班愛軍 趙云程 郝耀輝 賈亞楠 杜衛(wèi)杰

慢性腎臟病患者循環(huán)半乳糖凝集素3和N端前腦鈉肽水平與心力衰竭的關(guān)系

班愛軍1趙云程1郝耀輝1賈亞楠1杜衛(wèi)杰2

目的探討慢性腎臟病(CKD)患者循環(huán)半乳糖凝集素3(Gal-3)和N端前腦鈉肽(NT-proBNP)水平與心力衰竭(HF)的關(guān)系。方法112例CKD患者根據(jù)是否合并HF分為CKD-HF組(47例)和CKD組(65例)，并以50例體檢健康者為對(duì)照組。分別檢測(cè)并比較各組接受治療前腎功能指標(biāo)如血肌酐(Scr)、β2微球蛋白(β2-M)及尿白蛋白排泄率(UAER)，心功能相關(guān)指標(biāo)如靜息心率(HR)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心搏出量(SV)、每分排血量(CO)，心室重塑情況如左室收縮末內(nèi)徑(LVS)、左室收縮末容量(LVESV)、左室舒張末內(nèi)徑(LVD)、左室舒張末容量(LVEDV)及血清Gal-3和NT-proBNP水平，分析Gal-3和NT-proBNP與HF的相關(guān)性。結(jié)果與CKD組相比，CKD-HF組患者血清Gal-3和NT-proBNP水平顯著升高(P均<0.01)；LVS、LVESV、LVD、LVEDV、HR水平亦明顯升高，其與Gal-3和NT-proBNP均成正相關(guān)(P均<0.05)；LVEF、SV、CO水平明顯降低，其與Gal-3和NT-proBNP均成負(fù)相關(guān)(P均<0.05)。結(jié)論CKD患者循環(huán)Gal-3水平升高與心室重塑及心功能衰退有關(guān)，血清Gal-3水平檢測(cè)可輔助NT-proBNP更加全面的預(yù)測(cè)CKD患者心血管疾病尤其HF的發(fā)生情況。

半乳糖凝集素3；N端前腦鈉肽；慢性腎臟疾病；心力衰竭

慢性腎臟疾病(Chronic Kidney Disease, CKD)是各種病因所致腎臟慢性疾病的統(tǒng)稱，包括高血壓性腎小球動(dòng)脈硬化、糖尿病腎病、原發(fā)或繼發(fā)性腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)病變等，發(fā)病率逐年遞增，已成為世界性的公共衛(wèi)生問題[1]。研究顯示，伴隨腎功能減退，CKD患者發(fā)生心力衰竭(Heart Failure, HF)等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[2]，是CKD患者致殘和致死的重要原因。早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)HF不僅可以延緩機(jī)體腎臟功能的減退，而且可減少患者心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有益于疾病預(yù)后。

現(xiàn)階段HF診斷及預(yù)后判斷的主要指標(biāo)仍是N端前腦鈉肽(NT-ProBNP)，但其不能全面反映CKD合并HF患者遠(yuǎn)期心腎功能的變化[3]。半乳糖凝集素-3(Galectin-3，Gal-3)屬半乳糖凝集素家族成員，現(xiàn)證實(shí)其在組織纖維化和組織重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用，與HF的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)早期預(yù)測(cè)HF的風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)HF危險(xiǎn)分層及預(yù)后的評(píng)估均具有良好的應(yīng)用價(jià)值[4]。但目前應(yīng)用Gal-3預(yù)測(cè)CKD患者HF風(fēng)險(xiǎn)鮮有報(bào)道。本文旨在觀察CKD患者Gal-3和NT-ProBNP水平變化及與HF的關(guān)系，探討Gal-3和NT-ProBNP對(duì)CKD患者的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例和分組

選取2016-05—2017-04在武安市第一人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科就診的112例CKD患者作為研究對(duì)象，其診斷均符合CKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，男59例，女53例，年齡45-75歲，平均(47.29±11.83)歲。其中糖尿病腎病患者39例，慢性腎小球腎炎患者21例，高血壓腎損害患者17例，腎小管間質(zhì)病變患者27例，其它8例。根據(jù)紐約心功能分級(jí)(NYHA)，心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)并且確診為HF[6]的47例患者為CKD-HF組，未合并明顯心功能不全的65例CKD患者為CKD組。并將同期50例體檢健康者納入對(duì)照組。各組間性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血肌酐(SCr)、β2微球蛋白(β2-M)及尿白蛋白排泄率(UAER)等一般資料比較如表1，組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 各組一般資料比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者病程超過3個(gè)月且預(yù)期生命時(shí)間在1年以上；(2)患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性心功能不全；(2)明顯肥胖或消瘦[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30kg/m2或<18kg/m2]；(3)臨床已確診或懷疑惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病患者；(4)需要長(zhǎng)期透析治療維持，或存在嚴(yán)重外傷或擠壓傷的腎功能衰竭患者；(5)合并有重度感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、多臟器功能衰竭患者。

