徐學(xué)君，程幼苗，徐德琴

破傷風(fēng)抗毒素致不良反應(yīng)158例文獻(xiàn)分析

徐學(xué)君，程幼苗，徐德琴

目的探討破傷風(fēng)抗毒素致不良反應(yīng)的一般規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。方法以“破傷風(fēng)抗毒素”“TAT”為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫1996-01至2016-10收錄的有關(guān)破傷風(fēng)抗毒素引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料，篩選并收集相關(guān)報(bào)告，按年齡、性別、給藥途徑、原患疾病、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、過敏史、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果經(jīng)檢索，破傷風(fēng)抗毒素致不良反應(yīng)文獻(xiàn)145篇，共158例。不良反應(yīng)在20～39歲的人群發(fā)生最多(58.23%)；用藥20 min內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)43.04%，主要累及全身性損害(89.24%)，臨床主要表現(xiàn)為過敏性休克(46.84%)、過敏反應(yīng)(39.87%)、血清病(2.53%)。156例好轉(zhuǎn)或痊愈(98.73%)，2例死于過敏性休克(1.27%)。結(jié)論臨床應(yīng)警惕破傷風(fēng)抗毒素引起的過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，確保用藥安全。

破傷風(fēng)抗毒素；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

破傷風(fēng)抗毒素(tetanus antitoxin，TAT)是由破傷風(fēng)類毒素免疫馬所得的血漿，經(jīng)胃酶消化后純化制成的液體抗毒素球蛋白制劑，其主要成分為經(jīng)胃酶消化后的馬破傷風(fēng)免疫球蛋白，能中和破傷風(fēng)毒素，臨床主要用于破傷風(fēng)的預(yù)防和治療[1]。隨著破傷風(fēng)抗毒素在臨床的廣泛使用，其所致不良反應(yīng)的報(bào)道日趨增多。筆者通過文獻(xiàn)檢索，收集國(guó)內(nèi)破傷風(fēng)抗毒素所致不良反應(yīng)的報(bào)道，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，探討其引起不良反應(yīng)的一般規(guī)律，旨在為臨床安全使用破傷風(fēng)抗毒素提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“破傷風(fēng)抗毒素”和“TAT”為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫1996-01至2016-10收錄的有關(guān)破傷風(fēng)抗毒素引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料，篩選并收集相關(guān)報(bào)告。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)破傷風(fēng)抗毒素引起不良反應(yīng)的病例報(bào)道；(2)無重要信息缺失，可進(jìn)行因果判斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同一病例重復(fù)報(bào)道；(2)二次文獻(xiàn)或綜述。

1.3 統(tǒng)計(jì)內(nèi)容及方法 收集不良反應(yīng)所涉及患者的年齡、性別、原發(fā)疾病、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、過敏史、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等資料，利用Excel表格進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié) 果

最終納入報(bào)道破傷風(fēng)抗毒素致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)145篇，共涉及158例患者。

2.1 性別與年齡分布 破傷風(fēng)抗毒素致158例不良反應(yīng)患者，其中男98例(62.02%)，女59例(37.34%)，性別不明1例(0.63%)，男女比例為1.66∶1；年齡最小7個(gè)月，最大77歲，其中20～29歲44例(27.85%)，30～39歲48例(30.38%)，發(fā)生不良反應(yīng)最多的年齡是20～39歲，共92例，占總例數(shù)的58.23%?；颊咝詣e、年齡分布見表1、表2。

表1 破傷風(fēng)抗毒素不良反應(yīng)患者性別分布 (n；%)

表2 破傷風(fēng)抗毒素不良反應(yīng)患者年齡分布 (n；%)

