柴胡疏肝散治療抑郁癥療效的Meta分析

丁懷瑩

摘? ?要：目的? 評(píng)價(jià)柴胡疏肝散治療原發(fā)性抑郁癥的有效性及安全性。方法? 系統(tǒng)檢索 Embase、Pubmed、Cochrane、CNKI、Wanfang、VIP、CHKD等數(shù)據(jù)庫(kù)的RCT論文，采用 Revman5.3軟件進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果? 納入10項(xiàng)中國(guó)單中心研究共693例受試者。Meta 分析顯示：柴胡疏肝散治療組在臨床總有效率、漢密爾頓抑郁評(píng)分降低等方面均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），不良反應(yīng)較少，安全性風(fēng)險(xiǎn)低。結(jié)論? 柴胡疏肝散治療原發(fā)性抑郁癥療效良好。

關(guān)鍵詞：柴胡疏肝散;抑郁癥;隨機(jī)對(duì)照研究;Meta 分析

中圖分類號(hào)：R286;R749.4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.21.016

文章編號(hào)：1006-1959（2018）21-0056-05

Meta-analysis of the Efficacy of Chaihu Shugan Powder in the Treatment of Depression

DING Huai-ying

（Department of Internal Medicine，Subject Two，Chinese Medicine Hospital，Binhai New Area，Tianjin 300451，China）

Abstract：Objective? To evaluate the efficacy and safety of Chaihu Shugan Powder in the treatment of primary depression.Methods? ?The RCT papers of Embase， Pubmed， Cochrane， CNKI， Wanfang， VIP， CHKD and other databases were systematically searched， and Meta-analysis was performed using Revman5.3 software. Results? A total of 693 subjects from 10 Chinese single-center studies were included. Meta-analysis showed that the Chaihu Shugan Powder treatment group was superior to the control group in terms of total clinical effective rate and The reduction of Hamilton's depression score was better than that of the control group （P<0.05）， with fewer adverse reactions and lower safety risks. Conclusion? Chaihu Shugan Powder has a good effect in the treatment of primary depression.

Key words：Chaihu Shugan Powder;Depression;Randomized controlled study;Meta-analysis

抑郁癥（depression）是一種情感性精神障礙，重癥者有自殺傾向，嚴(yán)重危害人類身心健康。目前西醫(yī)治療的新型抗抑郁藥為選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI），該類藥物作用較好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，但仍存在一定的尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過速、戒斷綜合癥等安全風(fēng)險(xiǎn)。就中醫(yī)病名而言，抑郁癥與中醫(yī)郁病相似，是由于情志不節(jié)、氣血運(yùn)行不暢所致。治療上多以疏肝解郁、通暢氣血為主。柴胡疏肝散是治療肝氣郁結(jié)型郁病的常用方劑，相關(guān)報(bào)道顯示該方臨床療效良好。但是單個(gè)研究的規(guī)模小，尚不足以完全證實(shí)其治療效果。本篇文章旨在運(yùn)用Meta 分析的方法，評(píng)測(cè)柴胡疏肝散在治療原發(fā)性抑郁癥方面的有效性、實(shí)用性、安全性，為臨床精準(zhǔn)診療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1診斷及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》（CCMD-3）的概念，抑郁發(fā)作以心境低落為主癥，從悶悶不樂到悲痛欲絕不等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神癥狀[1]。抑郁癥的證候評(píng)分及程度分級(jí)，根據(jù)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項(xiàng)版本制定。分值≤7分無(wú)抑郁癥，8～17分為輕度抑郁癥，18～24分為中度抑郁癥;>24分為重度抑郁癥。②中醫(yī)診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局實(shí)施的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)（2012年）》 關(guān)于郁病的論述，選擇肝氣郁結(jié)型，主證是精神抑郁，胸脅作脹;次證是脘痞，噯氣頻作，善太息;舌脈為舌苔薄白，脈弦[2]。疾病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)主要為：顯效：癥狀消失，情緒正常，HAMD減分率≥70% ;有效：癥狀減輕，情緒基本穩(wěn)定，HAMD減分率30%～69%;無(wú)效：癥狀、情緒均無(wú)改善，HAMD減分率<30% ;惡化：病情加重，HAMD評(píng)分無(wú)好轉(zhuǎn)反而增加。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)庫(kù)建立初始到2018年6月30日在國(guó)內(nèi)外雜志上公開發(fā)表的文獻(xiàn)，中文和英文均納入。②西醫(yī)符合抑郁癥診斷;中醫(yī)符合郁病肝氣郁滯型的診斷。③標(biāo)注隨機(jī)、半隨機(jī)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，無(wú)論盲法、非盲法均予采用。④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)測(cè)依據(jù)改良Jadad量表[3]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，以評(píng)分≥1分為納入界限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)于其他疾病的抑郁癥。②最后結(jié)論和觀測(cè)指標(biāo)意義不同。重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅采用最早1篇。

