王依蕾 袁易

摘 要 目的：建立藥學(xué)抗凝門(mén)診對(duì)患者進(jìn)行規(guī)范化抗凝管理。方法：通過(guò)對(duì)2例使用華法林的患者在抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)期間INR異常升高病例的分析，臨床藥師根據(jù)具體情況，尋找原因，并為患者及時(shí)調(diào)整藥物劑量，維持穩(wěn)定的INR水平。結(jié)果：臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育并調(diào)整華法林劑量，最終達(dá)到滿(mǎn)意的抗凝治療效果。結(jié)論：藥學(xué)抗凝門(mén)診的設(shè)立能更好地針對(duì)每位患者的具體情況，選擇最適合的藥物劑量，及時(shí)調(diào)整抗凝方案，提高患者依從性，極大地減少患者的致殘率，降低住院率，減少醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療資源，更好地保證抗凝的有效性及安全性。

關(guān)鍵詞 華法林 藥學(xué)抗凝門(mén)診 臨床藥師

中圖分類(lèi)號(hào)：R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）23-0100-04

Analysis of the establishment of standardized management of anticoagulation in pharmacy anticoagulation clinic*

WANG Yilei， YUAN Yi **

（Department of Pharmacy， the Central Hospital of Putuo District， Shanghai 200062， China）

ABSTRACT Objective： To establish a pharmacy anticoagulation clinic to standardize anticoagulation management of patients. Methods： The clinical pharmacist looked for the reason based on the analysis of 2 cases of warfarin-taking patients with abnormal elevation of INR level during follow-up of anticoagulation clinic and their specific situation and adjusted their drug dose in time to maintain a stable INR level. Results： A satisfactory anticoagulant effect was finally achieved by the adjustment of warfarin dose and the medical education. Conclusion： The establishment of pharmacy anticoagulation clinic is helpful to choose the more appropriate dose and anticoagulant method for each patient， which can improve the patient compliance， reduce the disability and hospitalization rate as well as the costs and the medical resources. Meanwhile， the effectiveness and safety of anticoagulation can be guaranteed.

KEY WORDS warfarin； pharmacy anticoagulation clinic； clinical pharmacists

華法林作為臨床常用的抗凝藥物，主要用于預(yù)防房顫患者致卒中、生物或機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)所引起的血栓栓塞，治療和預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞以及其他的血栓栓塞事件。華法林治療窗窄，個(gè)體化差異大，抗凝效果又受多種因素的影響。傳統(tǒng)的抗凝管理模式是服用華法林的患者定期、頻繁地到醫(yī)院抽血檢測(cè)凝血功能，醫(yī)師再根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整，對(duì)患者的人力、財(cái)力、時(shí)間消耗都是較大的負(fù)擔(dān)。為解決患者依從性差、缺乏全面的用藥宣教、患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)等問(wèn)題，需建立新型的抗凝管理模式。其中抗凝門(mén)診是由多科室相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員組成，對(duì)抗凝治療和抗凝管理有豐富的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，為患者抗凝治療提供專(zhuān)業(yè)的指導(dǎo)[1]。

1 藥學(xué)抗凝門(mén)診的建立

1.1 藥學(xué)抗凝門(mén)診簡(jiǎn)介

2018年初上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院藥學(xué)部正式設(shè)立藥學(xué)抗凝門(mén)診，由資深臨床藥師坐診，對(duì)使用抗凝藥物的患者進(jìn)行有效的系統(tǒng)化管理，幫助患者規(guī)范化用藥、隨訪(fǎng)和監(jiān)測(cè)，更好地維持INR水平，并且針對(duì)每位患者的具體情況，選擇最適合的藥物劑量，及時(shí)調(diào)整抗凝方案，保證治療效果，降低并發(fā)癥的發(fā)生。開(kāi)展門(mén)診前在院內(nèi)進(jìn)行廣泛宣傳，臨床醫(yī)師將有需要的患者推薦至抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)。

