王祖祿

在2018年5月10日美國心律學會(HRS)科學年會上，美國梅奧診所的Douglas Packer教授報告了大家期待已久的CABANA(Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation)研究的結(jié)果，這是迄今為止規(guī)模最大的比較心房顫動(簡稱房顫)導管消融和藥物治療的隨機對照研究[1-2]，研究結(jié)果引起了廣泛關(guān)注和討論，當天能容納上千人的主會場座無虛席，另開了4個分會場。在當天舉辦的“China Night”(中國之夜)上，參加HRS年會的部分中國醫(yī)生有幸再次聽到了Douglas Packer教授對CABANA研究的更為詳細的報告和解讀。

研究背景：房顫是最常見的臨床心律失常之一，能明顯增加卒中和死亡的風險。陣發(fā)性房顫可以進展為持續(xù)性房顫，由于房顫相關(guān)的不適癥狀、加重心臟功能惡化、引發(fā)缺血性卒中和/或抗凝導致嚴重出血事件，均可導致患者反復住院或門診治療，不僅增加醫(yī)療費用，同時也可增加患者致殘和致死風險，故房顫是一個重大的健康和醫(yī)療經(jīng)濟負擔問題。房顫的治療包括藥物和導管消融等，目前關(guān)于藥物治療房顫的幾項臨床試驗，如AFFIRM、RACE、STAF等研究結(jié)果顯示，抗心律失常藥物維持竇性心律的比例不高，與心室率控制相比無明顯獲益[3-5]。近年來，房顫的導管消融治療發(fā)展迅速，一些小規(guī)模臨床試驗如CACAF、RAAFT、APAF以及4A等研究結(jié)果表明，導管消融比傳統(tǒng)藥物治療大幅度減少房顫復發(fā)的可能性[6-9]。但是導管消融對生存率以及卒中、生活質(zhì)量及醫(yī)療消費的影響還缺乏大規(guī)模的試驗證據(jù)。

CABANA研究是一項由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)起的多中心隨機臨床試驗。美敦力、強生BioSense Webster、雅培公司、波士頓科學資助了此項研究，但不參與試驗的設(shè)計、執(zhí)行、分析、論文撰寫、最終內(nèi)容確定和論文發(fā)表。本研究目的在于比較導管消融與抗心律失常藥物治療對房顫死亡率、卒中、生活質(zhì)量及醫(yī)療花費的遠期影響。

CABANA試驗設(shè)計：為多中心、前瞻隨機、開放標簽研究，2009年11月入選第1例患者，2016年4月入選最后1例患者。共入選2 204例陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者，按1∶1比例隨機分組進行消融或用節(jié)律控制藥物進行藥物治療，平均隨訪48個月。全球共126個中心入選患者，其中含中國5個中心。主要終點是包括總死亡率、致殘性卒中、嚴重出血和心臟驟停在內(nèi)的復合終點。次要終點包括：總死亡率，總死亡率或心血管住院，總死亡率、卒中或心血管住院[因心力衰竭(簡稱心衰)或急性缺血事件]，心血管死亡，心血管死亡或致殘性卒中，心律失常死亡或心臟驟停，心衰死亡，房顫無復發(fā)，心血管住院，消費/療效比，生活質(zhì)量，復合不良事件，左房大小、形態(tài)和功能。

結(jié)果：根據(jù)意向性分析(ITT)原則，兩組患者的主要終點結(jié)果顯示沒有顯著差異，藥物組為9.2%，導管消融組為8.0% [風險比(HR) 0.86，CI0.65～1.15，P=0.303]。主要終點的各個組成部分(總死亡率、致殘性卒中、嚴重出血和心臟驟停)也沒有顯著差異。

次要終點分析顯示，導管消融組死亡率或心血管病住院率復合終點顯著降低，從58.1%降至51.7%(HR0.83，CI0.74～0.93，P=0.001)。消融也與房顫復發(fā)減少顯著相關(guān)(HR0.53，CI0.46～0.61，P<0.000 1)。

在試驗過程中，隨機接受導管消融治療的患者中有9.2%未接受消融治療，而接受藥物治療的患者中有27.5%最終接受消融治療。研究根據(jù)符合方案集(Per Protocol，PP)分析方案比較了接受消融的1 307例和接受藥物治療的897例患者。復合主要終點藥物組為10.9%，而消融組為7%(HR0.67，CI0.50～0.89，P=0.006)。全因死亡率藥物組7.5%，而消融組4.4%，顯著降低(HR0.60，CI0.42～0.86，P=0.005)。與接受藥物治療的患者相比，接受消融治療的患者死亡率或心血管病住院率復合終點也顯著降低，從74.9%降至41.2% (HR0.83，CI0.74～0.94，P=0.002)。

