個(gè)品種的嗜睡癥是由一個(gè)隱性基因的遺傳引起的。到了20世紀(jì)80年代，遺傳分析方法研究進(jìn)展迅速，他正好利用這種方法尋找有缺陷的杜賓犬基因。

我想不起來(lái)導(dǎo)致自己嗜睡癥發(fā)作的都是一些什么樣的因素， 但是1972年我被媽媽懷上的時(shí)候就有了苗頭，當(dāng)時(shí)莫尼克也在薩斯喀徹溫出生。還是單細(xì)胞的我遺傳了一個(gè)基因的一個(gè)特定版本（稱為HLA-DQB1*0602），它進(jìn)入一個(gè)基因組幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分?jǐn)秤?。HLA-DQB1*0602相當(dāng)常見(jiàn)，大約1/4的歐洲人都有，在許多嗜睡發(fā)作的病例中起到關(guān)鍵作用，而嗜睡發(fā)作和猝倒癥患者中98%都有。

有了這個(gè)遺傳背景，也可能有一些糟糕的時(shí)機(jī)問(wèn)題。3月份出生的人嗜睡發(fā)作的概率似乎大一些，這一點(diǎn)很重要（因?yàn)槲掖_實(shí)是這樣）。這種所謂的“出生效應(yīng)”在其他自身免疫性疾病中可以見(jiàn)到，可能是由于發(fā)育中特定時(shí)刻的季節(jié)性病變所致。就嗜睡發(fā)作而言，3月份出生的人似乎比其他人脆弱一點(diǎn)。

在我的童年，荷爾蒙的波動(dòng)和情緒壓力等病變也可能起到了一定的作用。但是，1993年年底，我可能遇到一個(gè)關(guān)鍵的病原體——也許是流感病毒或鏈球菌。正是這一點(diǎn)把我?guī)У搅俗陨砻庖叩呐R界點(diǎn)，導(dǎo)致了我的食欲肽系統(tǒng)快速解體?？傊人l(fā)作的大多數(shù)病例可能是造成免疫大風(fēng)暴的形形色色的事件的組合所致。

大約在這個(gè)時(shí)候，斯坦福大學(xué)的杜賓犬項(xiàng)目即將揭開(kāi)這個(gè)品種嗜睡癥的遺傳基礎(chǔ)。負(fù)責(zé)追捕突變基因的那個(gè)人是伊曼紐爾·米格諾，后來(lái)他接替迪蒙特?fù)?dān)任斯坦福睡眠科學(xué)和醫(yī)學(xué)中心主任。我們?cè)谒霓k公室見(jiàn)了面，幾年前他收養(yǎng)了一只嗜睡發(fā)作的吉娃娃，名叫華生。他說(shuō)：“這個(gè)品種的狗非常愚蠢?！闭f(shuō)這話的時(shí)候，他壓住華生的耳朵，以防它聽(tīng)見(jiàn)了耳朵發(fā)燒，然后把它放在地板上?！拔乙枪返脑挘^不做這樣的狗。”

起初，華生對(duì)我有提防，保持一定的距離，而且一見(jiàn)我就吼叫。當(dāng)我出現(xiàn)在它的視平線時(shí)，它就跳起來(lái)，沖我撲過(guò)來(lái)，然后又離開(kāi)，假裝比它實(shí)際情況兇猛。我甚至可以跨越我與它之間的物種鴻溝去同情它。我曉得白天過(guò)度嗜睡是怎樣的情況，我知道猝倒癥是怎樣的，感覺(jué)得到腦干中的神經(jīng)環(huán)路短路并導(dǎo)致肌肉萎縮（就像快速眼動(dòng)睡眠階段做夢(mèng)時(shí)那樣）。我在想，華生是否具備睡眠癱瘓的所有癥狀以及經(jīng)常伴隨的超自然幻覺(jué)。

它回頭看我的時(shí)候，眼皮一眨一眨的，我看到那種呆滯。然后，它會(huì)扭頭，輕輕地走進(jìn)它的籃子，蜷縮起來(lái)，其余時(shí)間都呼呼大睡。

