王典

（平煤神馬醫(yī)療集團總醫(yī)院藥品調(diào)劑科，河南平頂山 467000）

玉米醇溶蛋白（Zein）是一種天然生物大分子，具有良好的成膜性和生物學(xué)性質(zhì)，在醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域均有著廣泛的研究和應(yīng)用[1-3]。玉米醇溶蛋白具有良好的細胞相容性、骨誘導(dǎo)性以及生物可降解性[4-6]。玉米醇溶蛋白良好的成膜性是由于其具有獨特的溶解性，特有的溶解性是因為其分子中非極性氨基酸的存在比例較高，缺乏極性氨基酸以及帶電的酸、堿性氨基酸。玉米醇溶蛋白能夠溶解于一定比例的乙醇水溶液，還可溶解于高濃度尿素、強堿溶液、十二烷基硫酸鈉溶液以及丙二醇等有機溶劑[7-9]。

由于其特殊的性質(zhì)，玉米醇溶蛋白在藥物的載體方面得到了深入的研究，現(xiàn)在研究較多的藥物載體有玉米醇溶蛋白微球、納米粒、凝膠以及膜[10-13]，但是由于強烈的疏水性，限制了其在藥物傳輸系統(tǒng)方面的進一步開發(fā)研究。如果利用小分子或者親水性強的大分子對其分子結(jié)構(gòu)中的殘基進行修飾，引入親水性更強的基團，從而使其親水性增加或者成為兩親性的高分子。兩親性高分子可以組裝成聚合物膠束，是藥物傳輸系統(tǒng)熱門的研究課題，它可以增加難溶藥物的溶解度，讓更多的難溶性藥物走向臨床成為可能[14-16]。此外，還能夠增加藥物的生物利用度，減少毒副作用以及使藥物具有緩釋和靶向效果。基于玉米醇溶蛋白的良好性質(zhì)，同時考慮到它在實際應(yīng)用中的局限性，對其進行親水性修飾就顯得尤為必要。

1 小分子修飾

采用小分子對玉米醇溶蛋白進行親水性化學(xué)修飾，目的是增加分子上的親水性基團，進而增加其水溶性。小分子修飾后的產(chǎn)物親水性能增加，作為藥物載體的研究較少。

周利敏等[17]利用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TGase）催化玉米醇溶蛋白與氨基葡萄糖鹽酸鹽（GAH）發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，測定結(jié)果表明，交聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物的溶解性比玉米醇溶蛋白要高。張鐘等[18]通過超聲波預(yù)處理玉米醇溶蛋白，再利用酸和熱的復(fù)合處理對玉米醇溶蛋白進行改性，結(jié)果表明，改性后玉米醇溶蛋白的溶解度顯著增加，表面疏水性明顯降低。洪宇[19]分別采用不同方法對玉米醇溶蛋白進行親水性改性，以酒石酸、檸檬酸和蘋果酸進行去酰胺基改性，得到產(chǎn)物的水溶性均有不同程度的改善；以木瓜酶進行去酰胺改性，產(chǎn)物的水溶解性也明顯提高；改性中利用微波技術(shù)將使產(chǎn)物的水溶性明顯增加?？笛┓萚20-21]對玉米醇溶蛋白進行糖接枝改性，采用的修飾物為葡萄糖和木糖，結(jié)果表明，糖接枝產(chǎn)物的親水性顯著提高，糖接枝產(chǎn)物復(fù)合微粒提高了對蝦青素的包埋率以及蝦青素?zé)岱€(wěn)定性，同時緩釋效應(yīng)更顯著。Yin等[22]在弱堿性條件下，用氯乙酸鈉對玉米醇溶蛋白進行改性，得到羧甲基玉米醇溶蛋白（CM-zein）。產(chǎn)物的紅外光譜和核磁共振氫譜表明玉米醇溶蛋白發(fā)生了羧甲基化。羧甲基玉米醇溶蛋白的溶解性發(fā)生了改變，親水性增加。通過5-FU載藥大鼠體內(nèi)實驗表明，5-FU在腸內(nèi)釋放而在胃內(nèi)不釋放，該材料有潛力被開發(fā)為pH敏感性的載藥腸內(nèi)制劑。李鴻梅等[23]采用磷酸化修飾蛋白的方法，以三聚磷酸鈉為磷酸化試劑，制備了磷酸化玉米醇溶蛋白，并且以溶解度為考查指標，優(yōu)化了制備工藝，在最佳工藝條件下，磷酸化玉米醇溶蛋白的溶解度為15.4%，大大提高了玉米醇溶蛋白的水溶性。