1.2 藥學(xué)抗凝門(mén)診特色

應(yīng)用INR快速檢測(cè)儀，在1 min內(nèi)即可得到準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果，臨床藥師根據(jù)患者具體情況，結(jié)合醫(yī)師建議，給予個(gè)體化的咨詢(xún)、評(píng)估、藥學(xué)監(jiān)護(hù)及治療方案的指導(dǎo)，為患者制定最適合的藥物劑量。此外，抗凝門(mén)診還為患者提供相關(guān)的用藥宣教；評(píng)估可能存在的藥物與藥物、藥物與食物的相互作用；建立患者數(shù)據(jù)庫(kù)，記錄抗凝治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，并對(duì)患者進(jìn)行抗凝療效的評(píng)估和分析。

2 臨床資料及抗凝調(diào)整過(guò)程

2.1 房顫患者INR異常升高病例分析

2.1.1 病例概況

患者，女，84歲，體重65 kg，身高163 cm。因“反復(fù)胸悶心悸5年余，加重半天”入院。入院體檢：體溫36 ℃，心率78次/min，律不齊，呼吸率34次/min，血壓125/70 mmHg，雙肺可聞及呼氣末哮鳴音，兩肺底可及散在細(xì)濕羅音?；颊?年前開(kāi)始無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、心悸，門(mén)診心電圖診斷為陣發(fā)性房顫，未予規(guī)律治療，期間反復(fù)發(fā)作。現(xiàn)無(wú)明顯誘因再發(fā)胸悶、心悸。否認(rèn)糖尿病等慢性疾病，高血壓病史4年，口服藥物降壓，血壓控制尚可。心電圖示：房顫。入院時(shí)間：2018年2月1日。入院診斷：冠心病，心律失常（陣發(fā)性房顫），慢性心功能不全，心功能Ⅱ級(jí)；高血壓病。

2.1.2 藥物治療經(jīng)過(guò)

患者入院后予以華法林抗凝；瑞舒伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊；纈沙坦及氨氯地平控制血壓；速尿及螺內(nèi)酯保鉀利尿等治療；用藥5 d后，華法林劑量逐漸調(diào)整至每晚口服1.875 mg；INR值基本穩(wěn)定在1.8～2.2?；颊卟∏榉€(wěn)定，2018年2月6日出院。出院后于藥學(xué)抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)。

2.1.3 抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)

患者INR、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin time activity，PT%）變化情況見(jiàn)表1。患者2月22日INR為2.1；3月1日INR為 3.6，停用華法林1 d；3月2日INR為2.8；3月3日開(kāi)始調(diào)整華法林劑量為每晚口服1.25 mg，之后INR逐漸趨于平穩(wěn)，在標(biāo)準(zhǔn)范圍2～3之間。

2.1.4 病例分析

患者2月1日入院開(kāi)始服用華法林鈉片，華法林劑量逐漸調(diào)整至每晚口服1.875 mg；INR基本穩(wěn)定在1.8～2.2，2月6日出院?；颊叱鲈汉笥谒帉W(xué)抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)，2月22日INR為2.1，3月1日INR為3.6，停用華法林，詳問(wèn)病史，患者訴2月23日突發(fā)房顫就診，復(fù)律后予以胺碘酮2次/d口服200 mg控制心律。臨床藥師分析患者INR異常升高與藥物相互作用有關(guān)，有研究表明，抑制肝臟CYP酶系活性的藥物，如胺碘酮通過(guò)抑制肝臟CYP酶系活性從而降低華法林在體內(nèi)的清除率，增強(qiáng)華法林抗凝作用[2]。胺碘酮與華法林合用期間可能增加抗凝效應(yīng)而增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，故用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血功能，調(diào)整抗凝方案。

2.2 肺栓塞患者INR異常升高病例分析

2.2.1 病例概況

患者，女，82歲，體重50 kg，身高155 cm。因“咳嗽、咳痰2周”入院。入院體檢：體溫37 ℃ ，脈搏115次/min，呼吸率20次/min。指末血氧：98%（未吸氧），血壓：126/82 mmHg。否認(rèn)冠心病、糖尿病、高血壓史。肺動(dòng)脈造影檢查提示：右上肺動(dòng)脈分叉處栓塞；血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均正常。入院時(shí)間：2018年2月22日，入院診斷：右肺栓塞。