關(guān)于食欲肽的研究競(jìng)賽

早在20世紀(jì)80年代，為犬嗜睡發(fā)作進(jìn)行基因定位是非常有雄心的想法。養(yǎng)殖患有嗜睡癥的杜賓犬要比聽(tīng)起來(lái)難，因?yàn)榛加羞@種病的杜賓犬常常在性交中跌倒，由于一種猝倒性興奮（一種所謂的“性欲高潮性發(fā)作”，人身上也發(fā)作）而暫時(shí)癱瘓。除了這種問(wèn)題之外，還有一個(gè)定位任務(wù)，這就是在一個(gè)當(dāng)時(shí)無(wú)人問(wèn)津的基因組中確定一個(gè)未知序列的基因。 米格諾說(shuō)：“很多人說(shuō)我有毛病?！睆哪撤N意義上來(lái)說(shuō)，他們說(shuō)對(duì)了，因?yàn)樗麨榇撕馁M(fèi)了十多年時(shí)間，還搭上了數(shù)百只狗以及逾百萬(wàn)美元。

1998年1月，在經(jīng)過(guò)十多年的艱苦繪制之后，米格諾的研究小組正要接近這個(gè)基因時(shí)，圣地亞哥斯克里普斯研究所的一位年輕的神經(jīng)科學(xué)家路易·德·萊賽亞及其同事發(fā)表了一篇論文，描述了兩種新的腦肽，給其取名叫“下丘腦分泌素”，即位于下丘腦（被發(fā)現(xiàn)處）的分泌素（具有相似結(jié)構(gòu)的腸激素），似乎是專門在大腦內(nèi)發(fā)生作用的化學(xué)信息素。

幾個(gè)星期后，得克薩斯州立大學(xué)的柳澤正志（Masashi Yanagisawa）牽頭的一個(gè)研究小組獨(dú)立描述了完全相同的肽段，稱其為“食欲肽”，并加入其受體的結(jié)構(gòu)。他們推測(cè)這些蛋白質(zhì)與其受體的相互作用可能與調(diào)節(jié)攝食行為有關(guān)。柳澤正志后來(lái)說(shuō)：“我們甚至根本沒(méi)有想過(guò)睡眠的問(wèn)題?！?/p>

回到斯坦福大學(xué)以后，米格諾聽(tīng)說(shuō)了這兩篇論文，但沒(méi)有理由想象這個(gè)新的途徑與嗜睡發(fā)作或睡眠有關(guān)。然而，到了1999年的春天，他和他的研究小組發(fā)現(xiàn)隱性突變必須在兩個(gè)基因中的一個(gè)里面，其一表示在包皮上。米格諾說(shuō)：“看起來(lái)不像嗜睡癥的候選基因?！痹诹硪粋€(gè)基因上花的錢很值得，因?yàn)檫@個(gè)基因?qū)蓚€(gè)食欲肽受體之一編碼。當(dāng)他聽(tīng)說(shuō)柳澤設(shè)計(jì)了一個(gè)缺乏食欲肽的嗜睡鼠時(shí)，這場(chǎng)比賽就開(kāi)始了。

幾周之內(nèi)，米格諾和他的團(tuán)隊(duì)就向《細(xì)胞》雜志提交了一篇論文，揭示了編碼食欲肽受體之一的基因缺陷。他們寫道：“這一結(jié)果將下丘腦分泌素（食欲肽） 確定為主要的睡眠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，并為睡眠障礙患者開(kāi)辟新的潛在療法?！边@期雜志的封面上臥著一只杜賓犬，名叫卡爾魯阿（這個(gè)名字的意思是“咖啡酒”，杜賓犬常常以飲料取名），是一窩杜賓犬中的一只。柳澤及其同事兩個(gè)星期之后也在《細(xì)胞》雜志上添加了他們的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

在正常情況下，化學(xué)信息素及其受體的作用很像鑰匙和鎖。一把鑰匙（信使）適合一把鎖（它的接收器），可以打開(kāi)一扇門（導(dǎo)致目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)的變化）。就米格諾的杜賓犬而言，大規(guī)模的突變已經(jīng)有效地阻塞了食欲肽受體的鎖定，使得食欲肽無(wú)用。

無(wú)論是在這種情況下失效的鎖，還是在柳澤的老鼠身上失蹤的鑰匙，結(jié)果都是一樣的：門都打不開(kāi)，食欲肽系統(tǒng)被打破。在人類嗜睡發(fā)作時(shí)，有許多方法可以打破食欲肽系統(tǒng)。偶爾，腦腫瘤或頭部創(chuàng)傷足以造成損害。然而，在大多數(shù)情況下，嗜睡癥是由上面列出的一系列不幸事件引起的。