1.3 檢查指標(biāo)和方法

1.3.1一般資料采集：所有患者在實(shí)驗(yàn)前均記錄性別、年齡、BMI、血壓、既往病史等一般資料信息。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者于接受治療前抽取空腹靜脈血5ml，室溫條件下3 000r/min離心10min，取血清應(yīng)用美國(guó)OLYMPUS AU-2700型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定SCr；免疫比濁法測(cè)定血清β2-M(試劑盒由上海榮盛生物技術(shù)有限公司提供，批號(hào)：20160401160)；ELISA法測(cè)定血清Gal-3及NT-proBNP水平(試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司和艾博抗(上海)貿(mào)易有限公司提供，批號(hào)：

EK0764、ab193712)。所有研究對(duì)象治療前留取尿液，采用散射比濁法(Beckman蛋白分析儀和原裝試劑)檢測(cè)尿微量白蛋白，計(jì)算UAER(μg/min) [= 尿微量白蛋白濃度×24h尿量(L)/1440]，平行操作兩次取平均值。

1.3.3心功能及心室重塑相關(guān)指標(biāo)檢查：檢查并記錄兩組患者心功能指標(biāo)，包括：靜息心率(HR)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心博數(shù)量(SV)、每分排血量(CO)；經(jīng)胸心臟超聲測(cè)量檢查并記錄兩組患者心室重塑情況，包括：左室收縮末內(nèi)經(jīng)(LVS)、左室收縮末容量(LVESV)、左室縮張末內(nèi)徑(LVD)、左室縮張末容量(LVEDV)。對(duì)照組成員于納入研究時(shí)體檢行上述檢測(cè)，方法同上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組間Gal-3及NT-proBNP水平比較

如表2所示，各組Gal-3、NT-proBNP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。與對(duì)照組相比，CKD組和CKD-HF組Gal-3及NT-proBNP水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t均>13.93，P均<0.01)。其中CKD-HF組Gal-3及NT-proBNP水平升高較CKD組更加明顯，(t均>10.52，P均<0.01)。

表2 各組間Gal-3、NT-proBNP水平比較

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.01；與CKD組比較，2)P<0.01

2.2 各組間心功能相關(guān)指標(biāo)比較

如表3所示，各組HR、LVEF、SV和CO水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。與對(duì)照組相比，CKD組和CKD-HF組HR均明顯升高，LVEF、SV、CO明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t均>2.79，P<0.01)。其中CKD-HF組HR升高較CKD組更加明顯，LVEF、SV、CO降低較CKD組更加顯著，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t均>11.99，P均<0.01)。

表3 各組間心功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.01；與CKD組比較，2)P<0.01

2.3 各組間心室重塑相關(guān)指標(biāo)比較

如表4所示，各組LVS、LVESV、LVD和LVEDV水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。與對(duì)照組相比，CKD組和CKD-HF組LVS、LVESV、LVD和LVEDV水平均明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t均>2.48，P均<0.05)。其中CKD-HF組LVS、LVESV、LVD和LVEDV水平升高較CKD組更加明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t均>11.29，P均<0.01)。

2.4 Gal-3和NT-proBNP與心功能和心室重塑相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

如表5所示，LVS、LVESV、LVD、LVEDV、HR與Gal-3和NT-proBNP均成正相關(guān)(P均<0.05)；LVEF、SV、CO與Gal-3和NT-proBNP均呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)。

表4 各組間心室重塑相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05,2)P<0.01；與CKD組比較，3)P<0.01

表5 Gal-3和NT-proBNP與心功能和心室重塑相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

腎臟和心臟是人體內(nèi)共同保障體內(nèi)血液、氧氣供應(yīng)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及機(jī)體正常功能的重要器官，其既彼此協(xié)調(diào)，又相互影響[6]。當(dāng)一方功能受到影響后，另一方亦容易受累。早期腎功能異常即對(duì)心血管系統(tǒng)造成影響，其發(fā)生機(jī)制與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活[7]、血流動(dòng)力學(xué)變化[8]、炎癥[9]、貧血[10]、代謝[11]等多種因素有關(guān)。HF是CKD尤其尿毒癥患者最常見的臨床表現(xiàn)和致死原因，與本文結(jié)果一致，患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的HR增快，LVEF下降，LVS、LVESV、LVD和LVEDV增大等，表現(xiàn)出左心室擴(kuò)張、心臟壓力負(fù)荷、容量負(fù)荷和體積負(fù)荷增大等典型的心室重塑和心功能衰竭現(xiàn)象。輕度HF臨床癥候不明顯，易被患者及醫(yī)務(wù)人員所疏忽而錯(cuò)過最佳的臨床干預(yù)期，使CKD患者死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高?，F(xiàn)階段HF診斷及預(yù)后判斷的主要指標(biāo)仍是NT-ProBNP，但其不能全面反映CKD合并HF患者遠(yuǎn)期心腎功能的變化，因此尋找新型生物標(biāo)記物已成為臨床的客觀需求和研究新熱點(diǎn)。

