張建國

一、阿爾茨海默病的治療背景

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是老年期癡呆的最常見類型，發(fā)病率高。目前AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，相關(guān)藥物研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，而且藥物治療基本無效，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。我國人口基數(shù)大，近年來老齡化進(jìn)程不斷加速，AD患病人數(shù)迅速上升，一項(xiàng)2005的流行病學(xué)調(diào)查顯示我國65歲以上人群AD患病率為4.8%。目前我國約有600萬AD患者，在2040年將達(dá)到2200萬，成為AD第一大國。AD的治療費(fèi)用昂貴，我國AD患者治療和護(hù)理費(fèi)用約為1.9萬/年，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是功能神經(jīng)外科獨(dú)特的治療方式，通過立體定向手術(shù)將刺激電極植入腦深部特定神經(jīng)核團(tuán)，對(duì)核團(tuán)進(jìn)行慢性刺激，調(diào)節(jié)引起癥狀的異常電活動(dòng)，從而改善患者的癥狀，以達(dá)到臨床治療目的，而且DBS適應(yīng)證譜十分廣泛。1985年Turnbull教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了世界上首例采用DBS治療AD型老年癡呆癥的病例，對(duì)1例74歲男性中度AD患者以邁內(nèi)特基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）為靶點(diǎn)行左側(cè)DBS 治療，術(shù)后采用低頻刺激（3 V，50 Hz，210 ms，開機(jī)15 s，關(guān)機(jī)12 min）。雖然該患者的認(rèn)知功能并未出現(xiàn)明顯改善，但術(shù)后正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）顯示DBS側(cè)不同腦區(qū)與對(duì)側(cè)相較存在差異。這項(xiàng)個(gè)案報(bào)道證實(shí)了NBM-DBS的安全性和操作性，在病理生理的基礎(chǔ)上證明了DBS的有效性。2008年，Lozano團(tuán)隊(duì)在對(duì)1例50歲男性病理性肥胖患者（190 kg）進(jìn)行下丘腦/穹窿DBS過程中，患者出現(xiàn)了自傳體式記憶體驗(yàn)，術(shù)后患者的注意力、語言學(xué)習(xí)能力和空間記憶功能均有所增強(qiáng)。對(duì)該患者進(jìn)行腦電圖溯源分析，提示以海馬和海馬旁回為主的顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)得到激活，表明下丘/穹隆-電刺激可調(diào)節(jié)患者的邊緣系統(tǒng)活動(dòng)，提高記憶功能。

二、DBS手術(shù)靶點(diǎn)的選擇

DBS治療AD的靶點(diǎn)多集中于Papez環(huán)路系統(tǒng)以及膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)和結(jié)構(gòu)，皮層結(jié)構(gòu)靶點(diǎn)包括內(nèi)嗅區(qū)、海馬、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層，皮層下結(jié)構(gòu)靶點(diǎn)包括NBM、ANT和內(nèi)側(cè)隔核，白質(zhì)結(jié)構(gòu)靶點(diǎn)包括穹窿和前腦內(nèi)側(cè)束。

NBM的傳入纖維來自邊緣系統(tǒng)和旁邊緣系統(tǒng)皮質(zhì)，傳出纖維到達(dá)額葉、頂葉、顳葉、扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、眶皮質(zhì)和腦島等部位，是皮質(zhì)膽堿能遞質(zhì)的主要來源，在AD早期即可出現(xiàn)病理性改變。Freund等學(xué)者治療1例71歲的男性帕金森病伴AD患者，選擇兩個(gè)核團(tuán)同時(shí)植入了四個(gè)電極，一個(gè)行丘腦底核DBS治療帕金森，另一個(gè)聯(lián)合NBM-DBS治療AD。該患者帕金森病明顯得到改善，刺激NBM后相關(guān)的認(rèn)知評(píng)分得到相應(yīng)的提高。為驗(yàn)證NBM的遠(yuǎn)期療效，刺激器被關(guān)機(jī)一周，關(guān)機(jī)后患者的認(rèn)知狀態(tài)回到術(shù)前基線水平，再次開機(jī)后其認(rèn)知提升至關(guān)機(jī)前水平。失用證是AD的另一種臨床表現(xiàn)，與患者生活自理能力下降高度相關(guān)。德國尤利希研究所團(tuán)隊(duì)繼續(xù)對(duì)該患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)NBM-DBS可以明顯改善該患者術(shù)前失用癥狀。刺激之前，患者無法執(zhí)行刷牙等動(dòng)作，失用的表現(xiàn)明顯；開機(jī)后，患者可執(zhí)行動(dòng)作且完成度良好。由此得出結(jié)論，NBM-DBS對(duì)改善患者的認(rèn)知功能有積極作用。Kuhn教授對(duì)6例AD患者進(jìn)行NBM-DBS，雙盲交叉對(duì)照1個(gè)月，長期隨訪11個(gè)月，采用AD評(píng)定量表（Alzhermer’s disease assessment scale，ADAS）和簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（minimental state examination，MMSE）進(jìn)行評(píng)估。 結(jié)果顯示AD患者病情趨于穩(wěn)定或部分改善，其中4例患者對(duì)DBS反應(yīng)較好。本研究使用Freesufer對(duì)患者術(shù)前T1RI進(jìn)行皮層厚度測(cè)量，發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)的皮層厚度與不同認(rèn)知量表（如MMSE、ADAS-cog、ADAS-memory）呈現(xiàn)正相關(guān)，這些腦區(qū)集中于記憶相關(guān)的額、頂、顳葉，但不同量表與其相關(guān)的腦區(qū)并不一致，可能由于研究樣本量小，無法得出最為一致的結(jié)果。