2.2 原患疾病和過敏史 158例中，手外傷46例(29.11%),頭外傷28例(17.72%)和足外傷21例(13.29%)，合計(jì)95例，占60.13%；文獻(xiàn)未說明部位的外傷20例(12.66%),腿外傷10例(6.33%),面部外傷10例(6.33%),額頭外傷8例(5.06%),眼部外傷6例(3.80%),前臂外傷5例(3.16%)，會(huì)陰部外傷、掌骨骨折并頭皮裂傷、左手腕部刀割傷、破傷風(fēng)均為1例(均占0.63%)，合計(jì)63例，占39.87%。158例中，無過敏史53例(33.54%)，有青霉素和其他藥物過敏史9例(5.70%)，有家族過敏史2例(1.26%)，文獻(xiàn)中未見過敏史記錄94例(59.49%)。

2.3 給藥途徑 158例中，皮內(nèi)注射56例(35.44%)，肌內(nèi)注射16例(10.13%)，靜脈滴注1例(0.63%)，先皮下注射后再皮下或肌內(nèi)注射(脫敏注射)85例(53.80%)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 158例中，用藥至出現(xiàn)不良反應(yīng)，最短為20 s，最長(zhǎng)為10 d，20 min以內(nèi)68例，占43.04%；皮試不良反應(yīng) 34例(21.52%)，脫敏注射不良反應(yīng) 85例(53.80%)，皮試陰性后注射不良反應(yīng) 39例(24.68%)。見表3。

表3 破傷風(fēng)抗毒素不良反應(yīng)患者發(fā)生時(shí)間分布 (n；%)

2.5 不良反應(yīng)累及器官、系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 158例不良反應(yīng)累及器官、系統(tǒng)包括全身性損害、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等160例次患者的不良反應(yīng)同時(shí)累及多個(gè)器官、系統(tǒng)，以全身性損害、泌尿系統(tǒng)損害和呼吸系統(tǒng)損害居多(表4)。

表4 破傷風(fēng)抗毒素不良反應(yīng)患者累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布

2.6 轉(zhuǎn)歸 患者皮內(nèi)試驗(yàn)、脫敏注射出現(xiàn)不良反應(yīng)后均立即停藥。158例不良反應(yīng)患者，一般給予抗組胺藥、葡萄糖酸鈣、糖皮質(zhì)激素治療，過敏性休克立即給予腎上腺素，并予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)，1例消化道不良反應(yīng)患者肌內(nèi)注射甲氧氯普胺[2]，1例過敏性紫癜性腎炎患者給予糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物治療[3],1例神志改變患者僅予吸氧和心電監(jiān)護(hù)[4]。158例經(jīng)對(duì)癥處理后，156例好轉(zhuǎn)或痊愈，2例過敏性休克患者經(jīng)搶救無效死亡[5，6]。

3 討 論

3.1 不良反應(yīng)與性別、年齡 通過對(duì)158例分析，男性較多，是女性的1.66倍；發(fā)生不良反應(yīng)最多的年齡范圍是20～39歲，共92例，占總例數(shù)的58.23%。主要是因?yàn)槠苽L(fēng)類毒素用于預(yù)防和治療破傷風(fēng)的男性患者、20～39歲的患者居多[7，8]。

3.2 不良反應(yīng)與原患疾病、過敏史 由于破傷風(fēng)抗毒素的適應(yīng)證所限，158例不良反應(yīng)患者中，157例原患疾病為開放性外傷，占99.37%，1例原患疾病為破傷風(fēng)，占0.63%，可見破傷風(fēng)抗毒素主要用于開放性外傷，特別是創(chuàng)口深、污染嚴(yán)重，有感染破傷風(fēng)危險(xiǎn)者。158例中，無過敏史53例，占33.54%，未見過敏史記錄94例，占59.49%，有青霉素和其他藥物過敏史9例，占5.70%，有家族過敏史2例，占1.26%。為了防止過敏反應(yīng)的發(fā)生，破傷風(fēng)抗毒素說明書中明確標(biāo)明，注射前必須先做過敏試驗(yàn)并詳細(xì)詢問既往過敏史，凡患者及其直系親屬曾有支氣管哮喘、枯草熱、濕疹或血管神經(jīng)性水腫等病史，或?qū)δ撤N物質(zhì)過敏，或患者過去曾注射馬血清制劑者，應(yīng)特別提防過敏反應(yīng)的發(fā)生。收集報(bào)道的病例中，盡管所有患者注射前均作了過敏試驗(yàn)，但未見過敏史記錄的患者比例仍高達(dá)59.49%，應(yīng)引起臨床重視。