Gal-3是Galectin家族眾多成員之一，其在健康者體內(nèi)循環(huán)水平極低，主要存在于上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞中，在細(xì)胞增殖、分化、粘附等方面具有廣泛的生理意義。病理?xiàng)l件下，由激活的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放，廣泛分布于心、腎、肝、腸道等組織器官中，循環(huán)水平大幅升高，參與機(jī)體急性、慢性及過敏性炎癥以及纖維化等進(jìn)展過程[12，13]。

心肌纖維化和心室重塑已被公認(rèn)為導(dǎo)致HF的病理基礎(chǔ)。既往大量研究表明，Gal-3具有誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的作用，同時(shí)還可以促進(jìn)心臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，刺激成纖維母細(xì)胞及多種炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等的活化，介導(dǎo)細(xì)胞炎癥、心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原沉淀等多種生物學(xué)功能，在慢性HF的心肌纖維化和心室重塑等病理過程中發(fā)揮重要作用[14，15]。Yu等[16]發(fā)現(xiàn)，敲除Gal-3基因的小鼠不發(fā)生心肌纖維化，更加證實(shí)了Gal-3參與心肌重構(gòu)及HF的病理生理過程。施冰等[17]報(bào)道，HF患者Gal-3表達(dá)水平顯著高于非HF患者或健康對(duì)照組成員，且Gal-3的表達(dá)與左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末內(nèi)徑呈正相關(guān)，揭示Gal-3對(duì)反映心室重塑具有一定意義，有助于HF的早期診斷。

Gal-3作為一種炎性因子，參與細(xì)胞黏附、增殖、凋亡以及炎癥、免疫反應(yīng)等過程，并參與了心室重構(gòu)，與HF的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，檢測(cè)血清Gal-3濃度對(duì)早期預(yù)測(cè)HF的風(fēng)險(xiǎn)及其危險(xiǎn)分層及預(yù)后的評(píng)估具有良好的應(yīng)用價(jià)值[18]。HF患者容易出現(xiàn)腎功能不全，而CKD 患者合并HF的風(fēng)險(xiǎn)也很高[15]，循環(huán)Gal-3 水平的變化能否反映心-腎間的這種交互作用值得期待。本文旨在探討CKD患者循環(huán)Gal-3和NT-proBNP 水平與HF的關(guān)系，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，CKD組、CKD-HF組Gal-3和NT-proBNP水平均明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中CKD-HF組Gal-3和NT-proBNP水平升高更加顯著，且Gal-3水平在CKD組和CKD-HF組之間的差異(t>56.80，P<0.01)較NT-proBNP(t>10.51，P<0.01)更加明顯，提示在腎功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下Gal-3水平的改變能較NT-proBNP更加明顯的反映出CKD患者心臟功能的減退。且NT-proBNP主要經(jīng)腎臟清除，腎功能減退顯著影響其預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值[19]。通過Gal-3及NT-proBNP與心室重塑和心功能相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系分析可以看出，Gal-3水平與心室重塑相關(guān)指標(biāo)LVS、LVESV、LVD、LVEDV及心功能指標(biāo)HR、LVEF、SV和CO的相關(guān)性良好，表明Gal-3參與的心肌纖維化及心室重塑與CKD患者心功能衰退及HF發(fā)生密切相關(guān)，提示檢測(cè)血清Gal-3水平能輔助NT-proBNP更加全面的進(jìn)行CKD患者心血管疾病的早期診斷。

綜上所述，CKD患者循環(huán)Gal-3水平升高與心室重塑及心功能衰退有關(guān)，血清Gal-3水平檢測(cè)可輔助NT-proBNP更加全面的預(yù)測(cè)CKD患者心血管疾病尤其HF的發(fā)生情況。

?

本文第一作者簡(jiǎn)介：

班愛軍(1972—)，男，漢族，本科，副主任醫(yī)師，主要從事腎臟病的臨床診治工作

1 Remuzzi G，Benigni A，F(xiàn)inkelstein FO，et al． Kidney failure：aims forthe next 10 years and barriers to success[J]. Lancet，2013，382(9889)：353-362．

2 Foley RN，Murray AM，Li S，et al． Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease，renal replacement，and death in the United States Medicare population，1998 to 1999[J]． J Am Soc Nephrol，2005，16(2)：489-495．

3 張志宏，張麗華，鄭春霞，等. 循環(huán)半乳糖凝集素3水平預(yù)測(cè)慢性腎臟病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志，2016，25(2)：101-106.

