治療肺癌，到底什么樣的免疫療法有效？

文 / 李治中

自美國(guó)《自然》雜志刊登《免疫治療時(shí)代已經(jīng)到來(lái)》的署名文章，美國(guó)《紐約時(shí)報(bào)》和《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療評(píng)為“重大突破”后，免疫治療隨即成為了學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)，同時(shí)也成為了患者及其家屬的關(guān)注焦點(diǎn)。研究人員在免疫藥物治療癌癥領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，使一些不同類(lèi)型晚期癌癥患者的病情得到了緩解，延長(zhǎng)生存期，甚至臨床治愈。免疫療法是利用免疫系統(tǒng)來(lái)治療疾病的一種治療手段，是一個(gè)綜合的治療體系。免疫療法涉及內(nèi)容廣泛，本文介紹肺癌免疫療法的相關(guān)內(nèi)容。

什么是肺癌的免疫治療？

從100多年前的“科利毒素”開(kāi)始，免疫治療經(jīng)過(guò)百年發(fā)展，形式變化多種多樣。免疫療法的多樣性給癌癥患者的治療提供了更多的選擇，也帶來(lái)了極大的困惑。那么，肺癌治療中，到底什么樣的免疫療法有效呢？這個(gè)問(wèn)題目前還沒(méi)有一個(gè)確切的答案。腫瘤免疫治療按其作用方式不同可分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療兩大類(lèi)。主動(dòng)免疫治療直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)其產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)，其特點(diǎn)是可產(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用較持久。目前，已在國(guó)際上廣泛使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等），都屬于主動(dòng)免疫治療。被動(dòng)免疫治療則作用于腫瘤細(xì)胞，被動(dòng)性地將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細(xì)胞傳輸給腫瘤患者，以達(dá)到治療腫瘤的目的，但無(wú)法調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)進(jìn)行針對(duì)腫瘤的反應(yīng)。CAR-T屬于被動(dòng)免疫治療。

但對(duì)于患者來(lái)說(shuō)只需要關(guān)注已經(jīng)在臨床顯示有效，而且能使用（買(mǎi)到或參與臨床試驗(yàn)）的藥物。

從這個(gè)角度來(lái)看，目前已證明對(duì)肺癌治療有效的免疫治療方法就是利用“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”進(jìn)行治療（包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等）。其他免疫療法，包括在其他癌癥治療里具有效果的CAR-T技術(shù)等，對(duì)肺癌治療都還未證明有效。

目前FDA批準(zhǔn)上市的針對(duì)肺癌的免疫藥物有三種，PD-1抑制劑Nivolumab，PD-1抑制劑Pembrolizumab和PD-L1抑制劑Atezolizumab。除了這三種，中美兩國(guó)尚有幾種類(lèi)似的免疫藥物處于臨床研發(fā)階段，值得關(guān)注。

PD-1和PD-L1在肺癌治療中的效果如何？

從目前公布的數(shù)據(jù)整體來(lái)看，如果不做患者篩選，無(wú)論是非小細(xì)胞肺癌還是小細(xì)胞肺癌，使用免疫療法治療后，大約10%～20%的患者腫瘤體積會(huì)顯著縮小。比如，在非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)中，Nivolumab對(duì)鱗癌的客觀緩解率是20%，非鱗癌是19%。在小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)中，Nivolumab單獨(dú)使用客觀緩解率是11%，和CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用后上升到25%。其他免疫藥物的結(jié)果類(lèi)似。

客觀緩解率：患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以簡(jiǎn)單理解為“腫瘤顯著縮小患者的比例”。

10%～20%的客觀緩解率不夠高，因此科學(xué)家一直在尋找“生物標(biāo)志物”，來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前已取得一些進(jìn)展。比如，整體來(lái)說(shuō)，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達(dá)越高，則使用免疫治療方法得到的客觀緩解率就會(huì)越高。

在臨床試驗(yàn)中，如果某位患者超過(guò)50%腫瘤細(xì)胞都表達(dá)PD-L1，那么他/她有約50%幾率通過(guò)免疫療法使腫瘤縮小。對(duì)于這些患者，免疫療法從各方面都明顯強(qiáng)于化療。