3.3 給藥途徑 158例中，皮內(nèi)注射56例，占35.44%，肌內(nèi)注射16例，占10.13%，靜脈滴注1例，占0.63%，脫敏注射(先皮下注射，后皮下或肌內(nèi)注射)85例，占53.80%；皮試不良反應(yīng) 34例(21.52%)，脫敏注射不良反應(yīng) 85例(53.80%)，皮試陰性后注射不良反應(yīng) 39例(24.68%)。提示，注射破傷風(fēng)抗毒素前的皮內(nèi)試驗(yàn)、因皮內(nèi)試驗(yàn)陽性而脫敏注射過程中，以及皮內(nèi)試驗(yàn)陰性而注射破傷風(fēng)抗毒素，均應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生；對(duì)于皮試陽性擬進(jìn)行脫敏注射給藥者，由于發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較大，建議注射破傷風(fēng)免疫球蛋白。

3.4 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 由表3可知，破傷風(fēng)抗毒素所致不良反應(yīng)，43.04%發(fā)生在用藥20 min之內(nèi)，表明破傷風(fēng)抗毒素引起的不良反應(yīng)主要為速發(fā)型不良反應(yīng)，提示患者在用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，尤其是用藥后的前20 min，發(fā)現(xiàn)異常，立即采取應(yīng)對(duì)措施。用藥1 h后發(fā)生不良反應(yīng)的患者占32.91%，黃旭等[9]報(bào)道，1例21歲男性患者,在脫敏注射破傷風(fēng)抗毒素完畢觀察40 min,返家臥床3 h后發(fā)生過敏性休克?？罪w飛等[10]報(bào)道，1例26歲女性患者，肌內(nèi)注射破傷風(fēng)抗毒素10 d后于注射部位出現(xiàn)蕁麻疹。臨床應(yīng)警惕可能遲發(fā)的不良反應(yīng)，對(duì)因破傷風(fēng)抗毒素皮內(nèi)試驗(yàn)陽性而脫敏注射的患者，以及有藥物、食物、花粉等過敏史的患者，均應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間。

3.5 不良反應(yīng)與累及器官、臨床表現(xiàn) 本調(diào)查結(jié)果可知，158例不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)以全身性損害為主，占88.12%，其次為泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及心血管等，臨床主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏反應(yīng)、血清病、急性腎損害、急性重癥哮喘、血管炎性變態(tài)反應(yīng)等，其中以破傷風(fēng)抗毒素引起I型變態(tài)反應(yīng)為主，破傷風(fēng)抗毒素對(duì)人體是一種異體蛋白，具有抗原性，進(jìn)入人體后刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體IgE，IgE吸附在皮膚、支氣管黏膜等微血管壁周圍的肥大細(xì)胞或血液中的嗜堿性粒細(xì)胞表面，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)，當(dāng)相同的抗原再次進(jìn)入致敏的機(jī)體與IgE抗體結(jié)合，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、蛋白水解酶、趨化因子等血管活性物質(zhì)，使毛細(xì)血管擴(kuò)張、平滑肌收縮、腺體分泌增加，引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[5,11]。