食欲肽神經(jīng)元是一筆非常大的買賣。它存在于脊椎動(dòng)物的每個(gè)大類中，起的作用一定是很重要的。萊賽亞1998年首次描述這種食欲肽時(shí)才20多歲，剛從西班牙的巴塞羅那來(lái)到圣地亞哥。2006年，他從圣地亞哥搬到了斯坦福，想離這個(gè)睡眠行動(dòng)近一些。他說(shuō)：“說(shuō)實(shí)話，我認(rèn)為，在那一點(diǎn)上，我當(dāng)初要比現(xiàn)在更了解這個(gè)系統(tǒng)?！?/p>

但是我們發(fā)現(xiàn)了很多，這都多虧了萊賽亞幫助開(kāi)創(chuàng)的光遺傳學(xué)技術(shù)，通過(guò)部署病毒、啟動(dòng)子和在藍(lán)綠藻中發(fā)現(xiàn)的基因，有可能使特定的神經(jīng)元群體對(duì)光敏感。

光遺傳學(xué)技術(shù)的介入

為了說(shuō)明這個(gè)魔法，萊賽亞在他的筆記本電腦上播放了一段視頻：籠子里關(guān)著一只老鼠，一根細(xì)纖維光纜插入它的大腦，讓它的食欲神經(jīng)元會(huì)被光激發(fā)。他說(shuō)：“老鼠睡著了。”深度睡眠時(shí)，電波活動(dòng)的特點(diǎn)是在屏幕頂端的一個(gè)嵌入式視頻中盤旋。光纖活躍起來(lái)，藍(lán)光脈沖正好閃爍10秒。光敏食欲肽神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽，突然，小鼠醒來(lái)。當(dāng)光線熄滅時(shí)，它就像突然蘇醒時(shí)那樣又快速入睡。

揭示食欲肽的威力還有比這更好的說(shuō)明。完全出乎意料的是，我感覺(jué)到我的淚管刺痛，這一瞬間我?guī)缀跫刀势鹄鲜髞?lái)。

萊賽亞使用光遺傳學(xué)和其他方法已經(jīng)能夠證明食欲肽對(duì)許多重要的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有很大的影響。在有些情況下，它們像神經(jīng)遞質(zhì)一樣，穿過(guò)神經(jīng)元中的間隙來(lái)激活靶神經(jīng)元，在整個(gè)大腦皮層釋放稱為去甲腎上腺素的化學(xué)物質(zhì)。

在其他情況下，食欲肽更像激素，在大腦中更遠(yuǎn)的地方工作。這就是食欲肽影響大腦中的其他化學(xué)物質(zhì)，包括多巴胺（主管獎(jiǎng)賞、計(jì)劃和動(dòng)機(jī)）、5- 羥色胺（與情緒密切相關(guān)并牽連抑郁癥）和組胺（一種重要的警示信號(hào)）的途徑。

萊賽亞說(shuō)：“在大多數(shù)其他的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，都有平行和多層次的安全性?！彼?，如果某個(gè)成分不能正常工作，就會(huì)有系統(tǒng)介入并解決問(wèn)題。然而，就食欲肽而言，似乎根本沒(méi)有備份，即使有也很少。所以，操縱這個(gè)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生科學(xué)家需要的那種明確的反應(yīng)。萊賽亞說(shuō)：“這是更廣泛地理解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)精彩模型?！?/p>

我們現(xiàn)在對(duì)食欲肽的了解也有助于解釋為什么區(qū)區(qū)數(shù)萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的損失會(huì)導(dǎo)致像嗜睡癥這樣的癥狀多發(fā)性疾?。ㄟ@種疾病會(huì)與蘇醒和入睡、體溫、代謝、攝食、動(dòng)機(jī)和情緒混淆在一起）。這些蛋白質(zhì)能夠讓我們更深入地了解人類大腦的運(yùn)行機(jī)理。

所有這一切使得這個(gè)食欲肽的故事聽(tīng)起來(lái)像雙螺旋的故事，它完美地描述了一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的典型過(guò)程，有一個(gè)潛在的難題（嗜睡發(fā)作）、源起故事（莫尼克）、遠(yuǎn)見(jiàn)（迪蒙特）、野心（米格諾）、技術(shù)開(kāi)發(fā)（遺傳學(xué)）、發(fā)光動(dòng)物（杜賓犬）、種族（柳澤正志），看起來(lái)像科學(xué)（光遺傳學(xué)），而且還有一個(gè)更高的追求（睡眠和大腦）。