4 胡 欣，王軍奎. 半乳糖凝集素3與心力衰竭的關(guān)系[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2017，1(1)：89-91.

5 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì). 中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志，2014，42 ( 2 )：98-122．

6 靳 暉. 慢性腎臟病患者心血管疾病的發(fā)生規(guī)律及相關(guān)性研究[D]. 山東大學(xué)，2014：8.

7 呂立文. 心梗后心室重構(gòu)與RAS[J]. 國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2007，13(10)：135-139.

8 Van Dokkum RP，Eijkeokamp WB，Kluppel AC，et al. Myocardial infarction enhances progressive renal damage in an experimental model for cardio-renal interaction[J]. J Am Soc Nephrol，2004，159(12)：3103-3110.

9 Stenvinkel P. The role of inflammation in the anaemia of end-stagerenal disease[J]. Nephrol Dial Transplant，2001，16(suppl7)：36-40.

10 Mann JF. What are the short-term and long-term consequences of anaemia in CRF patients?[J]. Nephrol Dial Transplant，1999，14(Suppl2)：29-36.

11 張辰珠，于 青，王玉新，等. 終末期腎衰患者脂代謝紊亂及相關(guān)因素分析[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志，2003，12(2)：157-159.

12 王海燕，李曉玫，趙明輝，等. 腎臟病學(xué)[M]. 第3版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：1815-1816.

13 朱雪峰，趙翠萍. 心衰新標(biāo)記物—半乳糖凝集素3[J]. 國(guó)際心血管病雜志，2013，40(3)：170-172.

14 張志宏，劉志紅. 半乳糖凝集素3與慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志，2015，24(5)：459-462,492.

15 張 穎，徐曉東，陶成敏，等. 半乳糖凝集素-3在慢性心腎綜合征中的診斷及其對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值[J]. 安徽醫(yī)學(xué)，2015，36(7):780-784.

16 Yu L，Ruifrok WP，Meissner M，et al. Genetic and pharmacological inhibition of galetin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis[J]. Circ Heart Fail，2013，6(1)：107-117.

17 施 冰，冬 蘭，尹秋生，等．半乳糖凝集素3在老年收縮功能正常心力衰竭患者中的臨床價(jià)值[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2014，16(1)：12-14.

18 韓雪晶，賈克剛. 半乳糖凝集素3作為心力衰竭新的生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2013，1(8)：882-884.

19 Kidney Disease：Improving Global Outcomes ( KDIGO) CKD WorkGroup．KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease[J]．Kidney Int，2013，3(Suppl)：1-150．

RelationshipbetweentheLevelofGalectin-3,NT-proBNPandHeartFailureinPatientswithChronicKidneyDisease

BAN Ai-jun1，ZHAO Yun-cheng1，HAO Yao-hui1，JIA Ya-nan1，DU Wei-jie2

1Department of Nephropathy Rheumatology；2Supply Room, Wuan First People’s Hospital, Wuan, Hebei, 056300, China.

Objective: To observe the relationship between the level of Gal-3, NT-proBNP and HF in patients with CKD.Method112 patients with CKD were divided into CKD-HF group (47) and CKD group (65) according to HF happend or not.At the same time,50 normal people neu selected as control group. Before treatment, the kidney function index(SCr、β2-M、UAER), HF index(RHR、LVEF、SV、CO), ventricular remodeling related index(LVS、LVESV、LVD、LVEDV) and serum Gal-3、NT-proBNP level were detected in each group. The relationship between the level of Gal-3, NT-proBNP and HF were analysed.ResultsSerum Gal-3 and NT-proBNP level of CKD-HF group were obviously increased than that in CKD group with significant difference (P<0.01). The level of LVS, LVESV, LVD, LVEDV and HR were increased markedly, which were positive related to serum Gal-3 and NT-proBNP level (P<0.05). While the level of LVEF, SV and CO were significantly decreased, which were negative related to serum Gal-3 and NT-proBNP level(P<0.05).ConclusionGal-3 level of patients with chronic kidney disease was related to ventricular remodeling and psychofunctional decline, serum Gal-3 level detection can be used to assist NT-proBNP further predict the occurrence of HF in patients with CKD .

Galectin-3; NT-proBNP; Chronic Kidney Disease; Heart Failure

10.3969/j.issn.1005-1740.2017.04.011

R692.5 R541.6

A

1005-1740(2017)04-0051-05

河北省武安市第一人民醫(yī)院，武安 056300；1腎病風(fēng)濕科；2供應(yīng)科

本文2017-07-16收到，2017-08-30修回