3.6 不良反應(yīng)與轉(zhuǎn)歸 158例經(jīng)對(duì)癥處理后，156例好轉(zhuǎn)或痊愈，2例過敏性休克患者經(jīng)搶救無效死亡。158例中，過敏性休克74例，占46.84%，過敏反應(yīng)63例，占39.87%，為了預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生和保證過敏性休克的救治成功，皮內(nèi)試驗(yàn)前，應(yīng)詳細(xì)詢問有無藥物過敏史、家族藥物過敏史、是否注射過破傷風(fēng)抗毒素，向患者說明皮內(nèi)試驗(yàn)和注射使用破傷風(fēng)抗毒素可能引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，取得患者的同意與理解，最好讓患者書面簽字認(rèn)可，以防醫(yī)患糾紛的發(fā)生；對(duì)于頭部外傷伴惡心、嘔吐的患者，待癥狀緩解后再進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)；大量飲酒的患者，最好在飲酒8 h后皮內(nèi)試驗(yàn)[12]。嚴(yán)格按照有關(guān)操作常規(guī)或藥品說明書，規(guī)范皮內(nèi)試驗(yàn)、脫敏注射操作。皮內(nèi)試驗(yàn)期間、脫敏注射期間及皮試陰性后注射破傷風(fēng)抗毒素，均應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的面色、神志、情緒、生命體征、試驗(yàn)局部及全身皮膚變化情況，詢問患者有無心慌、氣短及注射局部皮膚、全身皮膚是否瘙癢情況，一旦發(fā)生過敏性休克，讓患者平臥，頭側(cè)向一側(cè)，保持呼吸道通暢，及時(shí)清除呼吸道分泌物，必要時(shí)給予氣管插管或氣管切開；立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素，同時(shí)給予心肺復(fù)蘇并吸氧，靜脈注射地塞米松、葡萄糖酸鈣，迅速建立靜脈通道，適量補(bǔ)液，監(jiān)測(cè)生命體征。破傷風(fēng)抗毒素致過敏性休克搶救成功的關(guān)鍵是及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)應(yīng)用腎上腺素[13]。皮內(nèi)試驗(yàn)陽性的患者，建議注射破傷風(fēng)人免疫球蛋白。

破傷風(fēng)抗毒素總的不良反應(yīng)發(fā)生率雖然不高，一旦發(fā)生往往比較嚴(yán)重，發(fā)生的過敏性休克，如不及時(shí)搶救，會(huì)危及患者生命；發(fā)生的腎臟及心血管不良反應(yīng)，治愈需要較長(zhǎng)時(shí)間，甚至難以治愈。為減少破傷風(fēng)抗毒素不良反應(yīng)的發(fā)生，使用前應(yīng)詢問患者有無藥物、食物、花粉等過敏史及家族藥物過敏史，規(guī)范皮內(nèi)試驗(yàn)和注射操作，密切觀察患者體征變化，防范過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生；注射室應(yīng)配備抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等，以應(yīng)對(duì)突發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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Literatureanalysisof158casesofadversedrugreactionscausedbytetanusantitoxin

XU Xuejun, CHENG Youmiao, and XU Deqin.

Department of Pharmacy, Anhui Provincial Corps Hospital，Chinese People’s Armed Police Force, Hefei 230041, China

ObjectiveTo study adverse drug reactions(ADRs)caused by tetanus antitoxin and provide reference for safe use of drugs in clinic.MethodsLiterature on ADRs caused by tetanus antitoxin, which was published between January 1996 and October 2016, was retrieved from Wanfang database, CNKI and VIP database with “tetanus antitoxin” and “TAT” as the key words. Related reports were collected and analyzed in terms of age, gender, routes of administration, primary diseases, the time of occurrence of ADRs , human organs or systems involved, allergy history, clinical manifestations and the results.ResultsA total of 145 pieces of literature, including 158 cases of ADRs caused by tetanus antitoxin, were retrieved. ADRs caused by tetanus antitoxin often occurred among people aged 20 to 39(58.23%). ADRs occurred within 20 min after medication (43.04%), and were mainly manifested as systemic damage (89.24%). Clinical manifestations were mainly allergic shock(46.84%), allergic reaction(39.87%)and serum sickness(2.53%). 98.73% of the cases were improved or cured after symptomatic treatment, but there were two cases(1.27%)of death.ConclusionsDoctors should be alert to severe ADRs caused by tetanus antitoxin, such as allergic shock, to ensure drug safety.

tetanus antitoxin; adverse drug reaction; literature analysis

徐學(xué)君，碩士，主任藥師。

230041 合肥，武警安徽總隊(duì)醫(yī)院藥劑科

徐德琴，E-mail:xudeqin5658@foxmail.com

R969.3

(2017-03-20收稿 2017-09-18修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)