亞組分析中，心功能≥2級與心功能正?；騃級的患者相比，ITT和PP分析均提示導管消融在一級復合終點上有獲益趨勢。

安全性方面，ITT分析導管消融組總不良事件發(fā)生率為9.1%，多數(shù)較輕，需處理的心臟壓塞為0.8%，TIA發(fā)生率0.3%，心肌梗死和氣胸發(fā)生率均為0.1%，無導管消融相關(guān)死亡。

研究結(jié)論：導管消融對主要終點和全因死亡率無明顯減少；結(jié)果受兩組雙向交叉過多和低事件率影響；導管消融明顯減少死亡或心血管住院復合終點17%；導管消融可減少47%的房顫復發(fā)；與實際接受藥物治療相比，實際接受導管消融的患者可減少33%的主要復合終點發(fā)生和40%的死亡；即使在高?；颊咧校瑢Ч芟谝彩欠款澔颊叩囊粋€可接受的、不良事件率低的治療策略。

國外專家評論：HRS的臨床試驗討論者Eric Prystowsky教授在CABANA試驗報告會場評論時說，在既往進行的藥物臨床試驗中，與房顫室率控制策略相比，節(jié)律控制并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢，但在房顫合并心衰患者臨床試驗(AF-CHF試驗)中，心衰合并房顫患者預后不佳，平均隨訪5年時總死亡率超過30%，提示竇性心律對房顫合并心衰患者可能很重要[10]，考慮到CABANA試驗結(jié)果和近期房顫合并心衰患者的導管消融和藥物治療對比的隨機臨床試驗結(jié)果，導管消融可考慮作為治療房顫的一線治療。

耶魯大學Harlan Krumholz醫(yī)生表示，CABANA研究將引發(fā)一場“長時間的辯論，因為結(jié)果很模糊。每個人都可以以自己的立場來解釋，我認為研究將推動消融，特別是對于年輕患者，但結(jié)果并不確定”。哈佛大學布萊根婦女醫(yī)院 Christine Albert博士表示，現(xiàn)在我和患者溝通時幾乎沒有數(shù)據(jù)作為支撐，這一研究結(jié)果對于共同決策制定非常有用。在過去，并發(fā)癥發(fā)生率較高，而現(xiàn)在，從數(shù)據(jù)看來，消融治療是安全的。帕洛阿爾托衛(wèi)生保健體系Mintu Turakhia醫(yī)學博士表示，意向治療分析是評估該試驗的金標準，不能忽略意向治療分析。研究交叉率較高，以致于評估不甚穩(wěn)定和可靠。結(jié)合在房顫合并心衰患者中進行的AATAC-AF[11]和CASTLE-AF[12]試驗結(jié)果，CABANA試驗是前行的信號。導管消融手術(shù)已經(jīng)成熟，并將繼續(xù)簡單化，未來消融手術(shù)將更智能、快速、高效、普及。美國馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)Moussa Mansour醫(yī)學博士表示，AATAC-AF、CASTLE-AF試驗已有證據(jù)，現(xiàn)在CABANA試驗也顯示了積極的影響。

但Baylor Health的心臟病醫(yī)生Milton Packer警告，不要試圖使用符合方案集分析?！爱斞芯咳藛T對試驗結(jié)果感到失望時，分析數(shù)據(jù)以發(fā)現(xiàn)可能有意義的結(jié)果可以理解。但符合方案集分析(即使是預設(shè)的分析)違反了意向治療的原則，為什么要設(shè)計隨機試驗？我們不會進行或接受藥物治療的符合方案集分析，也不接受其作為器械治療試驗有效性的證據(jù)。無可置疑，CABANA試驗結(jié)果是失敗的，因為該研究本身就是非盲試驗，偏向于消融治療。”

作者觀點：CABANA研究是房顫導管消融與藥物治療比較的最大樣本量的多中心、前瞻性隨機研究，盡管主要終點在意向治療分析中無明顯差異，些許令人失望，但此試驗在房顫治療領(lǐng)域有非常重要的意義，也必將在相當長的時間內(nèi)引發(fā)激烈辯論和討論。

CABANA研究進行的非常艱難，由于房顫導管消融策略在控制癥狀、減少房顫復發(fā)和提高生活質(zhì)量方面已被多數(shù)中心、醫(yī)生和患者所接受，試驗起始即面臨著非常大的困難，病人入選緩慢，累計事件率比預想的低，本試驗原設(shè)計入選3000例患者，一級終點為全因死亡率，而后經(jīng)課題組研究，改為入選2200人，一級終點改為總死亡率、致殘性卒中、嚴重出血和心臟驟停在內(nèi)的復合終點(原為次要終點的第一項)?？偹劳雎蕜t改為次要終點的第一項[2]。從CABANA研究的艱難過程中可以看出，再進行類似的研究將非常困難或幾乎不可能，所以說CABANA研究更加難能可貴。