紐約克拉克森大學(xué)神經(jīng)病學(xué)史學(xué)家斯蒂芬·卡斯珀說(shuō)，像這樣的元素可以將日常的科學(xué)事件轉(zhuǎn)化為令人信服的文化故事，“我認(rèn)為20世紀(jì)早期的生理學(xué)家和神經(jīng)病學(xué)家正在尋找并希望能夠找到的東西的所有要素，在這里面都有。這些要素將把遺傳、生物化學(xué)、生物物理學(xué)、神經(jīng)學(xué)和心理學(xué)結(jié)合在一起”。

卡斯帕補(bǔ)充說(shuō)，生物醫(yī)學(xué)研究中存在一種現(xiàn)象，就是開(kāi)辟了前景看好的研究路徑，但是最終根本不會(huì)對(duì)患者有用。嗜睡癥的故事不完整，他說(shuō)：“好故事應(yīng)該有一個(gè)明確的幸福結(jié)局才對(duì)?！?h4>嗜睡癥能治療嗎？

我們還在等待那個(gè)美好的結(jié)局。即使我能把手放在一小瓶食欲肽A 或食欲肽B 上，它又會(huì)如何進(jìn)入我的大腦呢？我把它們吞下，我腸道中的酶將敷衍了事，像拽掉項(xiàng)鏈上的珠子那樣摘掉氨基酸；將它們注入肌肉或血液，沒(méi)有多少會(huì)成功地穿越血腦屏障。一些鼻腔給藥的實(shí)驗(yàn)表明，嗅探食欲肽可能是通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)使其中一些進(jìn)入下丘腦的一種方式，但是研究這種方法的投資基本上沒(méi)有。

這并不意味著制藥業(yè)忽視了食欲肽給藥途徑的研發(fā)。米格諾及其同事發(fā)表在《細(xì)胞》上的論文把食欲肽的丟失與嗜睡發(fā)作聯(lián)系到一起，在剛好1 5年后，默克公司研發(fā)的蘇沃雷生（商業(yè)名叫貝爾索姆拉，是一個(gè)小小的分子，能夠通過(guò)血腦屏障并阻斷食欲肽受體）獲得了美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)。

促進(jìn)嗜睡的藥物不是大多數(shù)嗜睡癥患者正在尋找的東西。貝爾索姆拉能通過(guò)防止食欲肽與其受體結(jié)合，有效地制造一種嚴(yán)重的嗜睡病例。但患者想要的是，早晨到來(lái)時(shí)嗜睡癥狀即刻消失。

在費(fèi)城西點(diǎn)默克實(shí)驗(yàn)室工作的藥物化學(xué)家保羅·科爾曼在研發(fā)貝爾索姆拉當(dāng)中起到了重要作用，他說(shuō)：“通常，用于治療失眠的安眠藥會(huì)抑制整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。令人興奮的是，貝爾索姆拉對(duì)于阻止覺(jué)醒非常有選擇性，所以它不會(huì)影響控制平衡、記憶和認(rèn)知的系統(tǒng)?！?/p>

在他的職業(yè)生涯中，科爾曼開(kāi)發(fā)了治療一系列不同的感染和疾患的藥物，但食欲肽系統(tǒng)脫穎而出。他說(shuō)：“嗜睡癥給了我們一個(gè)線索，我們可以通過(guò)這個(gè)線索來(lái)解釋蘇醒和入睡系統(tǒng)的基礎(chǔ)?！?/p>

“對(duì)所有人來(lái)說(shuō)，覺(jué)醒都是一個(gè)相當(dāng)重要的過(guò)程，無(wú)論你健康還是有嗜睡或失眠的毛病。我有機(jī)會(huì)對(duì)此進(jìn)行研究是最令人興奮的事情?！必悹査髂防膽?yīng)用可能還會(huì)更廣泛，比如幫助倒班的人白天入睡、改善老年癡呆癥患者的睡眠、幫助那些患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的人、打擊毒癮以及緩解人類恐慌癥等。

我很高興看到這些進(jìn)展，但是數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的患有嗜睡癥的人仍然希望有藥物能夠在大腦中喚醒食欲肽系統(tǒng)，而不是使其陷入沉默。

對(duì)20年前與米格諾競(jìng)賽、將食欲肽與嗜睡癥聯(lián)系在一起的柳澤正志來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)長(zhǎng)期的項(xiàng)目。但是設(shè)計(jì)和合成一種化合物，使其完好無(wú)損地通過(guò)腸道，從血液到大腦，找到它的路線，并擁有激活一個(gè)或兩個(gè)食欲肽受體的完美配置，這是“非常非常巨大的挑戰(zhàn)”，這個(gè)挑戰(zhàn)“顯著”大于找到如貝爾索姆拉一樣的化合物干擾受體。

