黃櫻碩，孫穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心心血管內(nèi)科，北京100050)

心力衰竭(heart failure，HF)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段。根據(jù)病理生理特點及射血分?jǐn)?shù)的不同，HF可分為射血分?jǐn)?shù)減少心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[1]，以及歐洲指南新提出的獨立于上述兩種心力衰竭的新分類——射血分?jǐn)?shù)中間范圍心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)[2]。腦啡肽酶(neprilysin，NEP)能夠降解多種血管活性肽，參與HF的病理生理過程。近年來，血管緊張素腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)治療HFrEF取得了巨大進展，但針對HFmrEF與HFpEF仍缺乏有效的治療。本文對HF與NEP的研究進展作一綜述。

1 NEP概述

NEP是一種屬于M13含鋅金屬肽酶家族的90～110 kDa大小的質(zhì)膜糖蛋白，也稱為神經(jīng)內(nèi)分泌肽酶、CD10、普通型急性淋巴細胞白血病抗原(common acute lymphoblastic leukemia antigen，CALLA)以及神經(jīng)內(nèi)分泌肽酶24.11。NEP廣泛表達于人體的腎臟、肺、腦、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞、中性粒細胞以及脂肪細胞等多個部位[3]。

由于NEP能夠降解的肽類眾多，因此與不同底物結(jié)合的催化部位大小及形態(tài)有所不同，從而保證在廣譜的作用底物中催化特定的肽類。NEP內(nèi)的結(jié)合位點并不多樣，但針對每一底物都可能是對此種底物最優(yōu)化的；NEP與各種底物的親和力也有所不同：親和力最高的是心房利尿鈉肽(atrial natriuretic peptides，ANP)、C型利尿鈉肽(C-type natriuretic peptides，CNP)、血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ，親和力最低的是腦鈉肽(B-type natriuretic peptides，BNP)、內(nèi)皮素-1和緩激肽。

2 NEP在HF中的病理生理作用

NEP能夠催化多種血管擴張肽類的降解，包括尿鈉肽、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素和內(nèi)皮素-1等，但其作用均十分復(fù)雜，而且所降解的血管活性肽具有相反的生理作用(利尿鈉肽和緩激肽均為舒血管作用，血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1均為收縮血管作用)[4]。NEP并不直接作用于N末端B型利尿鈉肽前體(N-terminal-pro B-type natriuretic peptides，NT-proBNP)，因為后者并非NEP作用的底物[5]。

NEP能夠增加有活性的利尿鈉肽，利尿鈉肽信號通路通過跨膜受體鳥苷酸環(huán)化酶增加蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)活性，發(fā)揮抗纖維化、抗心肌肥厚以及松弛心肌的作用[6]。因此，抑制NEP：一方面能增加心肌循環(huán)鳥苷酸3’5’單磷酸以增加利尿鈉肽的量，從而刺激利尿、促進尿鈉排泄以及血管舒張，減少心臟肥厚，還有額外的抗纖維化和抗交感效應(yīng)[7]；另一方面，NEP參與血管緊張素Ⅱ的降解，抑制NEP可增加循環(huán)中血管緊張素Ⅱ的水平，從而拮抗利尿鈉肽對HF的益處。

由于并無證據(jù)支持單獨抑制NEP可治療HF，已有研究均聯(lián)合使用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑。奧帕曲拉(omapatrilat)是一種聯(lián)合抑制NEP、氨肽酶和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的藥物，由于可增加低血壓及血管性水腫等風(fēng)險未能進一步推廣[8]。沙庫巴曲/纈沙坦，即LCZ696，是目前已在歐洲美國上市的ARNI，由于阻斷了血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體和抑制了NEP，同時減少了血管性水腫的風(fēng)險，在HF尤其是HFrEF的治療中取得了矚目的成果[9]。

3 NEP與HFrEF的研究

Antoni[10]的研究是首個針對較大規(guī)模HFrEF人群進行測量循環(huán)中NEP的觀察性研究，進行了4.1年隨訪，1069例入選患者的中位NEP為0.642(0.385～1.219)ng/ml，并且NEP與年齡具有雖然很弱但是很顯著的相關(guān)性(r=0.16，P<0.001)，且NEP與NT-proBNP、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級無相關(guān)性。隨訪中NEP水平與心血管死亡或HF住院的一級終點相關(guān)，在包含NT-proBNP的多變量分析中，NEP仍為心血管死亡及HF住院的復(fù)合一級終點的獨立危險因素，但不與全因死亡相關(guān)。研究結(jié)果證明，NEP同其他HF的生化標(biāo)志物一樣，可用于HF的危險分層。但可能由于NT-proBNP并不是NEP的直接作用底物，故在該研究中二者并無直接相關(guān)性。

早期的OVERTURE研究[8]比較了奧帕曲拉(一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/腦啡肽酶雙重抑制劑)與依那普利相比對減少HFrEF終點事件的影響(5770例，隨訪14.5個月)，一級終點為死亡及HF住院，結(jié)果表明奧帕曲拉在減少一級終點上并不優(yōu)于依那普利，而且由于低血壓和頭暈等多種不良反應(yīng)發(fā)生率較高，該藥物被撤回。

PARADIGM-HF研究是目前在HFrEF人群(LVEF≤40%)中應(yīng)用ARNI(沙庫巴曲/纈沙坦)治療獲益的最大規(guī)模的隨機對照雙盲臨床研究[9]。對8442例患者隨訪27個月后，與單用依那普利相比，應(yīng)用沙庫巴曲/纈沙坦可有效減少心血管死亡、HF住院和全因死亡，提高生活質(zhì)量，且藥物耐受性較好[11]。