2.2.2 藥物治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善必要的輔助檢查，予以孟魯司特鈉、厄多司坦、復(fù)方甲氧那明止咳化痰；琥珀酸美托洛爾控制心室率、華法林聯(lián)合低分子肝素抗凝等治療。華法林劑量由每晚口服2.5 mg最終調(diào)整至維持在每晚口服4.375 mg?；颊卟∏榉€(wěn)定，于2018年2月22日出院。出院后于藥學(xué)抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)。

2.2.3 抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)

患者INR、 PT、 PT%變化情況見(jiàn)表2。

患者2月27日INR為4.6，大大超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)范圍上限，立即停用華法林；3月1日復(fù)查INR為3.2，繼續(xù)停藥2 d；3月4日開(kāi)始調(diào)整華法林劑量為每晚口服2.5 mg，INR逐漸穩(wěn)定在2～3之間。

2.2.4 病例分析

患者2月27日抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)INR異常升高，詳問(wèn)用藥情況得知，該患者出院后因感冒咳嗽伴發(fā)熱，自行口服頭孢類(lèi)抗菌藥物及含對(duì)乙酰氨基酚成分的感冒藥。華法林抗凝作用易受藥物、食物、疾病等因素影響，發(fā)熱等高代謝狀態(tài)會(huì)提高機(jī)體對(duì)華法林的反應(yīng)性，可能增強(qiáng)華法林的抗凝效果[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿莫西林、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星及頭孢類(lèi)抗菌藥物均增加華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)[4]，此外，非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)長(zhǎng)期服用華法林治療的老年患者INR水平也有影響，可顯著增加患者的INR水平，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床藥師分析該患者發(fā)熱并服用頭孢類(lèi)抗菌藥物及含對(duì)乙酰氨基酚成分的感冒藥可能是導(dǎo)致INR異常升高的原因。

3 討論

3.1 影響華法林抗凝作用的因素

華法林為香豆素類(lèi)口服抗凝血藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素K相似，其抗凝血作用的機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K的作用，減少維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而抑制血液凝固。華法林通過(guò)口服吸收，血漿蛋白結(jié)合率為99.4%，半衰期約為40～50 h，口服后12～24 h即起效，1～3 d作用達(dá)高峰，持續(xù)2～5 d，經(jīng)肝腎代謝排出體外[5]。當(dāng)患者合并其他疾病如肝腎功能不全、高血壓、感染等都可能影響藥物的代謝吸收，如感染本身可引起機(jī)體炎癥因子的釋放，使華法林主要代謝酶CYP2C9活性降低，增強(qiáng)其抗凝作用。有研究發(fā)現(xiàn)某些抗菌藥物可能與華法林發(fā)生相互作用，大多數(shù)導(dǎo)致華法林抗凝效果增加。關(guān)于華法林與抗菌藥物的相互作用機(jī)制尚未明確，但目前提出主要有5種可能：服用抗菌藥物導(dǎo)致腸道菌群分布失衡，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)源性維生素K生成減少；服用抗菌藥物導(dǎo)致消化不良，進(jìn)而引起維生素K吸收減少；肝受體對(duì)華法林的敏感性增加；華法林的血清白蛋白結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生置換；抑制或誘導(dǎo)CYP2C9，CYP3A4活性[6]。胺碘酮是臨床常用的抗心律失常藥物，胺碘酮通過(guò)肝臟CYP450系統(tǒng)（CYP2C6、CYP2D6、CYP4A4）代謝，主要代謝產(chǎn)物為去乙基胺碘酮（MDEA），亦具有藥理活性且是CYP2C9強(qiáng)抑制劑，由于華法林主要是通過(guò)CYP2C9代謝，所以胺碘酮及其代謝產(chǎn)物MDEA對(duì)CYP2C9代謝酶的抑制作用是產(chǎn)生相互作用的主要原因[7]。

3.2 藥學(xué)抗凝門(mén)診的優(yōu)勢(shì)

