鴉膽子油乳注射液輔助治療大腸癌的Meta 分析

廖 鵑 鄭星晗 賴春林 于巍巍 陳偉偉

摘? ?要：目的? 研究鴉膽子油乳注射液對大腸癌的輔助治療作用。方法? 計算機檢索PubMed、CNKI、WanFangData和VIP數(shù)據(jù)庫中關(guān)于鴉膽子油乳注射液輔助治療大腸癌的隨機對照實驗，檢索時間截至2018年4月。評價納入研究的偏倚風(fēng)險后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果? 共納入12個病例-對照研究，包括717例患者。鴉膽子油乳注射劑輔助治療大腸癌患者的生活質(zhì)量、臨床療效較對照組提高，不良反應(yīng)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 本研究結(jié)果穩(wěn)定性問題較理想，明確了鴉膽子油乳注射液在大腸癌治療方面具有良好的輔助作用。

關(guān)鍵詞：鴉膽子油注射液;大腸癌;Meta分析

中圖分類號：R735.3+4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.21.018

文章編號：1006-1959（2018）21-0066-05

Meta-analysis of Brucea Javanica Oil Emulsion Injection in the Treatment of Large Intestine Cancer

LIAO Juan1，ZHENG Xing-han2，LAI Chun-lin3，YU Wei-wei3，CHEN Wei-wei3

（1.Department of Pharmacy，Ganxian District Maternal and Child Health Hospital，Ganzhou 341100， Jiangxi，China;

2.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510006，Guangdong，China;

3.Department of Pharmacology，Gannan Medical College，Ganzhou 341100，Jiangxi，China）

Abstract：Objective? To study the adjuvant therapeutic effect of Brucea javanica oil emulsion injection on large intestinecancer.Methods? The randomized controlled trial on the adjuvant treatment of large intestinecancer with Brucea javanica oil emulsion injection was searched in PubMed，CNKI，WanFangData and VIP databases.The retrieval time was up to April 2018.After the bias risk was evaluated， Meta-analysis was performed with RevMan5.3 software.Results? A total of 12 case-control studies were conducted， including 717 patients.The quality of life of patients with large intestinecancer treated with Brucea javanica oil emulsion injection was higher than that of the control group， and the adverse reaction was lower than that of the control group，differences between groups were statistically significant （P<0.05）.Conclusion? The stability of this study is satisfactory and it is clear that Brucea javanica oil emulsion injection has a good auxiliary effect in the treatment of large intestinecancer.

Key words：Brucea javanica oil injection;Large intestinecancer;Meta-analysis

大腸癌（large intestinecancer）是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，又稱“結(jié)直腸癌”，包括結(jié)腸癌（30%）和直腸癌（70%）[1]。我國大腸癌的發(fā)病率和死亡率居所有惡性腫瘤的第2位。外科治療是大腸癌最重要的治療手段。近年研究顯示，以手術(shù)為主，結(jié)合放化療和中醫(yī)藥治療等綜合療法能夠大大提高大腸癌的臨床療效，改善患者耐受性[2]。鴉膽子是一味傳統(tǒng)中藥，具有清熱解毒、截瘧、止痢、外用腐蝕贅疣[3]等功效。鴉膽子油乳對大腸癌的治療具有一定的輔助作用，但其對大腸癌患者生活質(zhì)量、治療效果和不良反應(yīng)的改善情況尚不清楚。本研究旨在對鴉膽子油乳輔助治療大腸癌的隨機對照試驗（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評價，以客觀評估其輔助效果，為臨床治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略? 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed，中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），萬方數(shù)據(jù)庫（WanFangData），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間為各數(shù)據(jù)建庫至2018年4月28日，同時去圖書館人工檢索，獲取補充鴉膽子油乳注射液輔助治療大腸癌的隨機對照實驗。中文檢索主題詞為“大腸腫瘤、大腸癌、結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌、大腸癌、鴉膽子油乳、鴉膽子油乳注射劑”。英文檢索詞有“colorectal cancer，colon cancer，colorectal carcinoma，Brucea javanica oil emulsion，Brucea javanica，Ya dan zi you ru”。檢索運算符應(yīng)用布爾算符，主要用3種：邏輯與（AND）、邏輯或（OR）、邏輯非（NOT）。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)? ①研究類型為隨機對照試驗（RCT）;②納入患者均符合病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)的大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，其他條件如年齡，性別等不限[4]。③干預(yù)措施限定：對照組采用單純化療或化療聯(lián)合其他藥物治療，試驗組為在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用鴉膽子油乳注射液輔助化療或其他藥物治療。

