李 麗，周 彬

·論著·

·療效比較研究·

高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停效果及安全性研究

李 麗1*，周 彬2

目的探討高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床效果和安全性。方法選擇2014年8月—2016年8月洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心收治的早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫?；純?04例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組52例。觀察組給予枸櫞酸咖啡因首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時間在30 min以上，24 h后維持15 mg/kg，1次/d，在呼吸暫停消失7 d后停藥。對照組給予枸櫞酸咖啡因首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時間在30 min以上，24 h后維持5 mg/kg，1次/d，在呼吸暫停消失7 d后停藥。觀察并記錄兩組患兒治療效果，治療第1天、第2天、第3天記錄呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴重程度評分，用藥后可能發(fā)生的不良反應，兩組呼吸機使用次數(shù)及使用時間。結(jié)果觀察組治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=-2.717，P=0.007)。觀察組治療第1天、第2天、第3天呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對照組，呼吸暫停嚴重程度評分低于對照組(P<0.05)。兩組患兒心動過速、煩躁不安、喂養(yǎng)困難、高血糖癥、低鉀血癥、總不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患兒呼吸機使用率低于對照組，呼吸機使用時間短于對照組(χ2=10.636，P<0.05；t=2.232，P<0.05)。結(jié)論高劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效優(yōu)于低劑量，可減輕患兒臨床癥狀，減少呼吸暫停發(fā)生次數(shù)，降低呼吸機使用率，值得臨床推廣。

呼吸暫停；嬰兒，早產(chǎn)，疾??；咖啡因；治療結(jié)果

本研究背景：

呼吸暫停是指呼吸停止時間持續(xù)在20 s以上，而早產(chǎn)兒呼吸停止時間即使在20 s以內(nèi)也會出現(xiàn)血氧飽和度下降及行動過緩現(xiàn)象。早產(chǎn)兒呼吸暫停產(chǎn)生的原因主要為不成熟的呼吸中樞引發(fā)的發(fā)育障礙，胎齡和出生體質(zhì)量均會對其發(fā)病率造成影響。通常胎齡在28周以內(nèi)或出生體質(zhì)量在1 kg以內(nèi)的早產(chǎn)兒發(fā)生新生兒呼吸暫停的概率極高。對此類疾病主要采用藥物治療，自20世紀70年代起咖啡因、氨茶堿等藥物已應用于早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療中。隨后國外通過大量試驗研究證實了上述甲基黃嘌呤類藥物的療效、不良反應及療程等。而咖啡因的治療窗寬并且t1/2長，因此治療安全性較高，在早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療中具有較好療效，但在實際臨床工作中使用劑量的高低仍未有統(tǒng)一標準。

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停是一種發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)疾病，患兒若沒有得到有效處理會導致缺氧性損傷，病情嚴重者會引發(fā)猝死[1]。導致此類疾病產(chǎn)生的主要原因為患兒早產(chǎn)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，并且與其對二氧化碳通氣反應降低等原因有相關性。研究表明，早產(chǎn)兒胎齡在34周左右者發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停的概率為7%，而隨著早產(chǎn)兒胎齡的縮短，其原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生率也會顯著上升，胎齡在29周以下者的發(fā)病率達到98%左右[2]。目前對此類患兒主要采用藥物治療，咖啡因是治療早產(chǎn)兒呼吸衰竭的有效藥物，但目前對臨床中使用劑量并未標準化[3]。為探究合理使用劑量，本研究對本院收治的早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫?；純海謩e給予高劑量和低劑量咖啡因治療，比較兩組治療效果，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月—2016年8月洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心收治的早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫?；純?04例，其中男53例，女51例；胎齡為26～34周；出生體質(zhì)量為1 015～1 994 g。

1.2 入選標準 呼吸暫停>20 s，或者心率降低至100次/min以下；呼吸暫停發(fā)作次數(shù)≥3次/d，或者6 h內(nèi)持續(xù)發(fā)作2次；血氧飽和度和肌張力顯著降低；患兒家屬均簽署知情同意書。

1.3 排除標準 伴隨遺傳代謝性疾?。幌忍旎?；發(fā)育異常；心血管畸形；原發(fā)性肺部疾??；阻塞性呼吸暫停；染色體異常；患兒家屬拒絕配合本研究。

1.4 分組 采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組52例。兩組患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、首次出現(xiàn)呼吸暫停時間、Apgar評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