2017年早些時(shí)候，柳澤及其同事發(fā)表了迄今最有效的發(fā)現(xiàn)：一種名為YNT-185的小分子。將這種分子注射到嗜睡發(fā)作的小鼠中，顯著地改善了它們的覺(jué)醒和猝倒，并且減少了大多數(shù)夢(mèng)中發(fā)生的快速眼動(dòng)階段（嗜睡發(fā)作的特征之一） 的豐度。柳澤說(shuō)，這是一個(gè)“概念的證明”。盡管YNT-185的親和力（它與食欲肽受體結(jié)合的強(qiáng)度）還不足以進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但柳澤的研究小組已經(jīng)偶然發(fā)現(xiàn)了其他幾個(gè)可能的選擇。他說(shuō)：“最好的比YNT-185強(qiáng)1000倍?！?/p>

雖然嗜睡癥狀會(huì)因不同的個(gè)人而大異其趣，但是潛在的病理，即沒(méi)有毒素，仍然是相同的。他說(shuō)：“如果這個(gè)化合物起作用，那么對(duì)所有這些患者都是有效的。從這個(gè)意義上講，與其他許多疾病相比，這是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的臨床試驗(yàn)?！?/p>

更加未來(lái)主義的途徑涉及干細(xì)胞。塞爾久·帕什迦在斯坦福大學(xué)的辦公室緊挨著伊曼紐爾·米格諾。2015年，他和同事開(kāi)發(fā)了一種方法。他說(shuō)：“你可以使用這個(gè)系統(tǒng)來(lái)獲得不同的大腦區(qū)域，就像樂(lè)高游戲一樣，把它們組裝起來(lái)，形成一個(gè)盤狀電路。”

最近，他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些方法來(lái)為嗜睡癥患者做類似的事情，從皮膚細(xì)胞開(kāi)始，最后形成一個(gè)功能齊全的食欲神經(jīng)元。從理論上講，應(yīng)該有可能把食欲神經(jīng)元移植到嗜睡癥患者的大腦中，使其恢復(fù)一些功能。但是，這事可不能輕率。首先，細(xì)胞本身不太可能與食欲肽細(xì)胞完全相同，將針插入大腦不是無(wú)風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)，而且免疫系統(tǒng)總是有可能對(duì)移植的細(xì)胞進(jìn)行再一次攻擊。

路漫漫其修遠(yuǎn)兮

那么，食欲肽的故事真的會(huì)有一個(gè)快樂(lè)的結(jié)局嗎？卡斯珀說(shuō)，將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是非常困難的，而且代價(jià)高昂。當(dāng)前治療嗜睡癥的最佳藥物羥丁酸鈉的成本就是這樣的，即使它可以改變?cè)S多人的人生，但對(duì)英國(guó)的成年人來(lái)說(shuō)卻不是那么容易搞到的。

人們普遍認(rèn)為，嗜睡癥是一種罕見(jiàn)的病，市場(chǎng)不大，所以這個(gè)領(lǐng)域的任何藥物研究和開(kāi)發(fā)都不可能獲得顯著的回報(bào)。這忽略了嗜睡癥可能在許多人中未被診斷的事實(shí)，并且在青少年時(shí)就患有嗜睡癥并且活到80歲的人一生中需要約2.5萬(wàn)個(gè)劑量。

更令人信服的是，食欲肽在大腦中的協(xié)調(diào)作用表明這種藥物的市場(chǎng)將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出嗜睡癥。激活食欲肽的東西會(huì)有助于白天嗜睡的任何情況，更不用說(shuō)許許多多其他情況，這些低水平的信使可能發(fā)揮作用，包括肥胖、抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和癡呆癥。

我相信，這個(gè)故事沒(méi)有得出結(jié)論還有另外一個(gè)原因。長(zhǎng)久以來(lái)，睡眠的作用受到人們的低估，人們認(rèn)為睡眠是對(duì)清醒的不適當(dāng)?shù)母蓴_。有了這個(gè)思維模式，研究睡眠的神經(jīng)科學(xué)似乎不應(yīng)該成為優(yōu)先考慮的事情。這是確確實(shí)實(shí)的事實(shí)。現(xiàn)在有充分的證據(jù)表明，睡眠不好會(huì)對(duì)身體、精神和心理健康造成破壞性后果。睡眠不是偶然的，這是一個(gè)根本性的公共健康問(wèn)題。對(duì)于睡眠研究的投資不僅僅與少數(shù)具有明顯睡眠障礙者有關(guān)，而應(yīng)該與每個(gè)人都有關(guān)。