1.3結(jié)局指標(biāo)? 臨床療效，生存質(zhì)量和不良反應(yīng)。納入文獻(xiàn)中研究人員將臨床療效參照WHO關(guān)于實體瘤療效評價評定標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）來記錄[5]。本次研究以完全緩解和部分緩解人數(shù)之和判定為有效人數(shù)。生存質(zhì)量有提高、穩(wěn)定和降低3個級別[6]。

1.4文獻(xiàn)篩選? 每篇文獻(xiàn)由2名研究人員單獨進(jìn)行篩選，確定是否納入，如意見不一致，雙方討論解決，必要時由第3位仲裁。導(dǎo)入檢索文獻(xiàn)后，文獻(xiàn)資料選擇分3步：①查重：先將所有重復(fù)文獻(xiàn)篩去;②初篩：根據(jù)文題、摘要篩除不合格的文獻(xiàn);③再篩：對剩下的文獻(xiàn)，逐一閱讀全文并分析，以確定文獻(xiàn)是否納入。研究方法的質(zhì)量分析按文獻(xiàn)對隨機對照試驗的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[7]。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法? 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以比值比（OR）表示，連續(xù)變量采用權(quán)重的差（WMD），均給出95% CI。各實驗結(jié)果的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，如無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如納入研究存在異質(zhì)性時，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析;若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，則選擇隨機效應(yīng)模型。P<0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若納入文獻(xiàn)異質(zhì)性過大，不能進(jìn)行Meta 分析，則作描述性分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征? 計算機總共檢索到52 篇，通過閱覽文章題目排除重復(fù)文章及不符合標(biāo)準(zhǔn)文章總計40 篇，最終納入12 篇文獻(xiàn)，涉及大腸癌患者717例，全部患者性別、年齡差異均在原始文獻(xiàn)中考察并判定為無統(tǒng)計學(xué)意義，具可比性。實驗組為在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合鴉膽子油乳注射液，對照組為在常規(guī)化療。其中1篇實驗組為在化療的基礎(chǔ)上鴉膽子油乳注射液再聯(lián)合苦參注射液，對照組為化療基礎(chǔ)上連用苦參注射液。西醫(yī)的常規(guī)化療方案具體包括靜脈滴注伊立替康（CPT-11）亞葉酸鈣（CF），5-氟尿嘧啶（5-FU），奧沙利鉑（L-OHP）以及口服卡培他濱片等[4-6，8-16]。

2.2納入研究的質(zhì)量評價? 12篇文獻(xiàn)實驗設(shè)計清楚，治療方法、受試人群明確，結(jié)果判定方法文獻(xiàn)中無具體說明，實驗對象均為隨機分組，各組患者年齡、性別等資料均有做統(tǒng)計分析。隨機方法有1篇文獻(xiàn)[4]說明為就診順序隨機，其他文獻(xiàn)隨機方法均不清楚，4篇文獻(xiàn)[5，6，8，9]報告了隨訪，隨訪率較為理想，1篇文獻(xiàn)[10]報告了單盲，余下文獻(xiàn)均未說明。全部納入文獻(xiàn)均無說明分配隱匿，結(jié)果數(shù)據(jù)均清楚。對于全部文獻(xiàn)均選擇性報告結(jié)果判定為低風(fēng)險或者不清楚，存在主觀因素。病例均無退出，數(shù)據(jù)較為完整，納入文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低。納入文獻(xiàn)特征表見表1。

