李思源，周杰，張鷗，耿雨，薛亞軍，劉芳，繆國(guó)斌*

(1清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100084；2清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院心臟內(nèi)科，北京 102200)

心臟損傷標(biāo)志物檢測(cè)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心肌損傷的診斷和評(píng)估，具有心臟特異性和敏感性的心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin, cTn)是急性心肌梗死診斷的全球推薦指標(biāo)[1]。而高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin, hs-cTn)能更早期更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)心肌損傷，對(duì)評(píng)估心臟疾病預(yù)后有著重要意義[2]。心力衰竭(heart failure,HF)是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，在發(fā)達(dá)國(guó)家中，成年人群HF發(fā)病率約1%～2%，70歲以上人群中高達(dá)10%以上，住院HF患者的12個(gè)月全因死亡率為17%，12個(gè)月再住院率為44%[3]，5年心因性死亡率高達(dá)50%[4]。因此，早期診斷HF、評(píng)估HF預(yù)后是臨床醫(yī)學(xué)工作的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

1 cTn概述

cTn是心肌肌肉收縮的調(diào)節(jié)蛋白，有3種類型，

即cTnT、cTnI和cTnC。cTnT和cTnI與骨骼肌中對(duì)應(yīng)的蛋白來(lái)自不同的基因編碼，具有不同的氨基酸順序，有獨(dú)特的抗原表位，心肌特異度較高。cTnT和cTnI由于分子量較小，心肌損傷后游離狀態(tài)的cTnT和cTnI從心肌細(xì)胞內(nèi)迅速釋放入血，血中濃度迅速升高。hs-cTn是指用高敏方法測(cè)定的cTn，即變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)≤10%的最小檢測(cè)值接近99位百分值的cTn[1]。

2 cTn升高的病因及機(jī)制

并非所有cTn升高均代表心肌梗死，而且并非所有心肌損傷均起源于急性冠脈綜合征[5]。cTn升高的原因大致可分為兩類，缺血性和非缺血性。(1)缺血性原因，即心肌梗死，可分為急性冠脈綜合征和非急性冠脈綜合征。急性冠脈綜合征即急性ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死；非急性冠脈綜合征又可分為冠脈性病因和非冠脈性病因。冠脈性病因常見(jiàn)有冠脈痙攣、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療和心肺相關(guān)手術(shù)；非冠脈性原因常見(jiàn)有組織缺氧及低灌注等。(2)非缺血性原因包括心源性因素和全身性因素。心源性因素包括HF、心肌炎、心包炎、心肌病、心臟消融、心臟惡性腫瘤等；全身性因素包括慢性HF、肺栓塞、腎衰竭、卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、敗血癥、蒽環(huán)類抗生素等毒性物質(zhì)作用等[5]。

在心肌細(xì)胞膜完整的情況下，cTn不能穿透細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，當(dāng)心肌細(xì)胞發(fā)生可逆和不可逆的損傷時(shí)[6]，心肌細(xì)胞膜通透性增加，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)損害，cTn可釋放入血，成為一種可檢測(cè)的特異性高和敏感性好的心肌細(xì)胞損傷標(biāo)志物[1]。

cTn升高的本質(zhì)是心肌細(xì)胞損傷[1]，其發(fā)生過(guò)程有以下機(jī)制：(1)原發(fā)性心肌缺血，如冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂或血栓腐蝕引起冠狀動(dòng)脈阻塞，繼而造成心肌缺血、損傷；(2)血液供需失衡，心肌供血減少或者心肌血液需求增加，都會(huì)導(dǎo)致心肌相對(duì)性供血不足，引起心肌細(xì)胞凋亡或壞死；(3)與心肌缺血無(wú)關(guān)的心肌損傷，如病毒、可卡因等心臟毒性物質(zhì)直接損傷心肌細(xì)胞，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變；(4)多因素心肌損傷，由神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)、應(yīng)激系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)、物質(zhì)代謝系統(tǒng)等多系統(tǒng)因素相互作用，造成絕對(duì)或相對(duì)的cTn分泌增加或排泄減少，最終引起cTn水平升高。