穹窿呈C型，是下丘腦最大的傳入纖維同時(shí)也是Papez環(huán)路中重要的傳入傳出通路。Fontaine團(tuán)隊(duì)對(duì)1例確診2年內(nèi)的AD患者進(jìn)行了穹窿DBS，并進(jìn)行了為期1年的隨訪，其認(rèn)知評(píng)分（MMSE，ADASCog，自由和線索選擇性回憶測(cè)試）與術(shù)前相比沒有進(jìn)展，而PET提示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)代謝較術(shù)前明顯提升。Lozano團(tuán)隊(duì)納入6例AD患者進(jìn)行了穹窿DBS，靶點(diǎn)選擇為下丘腦內(nèi)穹窿垂直走行部分的前方，接觸點(diǎn)的最腹側(cè)位于視束的背側(cè)上2 mm，約距中線5 mm。6例患者術(shù)前11個(gè)月的MMSE得分降低率（2.8）與術(shù)后11個(gè)月（0.8）對(duì)比，平均得分降低率明顯減少，DBS延緩了認(rèn)知功能衰退的趨勢(shì)。根據(jù)薈萃分析，同期AD患者ADAS認(rèn)知評(píng)分每年平均惡化6～7分，該研究中的患者ADAS認(rèn)知評(píng)分術(shù)后12個(gè)月惡化4.2分，DBS延緩了認(rèn)知功能衰退的趨勢(shì)。6例患者進(jìn)行穹窿電刺激期間進(jìn)行腦電溯源，結(jié)果顯示在刺激之后經(jīng)過了大約50 ms的潛伏期，同側(cè)海馬結(jié)構(gòu)開始活動(dòng)，在256 ms的潛伏期后，神經(jīng)活動(dòng)由顳中部結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移到了扣帶回和頂葉。研究顯示了穹窿DBS的作用模式，明確了其與Papez環(huán)路存在關(guān)聯(lián)。Lozano團(tuán)隊(duì)繼續(xù)對(duì)該6例患者進(jìn)行深入分析，闡明穹窿電刺激治療AD的有效性，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)其中2例患者海馬體積出現(xiàn)增大，而且ADAS認(rèn)知評(píng)分也較好，同時(shí)海馬體積的改變與ADAS認(rèn)知評(píng)分也呈近似相關(guān)關(guān)系，穹窿和乳頭體體積萎縮程度也低于其他患者，并且穹窿、乳頭體的體積變化與海馬體積變化呈相關(guān)關(guān)系。由此說明穹窿電刺激治療AD的有效性可能存在解剖學(xué)的基礎(chǔ)。進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，6例DBS患者部分腦區(qū)出現(xiàn)體積擴(kuò)增，如額上回和雙側(cè)丘腦；而同期未行DBS治療的25例AD患者各腦區(qū)出現(xiàn)萎縮，萎縮顯著區(qū)域位于額中回、額上回、島蓋等，任何腦區(qū)的體積并無增加。說明DBS可影響神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者腦萎縮的進(jìn)程。在完成第一階段試驗(yàn)后，Lozano開始對(duì)42例AD患者進(jìn)行第二階段隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，患者進(jìn)行長達(dá)1年的假刺激/真刺激，并進(jìn)行臨床療效觀察。研究結(jié)果演示，穹窿DBS對(duì)于65歲以上患者展現(xiàn)出良好療效，對(duì)65歲以下患者有可能惡化病情，結(jié)果說明其對(duì)認(rèn)知癥狀無明顯改善。對(duì)這些AD患者在術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行FDGPET掃描，發(fā)現(xiàn)患者中央前回、中央后回、顳葉、海馬、頂葉、枕葉、小腦區(qū)域由于穹窿-DBS的刺激作用，F(xiàn)DG代謝顯著增加。

