熊良圣 郭玉華 謝萍

[摘要] 目的 探討聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌制劑的不同根治方案對根除幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）的臨床療效。 方法 將200例Hp陽性并符合根除指征患者隨機(jī)分成4組，分別接受標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)方案、聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)方案、鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案和聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案治療，療程10 d，蠟樣芽孢桿菌制劑使用14 d；治療結(jié)束后所有方案均停用抗生素4周、PPI 3周后，行13C，14C尿素呼氣試驗（13C，14C-UBT）檢測Hp，治療期間隨訪觀察患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。 結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)方案、聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)方案、鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案、聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案對Hp根除率分別是70.00%、74.00%、88.71%和90.00%，治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為16.67%、4.00%、19.35%和6.00%；含鉍劑的經(jīng)典四聯(lián)治療方案對Hp的根除率明顯高于以標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)為主的治療方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率低于不含蠟樣芽孢桿菌的治療方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌制劑的治療方案對Hp的根除率無明顯提高，但可降低治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者治療的依從性。

[關(guān)鍵詞] 蠟樣芽孢桿菌；益生菌；幽門螺桿菌；藥物治療

[中圖分類號] R725.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）28-0027-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of different radical treatment protocols of combined Bacillus cereus preparation for the eradication of helicobacter pylori（Hp）. Methods 200 patients who were Hp-positive and complied with eradication indications were randomly divided into 4 groups. They were treated with the standard PPI triple therapy protocol， the standard PPI triple therapy protocol combined with Bacillus cereus， the classic bismuth quadruple therapy protocol， and the classic bismuth quadruple therapy protocol combined with Bacillus cereus. The course of treatment was 10 days， and Bacillus cereus preparation was used for 14 days； after the end of treatment， antibiotics were stopped for 4 weeks and PPI was stopped for 3 weeks in all protocols， and Hp was detected by 13C， 14C urea breath test（13C， 14C-UBT）. During the treatment， the occurrence of adverse reactions in patients were observed in follow-up visits. Results The eradication rate to Hp in the standard PPI triple therapy protocol， the standard PPI triple therapy protocol combined with Bacillus cereus， the classic bismuth quadruple therapy protocol， and the classic bismuth quadruple therapy protocol combined with Bacillus cereus were 70.00%， 74.00%， 88.71%， and 90.00% respectively. The incidence rate of adverse reactions during treatment was 16.67%， 4.00%， 19.35%， and 6.00%， respectively； the eradication rate to Hp in the classic bismuth quadruple therapy protocol was significantly higher than that in the standard PPI triple therapy protocol， and the difference was statistically significant（P<0.05）； the incidence rate of adverse reactions in the treatment protocol combined with Bacillus cereus was lower than that in the treatment protocol not combined with Bacillus cereus， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The treatment protocol combined with Bacillus cereus preparation has no significant improvement on the eradication rate to Hp， but it can reduce the incidence rate of adverse reactions during treatment and improve the treatment compliance of patients.

[Key words] Bacillus cereus； Probiotics； Helicobacter pylori （Hp）； Medical treatment

目前我國居民幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）的感染率仍然很高，Hp與胃、十二指腸疾病的相關(guān)性已被大量的基礎(chǔ)與臨床研究所證實[1，2]，而根除Hp治療是阻斷其致病性的最有效措施。但隨著臨床上Hp根除治療的廣泛開展，其中不乏有治療指征掌握不嚴(yán)或治療方案不規(guī)范等問題，加上我國居民對抗生素的耐藥率不斷增高的現(xiàn)實因素，近年來標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)治療方案對Hp的根除率明顯下降，延長療程的效果也十分有限，并增加不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。本研究觀察了聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌制劑的不同治療方案對Hp的根治效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年4月間到江西省宜春市人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診并符合Hp根治指征的患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①快速尿素酶試驗（Rapid urease test，RUT）及13C，14C尿素呼氣試驗（13C，14C urea breath test，13C，14C-UBT）均為陽性，并符合Hp根除指征（胃炎、胃十二指腸潰瘍）；②本次治療前6周內(nèi)未使用過抗生素及微生態(tài)制劑；③本次治療前4周內(nèi)未使用過PPI和H2受體阻滯劑；④年齡18～70周歲，男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化性潰瘍合并活動性潰瘍出血、穿孔或幽門梗阻；②有上消化道手術(shù)史、惡性腫瘤；③對有關(guān)藥物過敏，本次治療前4周內(nèi)服用過鉍劑或規(guī)律服用過NSAID；④伴心、肺、肝、腎等器官功能不全，妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 試驗分組