2 大分子修飾

利用親水性大分子上的活性基團，對玉米醇溶蛋白上的活性基團進行修飾，增加了玉米醇溶蛋白分子上的親水鏈段，使其親水性增加，能夠形成兩親性的高分子，這種兩親性的產(chǎn)物多應(yīng)用于藥物載體的研究，具有良好的釋藥性能。目前修飾片段多采用單甲氧基聚乙二醇。

劉力等[24]用末端羥基活化的單甲氧基聚乙二醇（mPEG）與玉米醇溶蛋白反應(yīng)得到親水性改性的玉米醇溶蛋白（mPEG-g-Zein）。該接枝產(chǎn)物具有較高的水溶性，能夠有效改善難溶藥物的水溶性。以硝苯地平為模型藥物，制備成硝苯地平緩釋片，體內(nèi)和體外的釋藥結(jié)果表明，該材料能夠延緩藥物釋放，提高了藥物的生物利用度。Podaralla等[25]用單甲氧基聚乙二醇的琥珀酰亞胺衍生物對玉米醇溶蛋白上的游離氨基進行化學(xué)修飾，得到產(chǎn)物mPEG-Zein，采用透析的方法制備了mPEG-Zein膠束。該膠束具有核殼結(jié)構(gòu)，平均粒徑大小為95±10 nm。制備的姜黃素載藥膠束在pH為7.4的情況下姜黃素能夠持續(xù)24 h釋放。耐藥NCI/ADR-RES腫瘤細胞的體外實驗表明，與游離的姜黃素相比，姜黃素納米膠束的細胞攝取效率更高，效果更好。劉子榮等[26]使用末端羥基活化的單甲氧基聚乙二醇（mPEG）衍生物對玉米醇溶蛋白進行化學(xué)修飾，制備了兩親性的mPEG-g-Zein。采用懸浮界面交聯(lián)法制備了納米膠束硝苯地平-單甲氧基聚乙二醇接枝玉米醇溶蛋白-微球，微球的平均粒徑為22 μm，微球內(nèi)部納米膠束的平均粒徑為200 nm。體外試驗表明其釋放藥物緩慢；體內(nèi)試驗結(jié)果表明藥物的相對生物利用度較高。宋镕光[27]利用甲氧基聚乙二醇（mPEG）和α-Zein，通過玉米醇溶蛋白接枝反應(yīng)得到兩親性聚合物（mPEG-g-α-Zein），產(chǎn)物顯示膠束粒徑大小約為90 nm且分布均勻。聚合物的細胞毒性較低，具有良好的生物相容性，包裹姜黃素的膠束具有體外緩釋效果；采用聚2-（二甲氨基）甲基丙烯酸乙酯（PDMAEMA）和 α-Zein（PDMA-g-α-Zein）進行接枝反應(yīng)，得到具有pH響應(yīng)性的接枝共聚物。作為藥物載體時，姜黃素能夠?qū)崿F(xiàn)零級釋放，并且能夠維持長時間的穩(wěn)定循環(huán)。聚合物具有較高的內(nèi)化效率及良好的血清穩(wěn)定性，制備的PDMA-g-α-Zein/m PEG-gα-Zein混合膠束具有更好的生物相容性，毒性較低，轉(zhuǎn)染效率得到提高，因此，該陽離子蛋白轉(zhuǎn)基因載體具有良好發(fā)展前景。

3 結(jié)束語

作為具有良好生物學(xué)性質(zhì)的天然生物大分子，玉米醇溶蛋白自身的疏水性質(zhì)就具有廣闊的應(yīng)用和研究價值。通過親水性修飾后，得到親水性增加或者具有兩親性質(zhì)的玉米醇溶蛋白修飾產(chǎn)物，更進一步地擴大了它的應(yīng)用范圍，為藥物傳輸系統(tǒng)的開發(fā)提供了良好的載體。但是，不論是玉米醇溶蛋白本身還是經(jīng)過親水性修飾后的改性玉米醇溶蛋白，在藥物傳輸系統(tǒng)應(yīng)用中的穩(wěn)定性以及在體內(nèi)的降解代謝研究還比較少[28-29]。此外，這些藥物載體的代謝產(chǎn)物是否會對機體帶來不良反應(yīng)，還有待進一步的研究?？傊S著研究開發(fā)的不斷深入，玉米醇溶蛋白以及其親水性修飾產(chǎn)物在藥物的傳輸系統(tǒng)中都具有良好的應(yīng)用前景。