張建光，梁洪遠

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藥物性肝損傷53例臨床特征及臨床病理學(xué)特點分析

張建光，梁洪遠

目的：探討藥物性肝損傷的臨床特征及組織病理學(xué)特點，提高對此病的認(rèn)識和診療水平。方法：回顧性分析53例經(jīng)肝活組織穿刺病理學(xué)診斷藥物性肝損傷患者的基礎(chǔ)疾病、用藥種類、臨床表現(xiàn)、肝臟生化學(xué)檢測、血清學(xué)標(biāo)志、肝穿刺病理及治療轉(zhuǎn)歸等。結(jié)果：引起藥物性肝損傷前5位的藥物是中成藥14例(26.4%)，中藥湯劑13例(24.5%)，抗生素5例(9.4%)，降壓藥3例(5.7%)，抗結(jié)核藥3例(5.7%)。臨床分型：肝細胞損傷型34例(64.2%)，膽汁淤積型2例(3.8%)，混合型17例(32.1%)。病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為：肝細胞腫脹壞死、脂肪變性、匯管區(qū)擴大、匯管區(qū)混合炎細胞浸潤、嗜酸性粒細胞浸潤、肝細胞膽汁淤積、肝細胞凋亡等。結(jié)論：藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)缺乏特異性，肝穿刺對正確診斷和了解肝損傷程度有所幫助。醫(yī)務(wù)人員要提高對合理用藥的認(rèn)識。

藥物性肝損傷； 病理學(xué)； 臨床特征

藥物性肝損傷(DILI)是指在應(yīng)用治療劑量藥物時，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷[1]。近年來，隨著新藥的不斷問世，DILI發(fā)病率也在不斷提高。國內(nèi)外報道大約有1000余種藥物可誘導(dǎo)DILI[2-3]。因其缺乏實驗室特異性血清學(xué)指標(biāo)，難以早期臨床診斷。現(xiàn)將53例經(jīng)肝活組織穿刺檢查明確診斷的藥物性肝損傷情況進行總結(jié)分析，探討DILI的臨床特征及病理特點，以期對臨床用藥和對該病的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 為北京地壇醫(yī)院2006年2月-2009年9月經(jīng)肝組織穿刺檢查、病理學(xué)診斷DILI患者53例，其中男23例，女30例，男女比為1:1.3，年齡最小14歲，最大65歲，平均年齡(41.34±13.86)歲。DILI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1997年診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，查閱病例，記錄基礎(chǔ)性疾病、詳細用藥情況、既往疾病、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝功能、PT/PA等生化指標(biāo)，及病毒學(xué)標(biāo)志物、自身抗體系列、肝組織病理、治療情況和預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料以%表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 服藥基礎(chǔ)疾病 前3位的基礎(chǔ)疾病分別是感染、胃腸疾病和皮膚病，見表1。

2.2 引起DILI藥物的種類 前5位的藥物是中成藥14例(26.4%)，中藥湯劑13例(24.5%)，抗生素5例(9.4%)，降壓藥3例(5.7%)，抗結(jié)核藥3例(5.7%)。見表2。

表1 53例DILI患者服藥基礎(chǔ)疾病情況

表2 53例DILI患者應(yīng)用藥物種類

2.3 臨床分型 按照國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會分型標(biāo)準(zhǔn)，本組病例表現(xiàn)為肝細胞損傷型34例(64.2%)，膽汁淤積型2例(3.8%)，混合型17例(32.1%)。

2.4 臨床表現(xiàn) 53例DILI患者中，出現(xiàn)乏力34例(64.2%)，食欲減退33例(62.3%)，尿黃42例(79.2%)，皮膚鞏膜黃染40例(75.5%)，惡心6例(11.3%)，嘔吐1例(1.9%)，返酸1例(1.9%)，腹脹13例(24.5%)，發(fā)熱13例(24.5%)，皮疹9例(17.0%)，皮膚瘙癢15例(28.3%)，關(guān)節(jié)疼痛4例(7.5%)，肝區(qū)不適6例(11.3%)，脾腫大7例(13.2%)。

2.5 實驗室檢查 患者入院時肝功能：ALT(533.17±383.31)U/L，AST(352.06±363.42)U/L，TBIL(138.68±123.29) μmol/L，DBIL(89.64±81.58) μmol/L，ALP(168.60±112.20)U/L，GGT(239.60±219.45)U/L，ALB(42.02±4.66)g/L，TBA(106.23±104.30)μmol/L，入院時PTA(79.41±16.67)%，嗜酸性粒細胞百分比最低為0，平均為(2.86±1.998)，嗜酸性粒細胞絕對值最低為0，平均為(0.156±0.127)。

2.6 自身抗體系列檢查 15例患者抗ANA陽性，其中1例抗ANA陽性，核膜型1:3200，肝穿病理結(jié)果支持在慢性DILI的基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)自身免疫性肝炎，1例抗ANA陽性，著絲點型1：1000提示有發(fā)展為自身免疫性肝炎的趨勢，但組織學(xué)尚未達到診斷標(biāo)準(zhǔn)。1例ANA(+)核均質(zhì)型1:100，PCA陽性>1:100，肝穿刺病理結(jié)果提示：復(fù)查自身抗體，還有2例ANA陽性，1例是胞漿顆粒型1:320，1例是核均質(zhì)型1:320，胞漿顆粒性1:100，肝穿刺病理結(jié)果均提示復(fù)查自身抗體，1例DILI患者，抗ANA、抗SMA均陽性，肝穿刺病理結(jié)果無自身免疫性肝病證據(jù)，有四例DILI患者自身抗體系列均陰性，但肝穿刺病理結(jié)果提示復(fù)查自身抗體。