內(nèi)嗅區(qū)位于海馬旁回前部，是信息流進(jìn)出海馬的關(guān)鍵區(qū)域，在人類長時(shí)間記憶和空間、邏輯學(xué)習(xí)中發(fā)揮重要作用。Suthana團(tuán)隊(duì)對(duì)6例接受額葉立體定向腦電圖(stereo-electroencephalography，SEEG)電極植入的癲癇患者進(jìn)行了內(nèi)嗅區(qū)和海馬電刺激，給予患者虛擬空間記憶任務(wù)測(cè)試，計(jì)算患者找到目標(biāo)的時(shí)間和路徑長度，分為4組，條件是電刺激/假刺激、內(nèi)嗅區(qū)/海馬，兩兩交叉。發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅區(qū)電刺激組完成虛擬空間記憶任務(wù)的時(shí)間最短，所通過的路程也最短。說明內(nèi)嗅區(qū)電刺激可以提高空間記憶功能。

丘腦前核作為靶點(diǎn)主要用于治療癲癇。Fisher團(tuán)隊(duì)對(duì)110例癲癇患者進(jìn)行丘腦前核電刺激，長期隨訪結(jié)果顯示丘腦前核可以影響患者的注意力、執(zhí)行力。有研究發(fā)現(xiàn)，長期給予丘腦前核電刺激，癲癇患者語言流利性及言語記憶好轉(zhuǎn)，且與癲癇發(fā)生次數(shù)的減少無相關(guān)性。

海馬對(duì)記憶的增強(qiáng)有很大的關(guān)系，DBS提高記憶力的機(jī)制多與海馬神經(jīng)元增殖增強(qiáng)、海馬體積增大相關(guān)，但直接電刺激海馬，并未達(dá)到其他靶點(diǎn)的理想結(jié)果。海馬能否作為AD治療的靶點(diǎn)需進(jìn)一步證實(shí)。已有研究發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)半球海馬電刺激可損害語言能力；雙側(cè)海馬電刺激可提高視覺記憶，但是對(duì)認(rèn)知無明顯改善；雙側(cè)海馬電刺激抑制海馬活性，損害記憶；光遺傳海馬刺激喚醒恐懼記憶。

采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，探索DBS治療AD的Papez環(huán)路中三個(gè)靶點(diǎn)（丘腦前核、內(nèi)嗅區(qū)、穹窿）的區(qū)別。對(duì)電刺激后行為學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了組間比較，發(fā)現(xiàn)其差別不是很大。進(jìn)行大鼠水迷宮實(shí)驗(yàn)，探索DBS對(duì)空間記憶功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丘腦前核、內(nèi)嗅區(qū)、穹窿在空間記憶形成過程中不具有差異；之后移除了目標(biāo)象限的站臺(tái)，并對(duì)如下指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量：（1）總游行距離；（2）在站臺(tái)位置的時(shí)間：（3）穿越站臺(tái)的次數(shù)；（4）處于站臺(tái)所在象限時(shí)間占總時(shí)間的時(shí)間比值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅區(qū)和穹窿電刺激能夠更為有效的提升非空間學(xué)習(xí)記憶功能，結(jié)合之前空間記憶結(jié)果，說明內(nèi)嗅區(qū)和穹窿電刺激改善AD認(rèn)知功能的作用更強(qiáng)。通過新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)對(duì)動(dòng)物的非空間學(xué)習(xí)記憶功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察如下指標(biāo)：（1）探索新物體的時(shí)間；（2）探索熟悉物體的時(shí)間；（3）認(rèn)知指數(shù)（新物體探索時(shí)間占比）。通過比較發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅區(qū)和穹窿電刺激能夠更為有效地提升非空間學(xué)習(xí)記憶功能，結(jié)合之前空間記憶結(jié)果，說明內(nèi)嗅區(qū)和穹窿電刺激改善AD認(rèn)知功能的作用更強(qiáng)。