1.5 方法 將患兒均放置于暖箱中，進行心電監(jiān)護。并且給予刺激足底、吸氧及托背等干預。觀察組給予枸櫞酸咖啡因(意大利 Chiesi Farmaceutici SpA)，首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時間在30 min以上，在24 h后維持15 mg/kg，1次/d，在呼吸暫停消失7 d后停藥。對照組給予枸櫞酸咖啡因首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時間在30 min以上，在24 h后維持5 mg/kg，1次/d，在呼吸暫停消失7 d后停藥。在治療過程中患兒若仍然反復出現(xiàn)呼吸暫停，則可使用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療，或給予呼吸機治療。本研究通過本院倫理學審核。

表1 兩組患兒一般資料比較

注：a為χ2值

1.6 觀察指標 (1)治療效果。治愈：患兒用藥治療72 h后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)減少90%及以上；顯效：患兒用藥治療72 h后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)減少75%～89%；有效：患兒用藥治療72 h后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)減少50%～74%；無效：患兒用藥治療72 h后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)減少50%以下，甚至增加[4]。(2)治療第1天、第2天、第3天記錄呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴重程度。呼吸暫停嚴重程度：患兒出現(xiàn)呼吸暫停癥狀，但能夠自行恢復，計1分；患兒出現(xiàn)呼吸暫停癥狀，但無法自行恢復，需給予氧氣刺激，計2分；患兒出現(xiàn)呼吸暫停癥狀，但上述方法均無效，需要實施足底刺激方可恢復正常，計3分；患兒發(fā)生呼吸暫停癥狀上述方法均無效，需給予復蘇面罩加壓給氧通氣治療，計4分[5]。(3)兩組用藥后可能發(fā)生心動過速、煩躁不安、喂養(yǎng)困難、高血糖癥、低鉀血癥等不良反應，統(tǒng)計并比較兩組總不良反應發(fā)生率。(4)對比兩組呼吸機使用次數(shù)及使用時間。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果比較 觀察組治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=-2.717，P=0.007，見表2)。

表2 兩組患兒治療效果比較〔n(%)〕

Table2 Comparison of treatment effect between the two groups of children

組別例數(shù)治愈顯效有效無效對照組5215(28.9)10(19.2)13(25.0)14(26.9)觀察組5222(42.3)15(28.9)14(26.9)1(1.9)

2.2 兩組患兒治療后不同時間呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴重程度評分比較 治療方法與時間在呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴重程度評分上存在交互作用(P<0.05)；治療方法在呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴重程度評分上主效應顯著(P<0.05)；時間在呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴重程度評分上主效應顯著(P<0.05)。其中觀察組治療第1天、第2天、第3天呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對照組，呼吸暫停嚴重程度評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 兩組患兒不良反應發(fā)生率比較 兩組患兒心動過速、煩躁不安、喂養(yǎng)困難、高血糖癥、低鉀血癥、總不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表4)。

2.4 兩組患兒呼吸機使用情況比較 對照組14例(26.9%)患兒使用呼吸機，觀察組2例(3.8%)患兒使用呼吸機，觀察組患兒呼吸機使用率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.636，P<0.05)。對照組患兒呼吸機使用時間為(3.6±1.0)d，觀察組患兒呼吸機使用時間為(1.9±1.1)d，觀察組患兒呼吸機使用時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.232，P<0.05)。

Table3 Comparison of frequency of apnea and apnea severity scores between the two groups of children at the 1st，2nd and 3rd days after treatment

組別例數(shù)呼吸暫停發(fā)生次數(shù)(次)呼吸暫停嚴重程度評分(分)治療第1天治療第2天治療第3天治療第1天治療第2天治療第3天對照組528.8±2.37.6±2.36.1±1.63.8±1.23.2±1.13.0±1.0觀察組526.3±2.25.2±2.14.0±1.62.4±1.02.2±1.21.9±1.0F值F交互=3.225,F組間=5.612,F時間=5.558F交互=3.125,F組間=4.226,F時間=3.226P值P交互=0.033,P組間=0.017,P時間=0.019P交互=0.046,P組間=0.024,P時間=0.035