2.3各結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

2.3.1生活質(zhì)量? 在所納入的12篇文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)[6，11-13，15]報告了生活質(zhì)量。各研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.46），選擇固定效應(yīng)模型，見圖1，Meta分析森林圖默認(rèn)垂直線左側(cè)為實驗組，垂直線右側(cè)為對照組，由于本研究為“有利事件”，所以，將此森林圖下方的名稱對調(diào)，該森林圖中菱形位置在垂直線右側(cè)表示實驗組更有效，所以從該Meta分析生活質(zhì)量森林圖可知，鴉膽子油乳注射劑輔助治療大腸癌患者的生活質(zhì)量較對照組提高，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.67，95%CI：1.31～2.11，P<0.05）。

2.3.2臨床療效? 在所納入的12篇文獻(xiàn)中，有10篇文獻(xiàn)[4-6，8-16]報告了臨床療效。各研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.97），選擇固定效應(yīng)模型，臨床療效森林圖解析與生活質(zhì)量森林圖相同，見圖2，Meta分析森林圖表明，鴉膽子油乳注射劑輔助治療大腸癌的臨床療效高于對照組（RR=1.33，95%CI：1.17～1.51，P<0.05）。

2.3.3不良反應(yīng)? 納入文獻(xiàn)中有10篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了實驗組和對照組不良反應(yīng)反應(yīng)的例數(shù)或者程度，但是對應(yīng)的觀察指標(biāo)各有不同，主要不良反應(yīng)有：惡心、嘔吐、食欲減退、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、血小板減小、胃腸道不適、肝功能損害、腎功能損害、神經(jīng)毒性、手足綜合征等，對照組合實驗組不良反應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果均表明，鴉膽子油乳注射液輔助治療大腸癌能夠減輕化療毒性。其中有5篇研究[6，11-13，15]都報告了惡心嘔吐，各研究結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=43%，P=0.13）。采用固定效應(yīng)模型，見圖3，Meta分析森林圖表明，鴉膽子油乳注射劑輔助治療大腸癌的惡心嘔吐不良反應(yīng)低于對照組（RR=0.62，95%CI：0.51～0.76，P<0.05）。

2.4敏感性分析? 每次排除1篇文獻(xiàn)觀察合并指標(biāo)（OR/RR）的變化，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量并未發(fā)生質(zhì)的改變也無重大影響，結(jié)果穩(wěn)健確切，可說明本研究結(jié)果穩(wěn)定性問題較理想。

2.5文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價? 本次納入文獻(xiàn)中有10篇報告了臨床療效，因此可通過漏斗圖來分析發(fā)表偏倚，其不對稱性主要和發(fā)表偏倚有關(guān)，但也不能排除其他因素如研究地點偏倚、語言偏倚，干預(yù)強度不同或不同研究的差異，其潛在危險性不同等[18]，見圖4。

3 討論

鴉膽子油乳對大腸癌治療的具有一定的輔助作用，但其對大腸癌患者生活質(zhì)量、治療效和不良反應(yīng)的改善情況尚不清楚。本研究顯示，鴉膽子油乳注射液輔助治療大腸癌在提高臨床療效方面優(yōu)于常規(guī)化療，主要表現(xiàn)在能夠緩解患者的痛苦，完全緩解和部分緩解的總?cè)藬?shù)較常規(guī)化療多，且患者所出現(xiàn)的腹痛、消瘦、便血等大腸癌常見臨床癥狀的程度較輕。鴉膽子油乳注射液輔助治療大腸癌在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于常規(guī)化療，使患者的食欲變好、精神狀態(tài)有所改善、睡眠質(zhì)量提升、疼痛程度較輕、自身對于癌癥的認(rèn)識也變的樂觀有信心等。對于在治療過程中的不良反應(yīng)，鴉膽子油乳注射液輔助治療出現(xiàn)的惡心嘔吐不良反應(yīng)較常規(guī)化療少，其他的毒副作用如靜脈炎、骨髓抑制、胃腸道毒性、手足綜合征、神經(jīng)毒性有所緩解。本研究提示鴉膽子油乳注射液能夠有利于彌補常規(guī)化療不足，在輔助治療大腸癌臨床應(yīng)用的前景樂觀。受納人研究的質(zhì)量與數(shù)量的限制，上述研究尚需開展更多高質(zhì)量的研究加以驗證。

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