三、DBS改善AD的機(jī)制

膽堿能神經(jīng)元激活-NBM：有研究表明，通過對(duì)大鼠進(jìn)行雙側(cè)NBM低頻電刺激，發(fā)現(xiàn)大鼠的選擇性攝食明顯增多，電刺激后前額葉皮層、海馬CA1 CA2 CA3和腹側(cè)齒狀回出現(xiàn)神經(jīng)元活化。研究者認(rèn)為NBM與記憶的形成過程相關(guān)，而這一過程主要通過NBM投射到廣泛皮層區(qū)域的膽堿能神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)，這一觀點(diǎn)被后來的多項(xiàng)研究所證實(shí)。

神經(jīng)元增殖-內(nèi)嗅區(qū)：對(duì)小鼠進(jìn)行內(nèi)嗅區(qū)電刺激后發(fā)現(xiàn)，可以誘導(dǎo)海馬齒狀回神經(jīng)元增殖，與此同時(shí)小鼠的空間記憶功能提升，而且空間記憶功能的改善可以被替莫唑胺所拮抗。

丘腦前核電刺激：丘腦前核電刺激同樣可誘導(dǎo)大鼠海馬齒狀回神經(jīng)元增殖，神經(jīng)元增殖在短期電刺激后24 h即出現(xiàn)，第3天達(dá)到峰值，可以持續(xù)4周，增殖強(qiáng)度與刺激頻率相關(guān)。

神經(jīng)元增殖-穹窿：Tang團(tuán)隊(duì)首先對(duì)Rett綜合征的疾病模型給予穹窿電刺激后可以顯著改善空間認(rèn)知記憶功能，能夠恢復(fù)到正常動(dòng)物認(rèn)知功能水平。關(guān)于神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究發(fā)現(xiàn)NBM電刺激能夠激活頂葉外源性神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）釋放；穹窿電刺激激活海馬BDNF和VEGF釋放，DBS可能促進(jìn)胞體合成有關(guān)的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮其支持神經(jīng)元生長、發(fā)育和功能完整性的作用。

電生理機(jī)制：DBS治療AD同樣具有電生理學(xué)機(jī)制，相關(guān)研究證明內(nèi)嗅區(qū)電刺激可以改變海馬theta頻段能量，而DBS的作用機(jī)制可能是通過“電刺激俘獲”而實(shí)現(xiàn)的。所謂“電刺激俘獲”，即高頻電刺激完全取代原有生物電節(jié)律。

DBS治療AD的主流機(jī)制研究主要包括4個(gè)方面：（1）促進(jìn)神經(jīng)生長因子釋放；（2）促進(jìn)齒狀回顆粒下區(qū)神經(jīng)元增殖；（3）改變海馬神經(jīng)元電活動(dòng)；（4）促進(jìn)乙酰膽堿釋放。除此之外，還包括利用fMRI進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)研究，利用VBM進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究，其他分子機(jī)制等。我們團(tuán)隊(duì)利用穹窿電刺激對(duì)海馬進(jìn)行微透析，分析糖酵解相關(guān)產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)穹隆電刺激使海馬局部糖酵解無氧途徑減弱。

四、存在的問題和展望

DBS治療AD靶點(diǎn)多樣，多為Papez記憶環(huán)路中結(jié)構(gòu)，其中穹隆、NBM研究較多，內(nèi)嗅區(qū)也具有一定的研究前景。除此之外，仍有其他腦區(qū)和核團(tuán)值得探索，包括丘腦前核、腹內(nèi)側(cè)前額皮層、內(nèi)側(cè)隔核、前腦內(nèi)側(cè)束等。不同臨床試驗(yàn)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致，原因在于研究模型、目標(biāo)人群、刺激參數(shù)、時(shí)機(jī)選擇和評(píng)估方式等均不一致。目前DBS治療AD的療效仍不及運(yùn)動(dòng)障礙疾病顯著，應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)規(guī)模，通過調(diào)節(jié)參數(shù)及模式、甄選靶點(diǎn)、選擇刺激時(shí)機(jī)等方式，進(jìn)一步探索DBS治療AD的療效。美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)有8項(xiàng)DBS治療AD臨床研究，數(shù)量少，對(duì)于DBS治療AD依然任重道遠(yuǎn)，但是我們應(yīng)該充滿信心。