表4 兩組患兒不良反應發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups of children

組別例數(shù)心動過速煩躁不安喂養(yǎng)困難高血糖癥低鉀血癥總不良反應對照組522(3.8)3(5.8)1(1.9)1(1.9)2(3.8)9(17.3)觀察組523(5.8)2(3.8)1(1.9)01(1.9)7(13.5)χ2值0.2100.210000.3430.295P值0.6470.6471.0001.0000.5580.587

3 討論

早產(chǎn)兒因為呼吸中樞組織結(jié)構和神經(jīng)元的關聯(lián)性尚未發(fā)育完全，神經(jīng)沖動傳出弱，呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構也未發(fā)育完全，機體肺泡通氣量和潮氣量較低，肺代償能力弱，在呼吸負荷量提高后，無法增加吸氣時間，最終導致呼吸暫停[6]。原發(fā)性呼吸暫停會對患兒神經(jīng)功能發(fā)育造成較大負面影響，所以對此類患兒需盡早給予有效治療。氨茶堿、納洛酮、多沙普倫及枸櫞酸咖啡因等均為治療早產(chǎn)兒呼吸衰竭的常用藥物，但多沙普倫作為二線藥物，僅在氨茶堿、咖啡因治療無效后使用，且其中含有苯甲乙醇，會對新生兒造成負面影響；納洛酮的治療效果一般；氨茶堿作為一線治療藥物，雖然具有較好治療效果，但患兒治療后不良反應發(fā)生率較高[7]。林法濤等[8]和張磊等[9]研究結(jié)果中均顯示，采用枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停治療效果優(yōu)于氨茶堿治療。盡管氨茶堿與咖啡因均為治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的主要藥物，茶堿類藥物可提高中樞化學感受器對二氧化碳的敏感性，抑制細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷降解，促進呼吸中樞興奮，提高心排出量，從而改善氧合，減少呼吸暫停發(fā)生次數(shù)；但茶堿類藥物具有較多不良反應，當血藥濃度超過13 mg/L，極易出現(xiàn)胃潴留、腹脹、高血糖等一系列不良反應，其適用范圍具有一定局限性。此外，枸櫞酸咖啡因中咖啡因成分為50%，呼吸興奮作用較強，t1/2較長，具有較高生物利用率，所以藥物容易滲透入腦脊液[10]，但目前對咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的使用劑量上沒有標準。因此，本研究著重探索不同劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效。

本研究中觀察組給予枸櫞酸咖啡因首次劑量為20 mg/kg，在24 h后維持15 mg/kg；對照組首次劑量為20 mg/kg，在24 h后維持5 mg/kg。而有相關研究結(jié)果顯示，枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停時，每日維持劑量可在5～20 mg/kg，患兒不會出現(xiàn)無法耐受狀況，可見咖啡因使用劑量的安全范圍較大[11-12]。本研究用藥范圍與其相一致。本研究結(jié)果可見觀察組治療效果優(yōu)于對照組。表明維持高劑量枸櫞酸咖啡因治療可顯著提升治療效果。原因主要為枸櫞酸咖啡因作為甲基黃嘌呤類藥物，其能夠顯著增加機體內(nèi)中樞化學感受器對二氧化碳的敏感度，起到阻斷腺苷受體及提高患兒呼吸功能的作用，在提高維持劑量后，效果更為顯著。本研究中，觀察組治療后各時間點呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對照組，并且呼吸暫停嚴重程度評分低于對照組。其與趙穎等[13]研究結(jié)果相似，進一步表明維持高劑量枸櫞酸咖啡因治療對改善患兒呼吸暫停具有顯著作用。雖然枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的有效性和安全性已基本確定，但在使用具體劑量上臨床仍有較大差異。本研究中觀察組總不良反應發(fā)生率為13.5%，相比于對照組的17.3%較低，但兩組無差異。表明增加枸櫞酸咖啡因的維持劑量并不會增加不良反應發(fā)生率，治療具有較好安全性，原因主要為枸櫞酸咖啡因在腸道內(nèi)具有較高吸收率，并且其t1/2長，因此患兒接受治療后不良反應發(fā)生率較低[14]。而與STEER等[15]研究結(jié)果不一致，原因可能為其研究中所使用的藥物維持高劑量為20 mg/kg。此外，本研究中觀察組呼吸機使用率低于對照組，呼吸機使用時間短于對照組。表明給予患兒維持高劑量枸櫞酸咖啡因可降低呼吸機使用時間和頻率，其與高劑量枸櫞酸咖啡因明顯改善患兒呼吸暫停癥狀相關。