傳統(tǒng)的抗凝管理模式是患者定期、頻繁地到醫(yī)院抽血檢測(cè)凝血功能，醫(yī)師再根據(jù)INR結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整，這樣大大地消耗了患者的人力、財(cái)力和時(shí)間，且不能有效避免出血及栓塞等事件的發(fā)生。此外，患者與醫(yī)師難以保持連貫的就診關(guān)系，經(jīng)常根據(jù)不同醫(yī)師的建議調(diào)整用藥劑量，繼而可能引起一些不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，抗凝藥物需要專(zhuān)人管理，通過(guò)對(duì)患者服藥情況、定期INR監(jiān)測(cè)記錄、飲食及生活習(xí)慣、合并用藥等因素的綜合評(píng)估，制定個(gè)體化用藥方案。藥學(xué)抗凝門(mén)診的設(shè)立對(duì)納入抗凝管理的患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)連貫的抗凝管理，為每一位患者提供個(gè)體化的專(zhuān)業(yè)服務(wù)，幫助患者樹(shù)立抗凝意識(shí)，提高患者依從性，極大地減少了患者的致殘率，降低住院率，減少醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療資源。更好地保證抗凝的有效性及安全性。

3.3 藥學(xué)抗凝門(mén)診的發(fā)展及展望

規(guī)范華法林抗凝治療，特別是在提高患者抗凝治療率和達(dá)標(biāo)率方面，臨床藥師應(yīng)發(fā)揮積極作用。開(kāi)設(shè)藥學(xué)抗凝門(mén)診過(guò)程中，臨床藥師除了結(jié)合患者實(shí)際情況給予具體的用藥建議外，還應(yīng)通過(guò)藥學(xué)問(wèn)診來(lái)評(píng)估患者的依從性和認(rèn)知度，使用通俗易懂的語(yǔ)言講解抗凝的必要性及定期監(jiān)測(cè)INR等指標(biāo)的重要性，同時(shí)為患者介紹如何鑒別出血后栓塞性事件的癥狀、應(yīng)當(dāng)采取的措施等，解釋合并食物、藥物以及疾病狀態(tài)的影響，從而提高患者的認(rèn)知程度以及自我管理的水平。此外，一些新型口服抗凝藥在房顫的卒中預(yù)防、血栓栓塞的預(yù)防及治療中已取得大量的臨床證據(jù)，目前國(guó)內(nèi)上市的新型口服抗凝藥物有Ⅹa因子拮抗劑如利伐沙班、Ⅱa因子拮抗劑如達(dá)比加群酯，這些藥物的療效也得到了臨床證實(shí)，但并不能排除其出血風(fēng)險(xiǎn)，因此患者使用時(shí)仍需予抗凝門(mén)診隨訪(fǎng)，監(jiān)測(cè)用藥安全性，評(píng)估抗凝有效性。

參考文獻(xiàn)

[1] 康必昂， 李業(yè)濤， 向道康， 等. 華法林抗凝管理模式[J]. 中華醫(yī)學(xué)， 2016， 96（48）： 3919-3920.

[2] 楊周生， 鄭萍. 臨床藥師對(duì)華法林藥物相互作用的病例分析和干預(yù)[J]. 中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師， 2014， 11（1）： 36-39.

[3] Hirsh J， Fuster V， Ansell J， et al. American Heart Association/ American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy[J]. J Am Coll Cardiol， 2003， 41（9）： 1633-1652.

[4] Ghaswalla PK， Harpe SE， Tassone D， et al. Warfarin-antibiotic interaction in older adults of an outpatient anticoagulation clinic[J]. Am J Geriatr Pharmacother， 2012， 10（6）： 352-360.

[5] Khalili H， Niikvarz N， Najmeddin F， et al. A probable clinically significant interaction between warfarin and cloxacillin： three case reports[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2013， 69（3）： 721-724.

[6] 俞晶晶， 況贅， 王海， 等. 華法林和抗菌藥物相互作用及其機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)， 2016， 32（24）： 2319-2320.

[7] 況贊， 孫雪， 陽(yáng)喜定， 等. 華法林定量藥理學(xué)的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2015， 50（7）： 814-821.