4 NEP與HFpEF的研究

在慢性HF中，將近50%為HFpEF[1]，隨著年齡增長其發(fā)生率逐漸增多[12]。HFpEF是一種機制復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，總體病死率和收縮功能不全的HF一樣嚴(yán)重[13]。其病理生理機制尚不十分明確，目前已知包括：左室充盈壓增加、左室松弛受損、左房功能受損和血管僵硬度增加等[14]。

PARAMOUNT試驗[9]是一項隨機雙盲對照的多中心研究，比較了沙庫巴曲/纈沙坦和纈沙坦單獨治療在LVEF>45%和NT-proBNP升高的301例HF患者中的差異，治療12周時，同纈沙坦治療組相比，沙庫巴曲/纈沙坦治療組的NT-proBNP的降低更加顯著(P=0.005)，在治療36周時，沙庫巴曲/纈沙坦組的NT-proBNP水平仍低于基線水平，但組間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.20)。沙庫巴曲/纈沙坦組在36周時左房直徑顯著減小，并表現(xiàn)出改善NYHA分級的趨勢。

一項小規(guī)模(n=144)的對于HFpEF人群中循環(huán)NEP與HF預(yù)后的觀察性研究[15]表明，NEP水平與HF住院或死亡均無明顯相關(guān)性，并且與左室充盈壓或心肌纖維化程度均無明顯相關(guān)性。該研究是首個針對HFpEF人群測量循環(huán)NEP的研究，入院者平均年齡為72歲，女性偏多(65%)，合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)比例較高(32%)，研究者認(rèn)為右心功能不全或肺血管疾病可能影響了NEP對HFpEF預(yù)后的評估價值。與此研究結(jié)果相反，在包含184例HFpEF患者的亞組研究中發(fā)現(xiàn)[16]，NEP水平對心血管死亡或HF住院的聯(lián)合一級終點(HR=1.28，95%CI1.06～1.54，P=0.01)和心血管死亡的單獨終點(HR=1.31，95%CI1.04～1.65，P=0.02)均具有預(yù)測價值。兩個研究結(jié)果的迥然不同與入選標(biāo)準(zhǔn)、檢測NEP方法的差異有關(guān)：后者HF入選標(biāo)準(zhǔn)更加寬泛，而前者的排除標(biāo)準(zhǔn)和限制更加嚴(yán)格；后者檢測的是血清NEP，前者檢測的則為EDTA抗凝血漿中的NEP，兩個研究的NEP中位水平分別為748和2862 pg/ml，差異較大。由于目前的研究結(jié)果難以一致，NEP在HFpEF人群的預(yù)測價值還有待更多的數(shù)據(jù)支持。

PARAGON-HF研究[17]是一項大規(guī)模的比較沙庫巴曲/纈沙坦和單用纈沙坦的Ⅲ期臨床試驗，計劃入選4300例HFpEF患者，隨訪57個月，比較心血管死亡及HF住院終點事件的差異，該試驗仍在進行中。該研究結(jié)果將為沙庫巴曲/纈沙坦的臨床應(yīng)用提供更多的證據(jù)。

5 指南推薦

2016年歐洲HF指南[2]指出，在有癥狀的HFrEF患者(NYHA Ⅱ～Ⅳ級)中，對于經(jīng)過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting anzyme inhibitior，ACEI)、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑充分治療后仍有癥狀的非臥床患者，推薦使用ARNI(沙庫巴曲/纈沙坦)替代ACEI，以降低HF住院和死亡風(fēng)險(Ⅰ類B級)。

2016美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟學(xué)會(American College of Cardiology Foundation/American Heart Association，ACCF/AHA)指南更新[18]推薦與歐洲指南有所不同，指南推薦腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)或ARNI]聯(lián)合β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑治療用于慢性HFrEF患者；對于NYHA Ⅱ或Ⅲ級的能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替換ACEI或ARB，以進一步降低發(fā)病率和死亡率[18](均為Ⅰ類推薦)。此推薦不同于歐洲指南在充分治療后再進行替代，而是推薦開始治療即可聯(lián)合應(yīng)用，因此美國指南的推薦較歐洲指南更為積極，也符合PARADIGM-HF研究的結(jié)果。

2016年歐洲HF指南[2]提出了HFmrEF的概念，HFmrEF的LVEF值在40%～50%之間，主要具有輕度收縮功能受損及舒張功能不全的特點。有研究表明住院HFmrEF患者的短期死亡風(fēng)險與HFpEF患者相似，臨床特點也更為接近[19]，但猝死及心血管死亡風(fēng)險增高[20]。2016歐洲指南[2]認(rèn)為，由于一般情況下HFmrEF包括在HFpEF的試驗中，故HFpEF的推薦治療適用于HFmrEF，但目前尚無一種治療能夠證明其可降低HFpEF和HFmrEF患者的發(fā)病率和死亡率。

綜上，NEP能夠降解多種血管活性肽類，在HF的病理生理過程中發(fā)揮了多種作用。循環(huán)中NEP對HF預(yù)后的預(yù)測價值目前結(jié)論不確定，尚需更大規(guī)模研究和更多的證據(jù)。盡管HFrEF的治療取得了巨大進步，尤其是ARNI可顯著降低HF住院或心血管死亡的終點[21]，但HFpEF的治療進展仍十分有限，目前尚無能夠改善HFpEF及HFmrEF預(yù)后的有效治療方法[2]。2016年美國及歐洲指南已將ARNI作為治療慢性HFrEF患者的一類推薦用藥，為慢性HFrEF患者的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了新的選擇，在進一步降低HFrEF患者發(fā)病率和死亡風(fēng)險方面取得了里程碑的進展。

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