綜上所述，高劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效優(yōu)于低劑量，可減輕患兒臨床癥狀，減少呼吸暫停發(fā)生次數(shù)，降低呼吸機使用率，并不增加不良反應發(fā)生率，值得臨床推廣。但本研究中未對咖啡因的臨床獲益與其用藥時間的早晚相關性進行研究，并且預防性使用咖啡因是否能夠取得更好療效尚未可知，今后需實施大樣本隨機對照試驗以進一步研究。

作者貢獻：李麗進行文章的構思與設計，數(shù)據(jù)收集、整理，負責文章的質(zhì)量控制及審校；周彬進行研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂；李麗、周彬撰寫論文，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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EffectandSafetyofHigh-doseversusLow-doseCaffeineCitrateforPrimaryApneainPretermInfants

LILi1*，ZHOUBin2

1.DepartmentofNeonatal，LuoyangWomenandChildren′sHealthCareCenter，Luoyang471000，China2.DepartmentofPediatrics，XuzhouCentralHospital，Xuzhou221009，China

*Correspondingauthor：LILi，Associatechiefphysician；E-mail：gggyk35@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical effect and safety of high-dose versus low-dose caffeine citrate in the treatment of primary apnea in premature infants.MethodsWe enrolled 104 premature infants with primary apnea who

treatment in Luoyang Women and Children′s Health Care Center from August 2014 to August 2016 and equally divided them into the control group and observation group based on the random number table.Patients in the observation group received high-dose caffeine citrate treatment：infusing caffeine citrate 20 mg/kg for over 30 min on the first day，then changed to a maintenance dose of 15 mg/kg after 24 h，and this treatment stopped at 7 days after the disappearance of apnea.Those in the control group received low-dose caffeine citrate treatment：infusing caffeine citrate 20 mg/kg for over 30 min on the first day，then the dose was changed to a maintenance dose of 5 mg/kg after 24 h，and the treatment stopped at 7 days after the disappearance of apnea.The treatment effects achieved in both groups were observed and compared.We calculated the number and evaluated the severity of apnea occurring in both groups at the 1st，2nd and 3rd days after treatment.And the incidence of adverse reactions，frequency and duration of ventilator treatment were compared between the two groups after treatment.ResultsThe treatment effect achieved in the observation group was better than that in the control group(u=-2.717，P=0.007).Less number of apnea and lower apnea severity scores were found in the observation group than in the control group at the 1st，2nd and 3rd days after treatment(P<0.05).There were no significant differences in the incidence of tachycardia，dysphoria，feeding difficulties，hyperglycemia，hypokalemia，and total adverse reactions between the two groups(P>0.05).Compared with the control group，the observation group had lower rate of ventilator treatment(χ2=10.636，P<0.05) and shorter duration of ventilator treatment(t=2.232，P<0.05).ConclusionFor premature infants with primary apnea，by using high-dose caffeine citrate，better treatment effect can be achieved，which is mainly reflected in that the clinical symptoms can be alleviated，the frequency of apnea can be reduced，and the rate of ventilator treatment can be lowered，so the therapy is worthy of clinical promotion.

Apnea；Infant，premature，diseases；Caffeine；Treatment outcome

R 722.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.010

李麗，周彬.高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停效果及安全性研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(35)：4442-4446.[www.chinagp.net]

LI L，ZHOU B.Effect and safety of high-dose versus low-dose caffeine citrate for primary apnea in preterm infants[J].Chinese General Practice，2017，20(35)：4442-4446.

徐州市科技項目(社會發(fā)展)(KC14SH025)

1.471000河南省洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心新生兒科

2.221009江蘇省徐州市中心醫(yī)院兒科

*通信作者：李麗，副主任醫(yī)師；E-mail：gggyk35@163.com

2017-01-16；

2017-07-24)

陳素芳)