2.7 病理組織學(xué)檢查 53例患者行肝穿病理檢查，主要組織病理學(xué)改變?yōu)楦渭毎麎乃?點灶狀壞死28例，橋接融合性壞死6例)，肝細胞腫脹50例，可見肝細胞嗜酸性變，氣球樣變，肝細胞脂肪變性，凋亡小體，肝細胞淤膽，毛細膽管淤膽，嗜酸性炎細胞浸潤，匯管區(qū)擴大，匯管區(qū)混合炎細胞浸潤，具體病理組織觀察結(jié)果見表3。53例患者肝穿組織免疫組化結(jié)果：CK19均陽性，Pre-S1，HSV1，HCV，HSV2，HBsAg，CMV，HBcAg，EBV均陰性。

表3 53例患者主要病理組織學(xué)觀察結(jié)果

2.8 治療及預(yù)后 對入院患者臨床診斷高度支持藥物性肝損傷的，立即停用導(dǎo)致肝損傷藥物，并常規(guī)給予還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、茵陳清肝合劑等保肝、降酶、對癥、支持治療。本組53例患者中，其中肝功能基本恢復(fù)正常，臨床治愈的24例(占45.3%)，肝功能明顯好轉(zhuǎn)29例(占54.7%)，無1例死亡。

3 討論

肝臟是藥物代謝的重要器官，近年來DILI發(fā)病率呈上升趨勢，并已成為國內(nèi)外常見且較嚴(yán)重的藥源性疾病。在本資料中，引起DILI首位為中成藥、中草藥，其余依次為抗生素、降壓藥、抗結(jié)核藥，與國內(nèi)報道大致相似。中藥引起的肝損害，與我國的國情有關(guān)：一是部分患者迷信偏方或祖?zhèn)髅胤剑つ糠?；二是目前對中草藥的毒理學(xué)缺乏深入的研究，而中成藥成分復(fù)雜，其中有效成分和有毒成分相互制約，進入人體后發(fā)生治療作用外，還發(fā)生可知和不可知的不良反應(yīng)[5]。

DILI的發(fā)生，一方面與藥物及其代謝產(chǎn)物的直接毒性作用有關(guān)，一方面與機體免疫介導(dǎo)有關(guān)[6]。20世紀(jì)70年代已認(rèn)識到藥物可引起與自身免疫性肝病相仿的慢性肝炎[5]。本組資料顯示有18例患者出現(xiàn)自身抗體相關(guān)的指標(biāo)陽性，其中1例重疊自身免疫性肝炎，1例肝穿刺病理結(jié)果提示為自身免疫性肝病趨勢，3例肝穿刺結(jié)果建議復(fù)查自身抗體，4例患者自身抗體結(jié)果均陰性，但肝穿病理提示匯管區(qū)有少量漿細胞浸潤，其中2例還有輕度界面炎，建議復(fù)查自身抗體。這些數(shù)據(jù)提示，藥物不僅能導(dǎo)致藥物性肝損傷，還可誘發(fā)自身免疫性肝炎，值得臨床醫(yī)生高度重視。

藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與病毒、酒精等引起的肝損害的臨床表現(xiàn)無明顯區(qū)別[6]。本組資料中主要臨床表現(xiàn)為乏力、食欲減退、尿黃、皮膚、鞏膜黃染，惡心、腹脹等。本資料顯示：皮膚瘙癢比皮疹陽性率高，53例中有6例嗜酸性粒細胞升高，占11.3%。本資料53例患者行肝穿刺病理檢查結(jié)果，主要病理特征為：肝細胞壞死，嗜酸性粒細胞浸潤，匯管區(qū)擴大，混合炎細胞浸潤，肝細胞淤膽，毛細膽管淤膽等，對藥物性肝損傷的診斷起著不可忽視的重要作用。故對臨床上出現(xiàn)肝功能損害原因不詳?shù)幕颊?，如條件許可建議行肝穿刺檢查，盡早明確診斷和更確切的了解肝損傷程度，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。

DILI的治療無特異性，關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)，及時停用相關(guān)藥物，并給予還原型谷胱甘肽等保肝，降酶藥物，阻斷病情發(fā)展，醫(yī)務(wù)人員要重視合理用藥，并積極和患者溝通，提醒患者不要迷信偏方、秘方，應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下合理用藥，當(dāng)使用可疑肝損害藥物時，需密切監(jiān)測肝功能等，及時采取有效措施。

[1] 范文瀚，李成忠，萬漠彬，等.三種診斷標(biāo)準(zhǔn)對藥物性肝損害診斷的比較與分析[J].肝臟，2012,17(1):17-19.

[2] LETSE MD,POTERU CHALL,TALWALKAR JA,Drug-induced liver injury[J]．Nippon Yakuriga ku Iasshi,2006,127:454-459.

[3] WEILER-NORMANN C,SCHRAMM C.Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis[J]．J Hepatol,2011,55(4):747-749.

[4] MARIA VA,VICTORINO RM.Development and ralidation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis[J]．Hepatology,1997,26(3):664-669.

[5] 滕光菊,孫穎,常彬霞,等．418例藥物性肝損害臨床特征及預(yù)后分析[J]．肝臟,2013,18(1):11-14.

[6] 滕光菊，常彬霞，鄒正升，等．186例藥物性肝損傷組織病理學(xué)及臨床特征分析[J]．肝臟，2013,18(9):596-599.

安徽省蕪湖市第三人民醫(yī)院 傳染科，241000

張建光(1967-)，女，主治醫(yī)師，大學(xué)。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.01.023

R 575.1

A

1008-7044(2017)01-0058-03

2016-06-15)