1.3治療與對(duì)照方法? 觀察組給予柴胡疏肝散組成原方，或柴胡疏肝散原方加減（增刪的藥物比例小于原方的50% 即不超過三味藥，并且不可缺少君藥柴胡和臣藥香附、川芎，每味藥物的劑量可適當(dāng)變化），上述中藥每日口服，同時(shí)給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，劑量、療程不限;對(duì)照組既可以是與治療組相同的單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療，又可以設(shè)定其他中藥湯劑、中成藥、西藥等。

1.4數(shù)據(jù)檢索及獲得

1.4.1數(shù)據(jù)庫(kù)選擇? 英文庫(kù)：遴選Embase、Pubmed、Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫(kù)。中文庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方論文期刊庫(kù)（Wanfang）、維普中文科技期刊庫(kù)（VIP）中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書館（CHKD）等。檢索時(shí)間均為各庫(kù)建立初始至2018年6月30日，相關(guān)參考文獻(xiàn)同時(shí)檢索，計(jì)算機(jī)不能獲得的全文，于天津中醫(yī)藥大學(xué)圖書館的過刊數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行手工檢索，未進(jìn)行灰色文獻(xiàn)的人工檢索。

1.4.2數(shù)據(jù)獲取? 選擇2名醫(yī)務(wù)人員分別進(jìn)行檢索，首次以論文題目和摘要的一般閱讀為主，與納入標(biāo)準(zhǔn)一致的文獻(xiàn)需進(jìn)行全文瀏覽，摘錄重點(diǎn)數(shù)據(jù)后，判定采納與否。若存在歧義，需多次討論并咨詢專家，再做出最終決定。資料提取項(xiàng)目有：①一般信息：題目、國(guó)別、時(shí)間、作者、性別、年齡、樣本量等;②治療方法：藥劑、藥量、療程、時(shí)段、療效標(biāo)準(zhǔn)等;③觀測(cè)指標(biāo)。

1.5主要結(jié)局指標(biāo)? ①漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分緩解情況;②臨床總有效率（主要以HAMD減分率界定）;③抑郁自評(píng)量表（SDS）改善狀況;④Beck抑郁自評(píng)問卷（BDI）評(píng)分緩解情況;⑤臨床療效總評(píng)量表疾病嚴(yán)重程度 （CGI-SI）評(píng)分改善狀況。減分率（%）=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，<25%為無(wú)效?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 使用 Revman5.3軟件進(jìn)行 Meta分析。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1和I2<50%，表明文獻(xiàn)存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。若檢驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性（P<0.1和I2≥50%），以隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)，并分析異質(zhì)性來源。計(jì)量資料以SMD或WMD表示。以CI代表95%可信區(qū)間。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)基本情況? 依據(jù)既定的檢索策略獲得的文獻(xiàn)共359篇，其中中文文獻(xiàn)317篇，英文文獻(xiàn)42篇，去除重復(fù)后剩余217篇，篩掉繼發(fā)性抑郁癥、理論探析、臨床個(gè)案、專家治驗(yàn)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的論文164篇，對(duì)剩余的53篇文章進(jìn)行進(jìn)一步選擇。經(jīng)審閱全文，評(píng)測(cè)質(zhì)量，再次刪除Jadad評(píng)分<1分以及干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)43篇，最后納入10篇[4-13]，均是中文RCT研究，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量? 入選的10篇文獻(xiàn)中，均提到“隨機(jī)”字樣，但未寫出具體隨機(jī)方法，1篇文獻(xiàn)提到“單盲法”。Jadad評(píng)分僅有1篇為3分，剩余9篇均為2分，文章質(zhì)量較低。收錄的10篇文章中，全部為我國(guó)單中心研究，共有693例受試者，治療組351例，對(duì)照組342例。Cochrane偏倚檢驗(yàn)表明低風(fēng)險(xiǎn)居多，失訪、檢測(cè)、選擇偏倚較少，其他偏倚全部未予記錄，見表2、圖1、圖2。

2.3治療結(jié)果評(píng)價(jià)

2.3.1臨床總有效率? 共有9篇文章觀察了臨床總有效率，給予異質(zhì)性檢測(cè)得出P=0.35，I2=10%，顯示各個(gè)研究之間具備同質(zhì)性，所以可采用固定效應(yīng)模式。效應(yīng)值合并之后RR為1.10，95%可信區(qū)間為（1.04，1.16），統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著（P<0.01）。表明在總體療效方面，以柴胡疏肝散為主方的治療效果比對(duì)照組更好，見圖3。