3 cTn與HF

3.1cTn與HF預(yù)后

3.1.1 傳統(tǒng)cTn與HF 1997年La Vecchia等[7]首次報(bào)道，在急性HF患者血液中可檢測(cè)到cTnI水平升高(cTnI檢測(cè)下限值為0.3 ng/ml)；多項(xiàng)研究[7-17]也發(fā)現(xiàn)在慢性HF或急性HF中cTnI或cTnT水平升高，可評(píng)估HF患者的嚴(yán)重程度，與疾病預(yù)后密切相關(guān)。

cTn升高可見(jiàn)于慢性HF患者，無(wú)論是缺血性病因(如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、冠脈痙攣等)或非缺血性病因(如高血壓、肥厚型心肌病[18]、擴(kuò)張型心肌病[15]等)均可導(dǎo)致。慢性HF患者cTn升高尤以老年、男性、合并糖尿病和腎功能不全等疾病患者居多[19]，缺血性心臟病所致HF比例高于非缺血性心臟病所致HF的比例。同時(shí)，急性失代償性HF患者cTn檢測(cè)陽(yáng)性率高于慢性穩(wěn)定性HF患者，男性、缺血性心臟病、腎功能不全、低血壓、低鈉血癥等危險(xiǎn)因素與cTn升高獨(dú)立相關(guān)[2,20]，無(wú)論何種cTn升高，患者的1年死亡率明顯增加。

3.1.2 hs-cTn與HF hs-cTn能早期發(fā)現(xiàn)超過(guò)20%的非ST段抬高型心肌梗死，敏感度高、特異性好，對(duì)于更早期發(fā)現(xiàn)心肌梗死具有重大意義[21]。隨著hs-cTn的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)hs-cTn升高并非僅見(jiàn)于急性心肌梗死，無(wú)論何種病因，只要存在心肌損傷，即便是微小心肌損傷，均可發(fā)現(xiàn)其水平升高。

在慢性HF患者中，hs-cTnT升高的檢出率遠(yuǎn)高于cTnT[19]，具有超越傳統(tǒng)cTnT檢測(cè)心肌損傷的高敏感性。hs-cTnT升高水平能提示HF時(shí)心肌損傷的嚴(yán)重程度，hs-cTnT對(duì)比BNP評(píng)估HF患者的再住院率和死亡率時(shí)，hs-cTnT顯示出了優(yōu)于腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)的預(yù)后評(píng)估價(jià)值[19]，是評(píng)估HF預(yù)后的一個(gè)重要檢測(cè)指標(biāo)。

與慢性穩(wěn)定性HF相比，急性失代償性HF患者h(yuǎn)s-cTnT水平明顯升高，Pascual-Figal等[22]發(fā)現(xiàn)急性HF患者的hs-cTnT平均水平為0.35 ng/ml。Parissis等[23]研究也發(fā)現(xiàn)，急性HF時(shí)hs-cTnT>0.077 ng/ml的患者死亡率是hs-cTnT<0.077 ng/ml患者的7.2倍，單因素分析發(fā)現(xiàn)hs-cTnT與死亡率顯著相關(guān)，除外年齡、性別、射血分?jǐn)?shù)、肌酐水平等混雜因素影響，hs-cTnT仍然具有重要的預(yù)測(cè)意義。急性HF時(shí)，隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)波動(dòng)，基礎(chǔ)hs-cTnT、峰值hs-cTnT和hs-cTnT變化差值的增加與心因性死亡或其他心血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)[24]。

對(duì)比缺血性HF和非缺血性HF，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)缺血性HF時(shí)hs-cTnT水平更高[25-27]，hs-cTnT水平與HF嚴(yán)重程度直接相關(guān)[28]，hs-cTnT水平有助于評(píng)估HF患者的預(yù)后。然而，有對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)hs-cTnT水平在缺血和非缺血性心衰中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而hs-cTnT水平和年齡、腎功能具有顯著相關(guān)性[29]。最新的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)[2]，急性HF時(shí)cTn升高的前幾位疾病分別是高血壓(83.6%)、房顫(42.8%)、缺血性心臟病(42.6%)瓣膜性心臟病(26.8%)，由此，缺血性心臟病或許并非是HF時(shí)cTn升高的最主要病因。

2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性HF指南明確肯定了N末端腦鈉肽原(N-terminal pro-natriuretic peptide, NT-proBNP)對(duì)于HF的診斷和評(píng)估價(jià)值。NT-proBNP和hs-cTnT聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，兩者均升高的HF患者的5年生存率明顯低于單因素升高的患者，hs-cTnT升高患者的5年生存率明顯低于NT-proBNP升高的患者；對(duì)比NT-proBNP，hs-cTnT對(duì)HF患者的死亡率、HF再住院率預(yù)測(cè)價(jià)值更高[28]。除外NT-proBNP，hs-cTnT聯(lián)合肽素(copetin)和sST2評(píng)估HF，雙因素分析提高了HF再住院率和死亡率的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度[22,30]，成為評(píng)估預(yù)后的有力預(yù)測(cè)因子。