將患者隨機(jī)分為4組：標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組32例（失訪2例），男19例，女11例，年齡18～65歲，平均40.1歲；聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組50例，男30例，女20例，年齡19～67歲，平均41.5歲；鉍劑經(jīng)典四聯(lián)組68例（失訪6例），男42例，女20例，年齡18～68歲，平均40.9歲；聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經(jīng)典四聯(lián)組50例，男33例，女17例，年齡20～66歲，平均41.2歲。組間具有可比性。所有患者均簽署知情同意書并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組給予奧米拉唑20 mg+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1000 mg，每日2次，共10 d；聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組另加蠟樣芽孢桿菌片0.64 g，每日3次，于抗生素后2 h服用，共14 d；鉍劑經(jīng)典四聯(lián)組給予奧米拉唑20 mg+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1000 mg，每日2次，膠體酒石酸鉍膠囊165 mg，每天4次，共10 d；聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌鉍劑經(jīng)典四聯(lián)組另加蠟樣芽孢桿菌片0.64 g，每日3次，于抗生素后2 h服用，共14 d。

1.4 藥物來源

蠟樣芽孢桿菌片（常復(fù)康）為揚州市星斗藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H32025780；奧美拉唑為無錫阿斯利康制藥有限公司產(chǎn)品，克拉霉素為上海雅培制藥有限公司產(chǎn)品，阿莫西林為珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司產(chǎn)品；膠體酒石酸鉍膠囊為山西新寶源制藥有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H20059772。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

所有患者于治療結(jié)束并停藥4周后行13C，14C-UBT檢測，陰性（<100 dpm/mmol CO2）[2]判斷為Hp根除，觀察治療期間（2周內(nèi)）四組患者的不良反應(yīng)的發(fā)生情況（如惡心、食欲減退、腹脹、便秘、口腔金屬味及頭暈乏力等）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析處理，計數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hp根除率情況

標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組、聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組、鉍劑經(jīng)典四聯(lián)組和聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經(jīng)典四聯(lián)組的Hp根除率分別為70.00%（21/30）、74.00%（37/50）、88.71%（55/62）和90.00%（45/50），包含鉍劑的經(jīng)典四聯(lián)治療方案Hp根除率明顯高于以標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)為主的治療方案，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌制劑的治療方案與未使用組相比，根除率雖有一定程度增高但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 治療依從性與不良反應(yīng)

200例患者中共有192例完成全部療程并接受復(fù)查，8例中斷治療（其中標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組2例，鉍劑的經(jīng)典四聯(lián)組6例）。治療期間標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組中出現(xiàn)惡心、食欲減退、腹脹3例，頭暈乏力2例；聯(lián)合蠟樣芽孢桿的標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)組中，出現(xiàn)乏力、頭暈2例；鉍劑經(jīng)典四聯(lián)組中出現(xiàn)惡心、食欲減退、口腔金屬味5例，腹脹便秘5例，頭暈乏力2例；聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經(jīng)典四聯(lián)組中出現(xiàn)乏力、頭暈3例；四組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.67%（5/30）、4.00%（2/50）、19.35%（12/62）和6.00%（3/50），聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌制劑的治療方案不良反應(yīng)較低，與未使用組之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

3 討論

PPI聯(lián)合二種抗生素的三聯(lián)方案是標(biāo)準(zhǔn)的根除Hp治療方案，近10年來，由于Hp菌株變異及耐藥菌株的出現(xiàn)，使得Hp的根除率逐漸下降，國內(nèi)多中心臨床對照研究顯示，Hp對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率分別為27.6%和75.6%，含克拉霉素、甲硝唑治療方案的Hp根除率在70%～80%之間[2，3]，非鉍劑的四聯(lián)根除方案（伴同療法和序貫療法）因療效不理想，在成人根除Hp的治療中已被摒棄[4-6]，探索更加有效的Hp根除方案是臨床工作的重要任務(wù)之一；本研究結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)方案的Hp根除率為70.00%，含鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案為88.71%，與國內(nèi)文獻(xiàn)報道基本一致，略低于14 d療程的根除率[2]；而聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案根除率達(dá)90.00%，且不良反應(yīng)少，值得臨床進(jìn)一步研究。

標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)治療方案根治Hp時易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，延長療程者尤其明顯，同時抑酸劑使胃內(nèi)酸度降低，導(dǎo)致有害菌過多停留于胃或到達(dá)腸道造成胃腸功能紊亂；而含鉍劑的治療方案又進(jìn)一步增加了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，理論上聯(lián)合益生菌制劑可減輕或消除根除Hp所導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡[2]。國外基于動物模型的體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌、雙歧桿菌和酵母菌屬等益生菌種可以阻止Hp在胃黏膜的定植黏附和生長[7-9]；臨床試驗也初步證實含雙岐桿菌、乳桿菌、枯草桿菌、酪酸梭菌的益生菌制劑可以降低胃內(nèi)Hp定植的密度，益生菌可以作為Hp根除治療的有效補(bǔ)充，增加根除率，降低復(fù)發(fā)率和減少抗生素應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)等[10-12]。