2.3.2漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分降低情況? 納入的10篇文章均描述了HAMD評(píng)分的降低情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)后看到P<0.01，I2=98%，提示各研究間的異質(zhì)性突出，故而選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算后WMD=-3.05，95%CI顯示為（-5.61，-0.49），而最終的P=0.02，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明從HAMD評(píng)分的降低情況看，柴胡疏肝散為主方的治療組相較于對(duì)照組效果更為明顯，見圖4。

2.3.3發(fā)表偏倚評(píng)估? 對(duì)全部的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖檢測(cè)，從圖形可以看出有不對(duì)稱現(xiàn)象，表明存在部分發(fā)表偏倚，可能與某些陰性結(jié)果的研究未發(fā)表有關(guān)，見圖5。

2.4安全性評(píng)價(jià)? 在10個(gè)納入研究中，有4篇文獻(xiàn)使用治療副反應(yīng)量表（TESS）進(jìn)行了評(píng)分，1篇文章以抗抑郁劑副反應(yīng)量表（SERS）為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了評(píng)分，3項(xiàng)研究記錄了治療過程中曾經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其余2篇文章未描述不良反應(yīng)。通過分析得出，常出現(xiàn)的不良反應(yīng)有便秘、汗出、口干、惡心、頭暈、乏力等，上述癥狀在對(duì)照組出現(xiàn)的頻率和程度較治療組更為嚴(yán)重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明給予柴胡疏肝散為主方進(jìn)行治療安全性更高，不良反應(yīng)更少。

3討論

3.1柴胡疏肝散療效的現(xiàn)代基礎(chǔ)研究? 柴胡疏肝散出自明代醫(yī)著《景岳全書》，臨床應(yīng)用廣泛，涉及內(nèi)科、男科、婦科、心身科等系統(tǒng)疾病?，F(xiàn)代研究表明，柴胡疏肝散對(duì)神經(jīng)傳遞、免疫功能、內(nèi)分泌代謝等均有干預(yù)作用。柴胡疏肝散能提高模型大鼠海馬組織內(nèi)5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等的含量，增強(qiáng)5-羥色胺1A、PDE4的三個(gè)亞型A、B、D的mRNA的基因表達(dá)，提示本藥具有抗抑郁效果[14-16]。同時(shí)，柴胡疏肝散能夠提升模型小鼠CAT、SOD活性，對(duì)自由基DPPH、 O2-·和·OH 有較強(qiáng)的清除能力，表明本藥具有清除自由基和抗氧化能力[17]。上述研究為柴胡疏肝散具備的疏肝解郁、和血通絡(luò)中醫(yī)作用提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論證據(jù)。

3.2納入文獻(xiàn)的局限性? 根據(jù)探討目的和納排標(biāo)準(zhǔn)，最終入選的文章共有10篇，數(shù)量相對(duì)較少。試驗(yàn)均為中文、單中心，總體樣本量不大，為693例。所有文章對(duì)隨機(jī)化方法和分配隱藏方案描述不足;部分文獻(xiàn)未計(jì)算受試者年齡中位數(shù);未具體記載病例脫落退出、遠(yuǎn)期療效隨訪等資料?？傊?，納入文獻(xiàn)質(zhì)量總體較低，存在失訪、檢測(cè)、選擇等方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。漏斗圖結(jié)果顯示，存在一定的發(fā)表偏倚，可能與某些陰性結(jié)果的研究未發(fā)表有關(guān)。

3.3計(jì)量資料的異質(zhì)性分析? HAMD評(píng)分一致性檢測(cè)存在明顯的異質(zhì)性，故而積極尋找異質(zhì)性的來源。按照目標(biāo)數(shù)值大小、治療時(shí)間長(zhǎng)短、治療組柴胡疏肝散單用或聯(lián)合西藥等方面進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示仍然存在異質(zhì)性，考慮差異的來源除了與上述原因相關(guān)之外，可能還與其它潛在的因素有關(guān)。

3.4臨床評(píng)價(jià)的遠(yuǎn)期展望? 從現(xiàn)有文獻(xiàn)來看，柴胡疏肝散治療抑郁癥的優(yōu)質(zhì)研究相對(duì)較少，需要采用大樣本量、多中心、隨機(jī)和盲法科學(xué)、分配隱藏規(guī)范、緊密隨訪的臨床科研設(shè)計(jì)，以提高研究結(jié)果的真實(shí)性、可重復(fù)性。應(yīng)根據(jù)抑郁癥現(xiàn)有的臨床特點(diǎn)，設(shè)定合理的干預(yù)方法、試驗(yàn)周期、觀察指標(biāo)等，使研究結(jié)果具有更好的實(shí)用價(jià)值。

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