3.2HF的cTn升高機(jī)制

3.2.1 心因性因素 健康人每年損失1 g心肌，約6400萬(wàn)個(gè)心肌細(xì)胞[31]，隨著年齡的增長(zhǎng)，生理性心肌細(xì)胞凋亡不可避免，但心肌細(xì)胞凋亡或者壞死的確切機(jī)制至今尚不清楚。血流動(dòng)力負(fù)荷增加、缺血性功能失調(diào)、心肌重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子刺激、炎癥因子刺激、鈣負(fù)荷異常增加、細(xì)胞外基質(zhì)多度增生、基因變異[32]等機(jī)制在HF發(fā)展中逐漸被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，HF時(shí)發(fā)生的心肌損傷與這些機(jī)制密切相關(guān)。無(wú)論何種原因?qū)е碌腍F都會(huì)引起心臟泵血功能逐漸減低，心臟容量負(fù)荷增加，心肌纖維被動(dòng)拉長(zhǎng)異位，直接損傷心肌細(xì)胞，同時(shí)容量負(fù)荷加重亦會(huì)促進(jìn)心肌收縮泵血，引起心肌纖維增生，促進(jìn)心肌重構(gòu)[33]。缺血性心肌損傷一方面直接引起心肌細(xì)胞壞死，另一方面可促進(jìn)生長(zhǎng)因子釋放，細(xì)胞外基質(zhì)增生，促進(jìn)心肌重構(gòu)[34]。細(xì)胞外基質(zhì)是心臟的支架或骨骼，炎癥因子或缺血性刺激均可使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，導(dǎo)致心肌僵硬，減弱心臟收縮和舒張功能，惡性循環(huán)又再促進(jìn)心肌重構(gòu)[35]。同時(shí)，HF時(shí)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，多種神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活，直接損傷心肌細(xì)胞，加重心功能惡化，促進(jìn)心肌重構(gòu)，而心肌重構(gòu)又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子，形成惡性循環(huán)[32]。心肌重構(gòu)是心血管系統(tǒng)對(duì)于生理性或病理性心肌損傷的一種結(jié)構(gòu)和功能的重塑[36]，在心肌損傷時(shí)發(fā)揮了不可替代的作用。

3.2.2 其他危險(xiǎn)因素 其他危險(xiǎn)因素，如腎臟病、肺病、重癥炎癥等多系統(tǒng)疾病相互作用，導(dǎo)致血cTn水平升高。例如，慢性腎功能不全合并HF時(shí)，腎臟清除代謝物質(zhì)能力下降，cTn通過(guò)腎臟排出體外減少，導(dǎo)致血cTn升高[8]。慢性阻塞性肺疾病合并HF時(shí)，肺通氣換氣功能減低，氧氣攝入不足，血氧交換能力下降，心肌缺血缺氧，心率加快，又增加了心肌細(xì)胞對(duì)血氧需求，促進(jìn)心肌細(xì)胞損傷，或合并重癥肺炎時(shí)，炎癥因子刺激，加重心肌細(xì)胞損傷，多種混雜因素共同作用引起cTn升高[37]。

hs-cTn比傳統(tǒng)cTn更敏感更特異，能夠早期發(fā)現(xiàn)微小心肌損傷。HF過(guò)程中，缺血性功能失調(diào)、血容量負(fù)荷增加、神經(jīng)內(nèi)分泌因子刺激、心肌重構(gòu)等多種因素混雜，或合并老齡、腎功能不全、炎癥等相關(guān)因素，共同促進(jìn)持續(xù)性心肌損傷。hs-cTn升高常見(jiàn)于急性HF、慢性HF急性發(fā)作、缺血性HF，亦可見(jiàn)于非缺血性HF。hs-cTn水平獨(dú)立與HF的死亡率、再住院率相關(guān)，聯(lián)合NT-proBNP、copetin、sST2等能更好地評(píng)估HF的危險(xiǎn)層級(jí)和預(yù)后情況，是評(píng)估HF預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。

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