最近研究還發(fā)現(xiàn)，如果癌細(xì)胞的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高（DNA突變數(shù)量多），那么免疫療法效果更好。比如，在對(duì)化療耐藥的小細(xì)胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀緩解率是11%，但對(duì)于腫瘤突變負(fù)荷高的患者，其客觀緩解率提高至21%，提高了約一倍。

此外，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制劑Ipilimumab，那么在腫瘤突變負(fù)荷高的小細(xì)胞肺癌患者里，客觀緩解率會(huì)高達(dá)46%，又提高了一倍！有證據(jù)顯示，如果PD-L1表達(dá)量和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）這兩個(gè)生物標(biāo)志物都高，那么響應(yīng)免疫療法的可能性還會(huì)進(jìn)一步提高。

EGFR突變肺癌患者應(yīng)該用免疫療法嗎？

目前的答案：不推薦！目前已有的研究數(shù)據(jù)表明，無(wú)論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，其在EGFR突變患者中整體治療效果不佳，ALK突變患者治療效果也不理想。因此，對(duì)于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，還是二者聯(lián)合使用，目前尚無(wú)定論。

免疫療法有副作用嗎？

任何治療方法都有毒副作用，兩害相權(quán)取其輕。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是主動(dòng)免疫治療，利用自己的免疫系統(tǒng)抗擊癌癥，因此相對(duì)于傳統(tǒng)治療其毒副作用較小。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括乏力、惡心、食欲下降、衰弱和腹瀉等，多數(shù)患者不需要停藥。但確實(shí)有極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的副作用，患者可能需要停止治療并接受大劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)抑制免疫系統(tǒng)功能。

免疫治療相對(duì)化療和靶向治療比較新，對(duì)于不良反應(yīng)的處理也是大家關(guān)注的焦點(diǎn)，相信隨著時(shí)間的推移可以實(shí)現(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)更好的管控。目前中國(guó)的癌癥免疫治療相關(guān)機(jī)構(gòu)也正在起草《腫瘤免疫治療不良反應(yīng)管理共識(shí)》。

由于有一定風(fēng)險(xiǎn)，所以不建議患者盲目嘗試免疫療法，必須在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。對(duì)于身體狀態(tài)不好的患者或者年齡較大的患者，要隨時(shí)監(jiān)控副作用。

免疫療法也會(huì)出現(xiàn)耐藥嗎？

與靶向療法和化療相比，免疫療法最大的優(yōu)勢(shì)之一就是如果起效，其療效可能具有持久性。如在黑色素瘤的治療中，有大量“超級(jí)幸存者”已經(jīng)被臨床治愈，存活超過(guò)10年。

相對(duì)靶向治療而言，如果起效，免疫療法出現(xiàn)耐藥的過(guò)程相對(duì)較慢，幾率較小。這可能和被激活的免疫細(xì)胞是混合型，能同時(shí)抑制不同的癌細(xì)胞有關(guān)。但免疫療法依然可能出現(xiàn)耐藥性，因?yàn)榘┘?xì)胞是進(jìn)化的產(chǎn)物，它會(huì)通過(guò)各種不同的方法來(lái)躲避各種抗癌療法的攻擊，包括免疫治療。

按免疫治療出現(xiàn)耐藥時(shí)間不同可以分為先天耐藥（一開(kāi)始就無(wú)效）和后天耐藥（開(kāi)始有效，逐漸無(wú)效）兩大類(lèi)。已有研究表明，其耐藥機(jī)制和化療或者靶向藥物耐藥機(jī)制有不小的區(qū)別。

在了解其耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)上，科學(xué)家正在積極研究新的免疫藥物或者聯(lián)合治療方法，包括免疫+免疫、免疫+化療、免疫+靶向治療等。最終的目的就是要減少耐藥發(fā)生，幫助更多患者獲得長(zhǎng)期生存。

總之，免疫治療作為一種新興療法，在肺癌臨床實(shí)踐中還有很多“未解之謎”。隨著免疫治療相關(guān)研究的不斷開(kāi)展，數(shù)據(jù)的不斷豐富，“未解之謎”定會(huì)一一解開(kāi)。