蠟樣芽孢桿菌是需氧芽孢桿菌，口服進(jìn)入腸道消耗腸道內(nèi)過多的氧，產(chǎn)生缺氧環(huán)境，促進(jìn)厭氧菌生長形成生物學(xué)屏障，抑制致病菌生長，從而調(diào)整腸道菌群失調(diào)，目前已經(jīng)作為益生菌主要用于微生態(tài)制劑[7-9]；而從蠟樣芽孢桿菌中分離到環(huán)狀桿菌肽在腸腔內(nèi)形成抑菌屏障，可直接抑制或殺死多種腸道致病菌包括革蘭陽性和陰性菌[9-11，13-14]；此外，蠟樣芽孢桿菌產(chǎn)生的亞硝酸鹽還原酶能降解胃腸道內(nèi)的亞硝酸鹽，對抗Hp及其毒素的亞硝化作用[15]，理論上可降低胃癌、腸癌等的發(fā)生風(fēng)險。本次臨床研究中，聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌制劑的治療方案（無論是標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)或鉍劑經(jīng)典四聯(lián)）對Hp的根除率均有一定程度的提高，但根除率升高不顯著，與原治療方案組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與蠟樣芽孢桿菌制劑主要作用于腸道菌群有關(guān)，并可明顯降低根治Hp期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者治療的依從性，因此可作為臨床根除Hp治療時的有益補(bǔ)充。但聯(lián)合蠟樣芽孢桿菌制劑根除Hp治療增加了患者的治療成本，其服藥時機(jī)與療程等問題還需進(jìn)一步探索研究，且本次研究病例數(shù)較少，尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本和設(shè)計更加嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗來驗證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kandulski A，Selgrad M，Malfertheiner P.Helicobacter pylori infection：A clinical overview[J].Dig Liver Dis，2008， 40（8）：211-215.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌協(xié)作組，劉文忠，謝勇，等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]. 中華消化雜志，2017，37（6）：364-378.

[3] 賈道全.含左氧氟沙星序貫療法根除幽門螺桿菌感染的方案探討[J].中華消化雜志，2012，32（11）：758.

[4] Fallone CA，Chiba N，van Zanten SV，et al.The Toronto consensus for the treatment of Helicobactor pylori infection in adults[J].Gastroenterology，2016，151（1）：51-69.

[5] Malfertheiner P，Megraud F，OMorain CA，et al.Management of Helicobactor pylori infection-the Maastricht V/Florence consensus report[J].Gut，2017，66（1）：6-30.

[6] Graham DY，Dore MP.Helicobactor pylori therapy：A paradigm shift[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2016，14（6）：577-585.

[7] Zaman C ，Osaki T， Hanawa T， et al. Analysis of the microflora in the stomach of Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori[J]. J Gastroenterol Hepatol，2010， 25（Suppl 1）：S11-14.

[8] Yin Yn，Wang CL，Liu XW，et al. Gastric and duodenum microflora analysis after long-term Helicobacter pylori infection in Mongolian Gerbils[J].Helicobacter，2011，16（5）：389-397.

[9] Sun YQ，Monstein HJ，Nilsson LE，et al.Profiling and identification of eubactferia in the stomach of Mongolian gerbils with and without Helicobacter pylori infection[J]. Helicobacter，2003，8（2）：149-157.

[10] Gotteland M，Cruchet S.Suppressive effect of frequent ingestion of lactobacillus johnsonii Lal on helicobacter pylori colonization in asymptomatic volunteers[J]. J Antimicrob Chemother，2003，51（5）：1317-1319.

[11] Shimbo I，Yamaguchi T，Odaka T，et al. Effect of Clostridium butyricum on fecal flora in Helicobacter pylori eradication therapy[J]. World J Gastroenterol， 2005， 11（47）：7520-7524.

[12] 高峰玉，劉群英，鄭艷，等.酪酸梭菌活菌片聯(lián)合三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的臨床研究[J].中化消化雜志，2014，34（3）：186-187.

[13] 李頌，劉天佳，楊柳，等.MS臨床株變鏈素抑菌活性檢測和相關(guān)基因的PCR分析[J].實用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2008， 24（2）：256-260.

[14] 張美英，何珊，蔡琳，等.食源性蠟樣芽孢桿菌16s-DM分子鑒定及其抑菌活性的研究[J].內(nèi)蒙古師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)漢文版），2015，44（1）：76-80.

[15] 劉冬梅，羅彤暉，楊丹霞，等.蠟樣芽孢桿菌LJ01的鑒定及亞硝酸鹽還原酶性質(zhì)[J]. 華南理工大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2015，43（6）：135-141.

（收稿日期：2018-04-25）