在意向治療分析中，本研究的主要終點無差異，但在次級終點上，導管消融組死亡率或心血管病住院率復合終點顯著降低，消融也與房顫復發(fā)的顯著減少相關(guān)(降低47%)；且導管消融組在此多中心研究中的嚴重不良事件發(fā)生率很低，顯示導管消融在維持竇性心律上安全有效，此結(jié)果與以前完成的多數(shù)導管消融和藥物治療相比較的臨床研究結(jié)果相近，CABANA研究的主要結(jié)果和后續(xù)的二級終點和亞組的詳細結(jié)果將陸續(xù)發(fā)表，將為導管消融與藥物治療對比提供更多的證據(jù)。但可以預測，此研究將推動導管消融在臨床上的進一步普及和推廣。

本研究中，導管消融和藥物治療組的交叉(crossovers)較多，導管消融組有9.2%未接受消融治療，而藥物治療組有27.5%最終接受消融治療，可能在相當大程度上影響了試驗結(jié)果，并引起部分專家的詬病。其實，這種治療策略的交叉在介入治療與藥物治療的對比研究中較為常見，如在穩(wěn)定性冠心病患者所進行的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)與優(yōu)化藥物治療的對比研究中(The COURAGE Trial)，優(yōu)化藥物治療組交叉行PCI治療的占32.6%，當時也引起廣泛討論，但在穩(wěn)定性冠心病患者中PCI治療仍很普遍，只是從適應證掌握上更加嚴格和患者預后評估上更加客觀[13-14]。所以，CABANA研究在房顫導管消融領(lǐng)域?qū)⒁松钏?，觸發(fā)更多的臨床研究。

研究根據(jù)PP分析方案得出導管消融組可降低33%的主要復合終點，全因死亡率也降低40%，盡管PP分析的有效性和效力較ITT分析明顯降低，但至少提示導管消融可能安全有效。正如CABANA研究的主要研究者Douglas Packer教授解釋“如果你不接受治療，你就可能無法從治療中獲益”，“即使在高風險患者中，消融治療也是一種可接受的治療方案，不良事件發(fā)生率較低”。

已經(jīng)完成的AATAC-AF和CASTLE-AF研究結(jié)果表明導管消融在房顫伴心衰患者中(左室射血分數(shù)分別≤0.40和0.35，均植入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復除顫器或心臟再同步化起搏除顫器)可明顯獲益[11-12]，尤其是CASTLE-AF研究顯示在平均37.8個月的隨訪中，導管消融可明顯降低全因死亡率或心衰惡化住院一級終點38%，降低全因死亡率47%[12]。在CABANA研究所進行的亞組分析中，心功能≥2級與心功能正常或I級的患者相比，ITT和PP分析均提示導管消融在一級復合終點上有獲益趨勢。上述結(jié)果顯示在房顫伴心衰的部分人群中，導管消融較藥物治療可明顯獲益。由于此部分患者長期預后差(AF-CHF trial)，導管消融很有可能在此類人群中的適應證升級[10]。

小結(jié)：CABANA試驗和近年導管消融與藥物治療相比較的研究結(jié)果顯示，導管消融在癥狀性房顫患者中可減少房顫復發(fā)，對于希望進行房顫控制、不希望應用抗心律失常藥物或服用無效的患者，導管消融安全有效；而在房顫合并心衰的部分人群中在慎重控制風險的基礎(chǔ)上，應積極考慮導管消融策略。

1 NCT00911508. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00911508

2 Packer DL, Mark DB, Robb RA, et al. Catheter ablation versus antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation (CABANA) trial: study rationale and design[J]. Am Heart J, 2018, 199:192

3 The AF Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation[J]. NEJM, 2002, 347:1 825

4 Van Gelder E, Hagens V, Bosker H, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation[J]. NEJM, 2002, 347:1 834

5 Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al. Randomized trial of rate control versus rhythm control in persistent atria fibrillation[J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 41:1 690

6 Stabile G, Bertaglia E, Senatore G, et al. Catheter ablation treatment in patients with drug-refractory atrial fibrillation: a prospective,multi-centre, randomized, controlled study (Catheter Ablation For the Cure of Atrial Fibrillation Study)[J]. Eur Heart J, 2006, 27:216

7 Wazni O, Marrouche N, Martin D, et al. Radiofrequency ablation versus antiarrhythmic drugs as first-line treatment of symptomatic atrial fibrillation[J]. JAMA, 2005, 293:2 634

8 Pappone C, Augello G, Sala S, et al. A controlled, randomized trial of circumferential pulmonary vein ablation versus antiarrhythmic drug therapy for curing paroxysmal atrial fibrillation. The APAF Study[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 48:2 340

9 Jais P, Cauchemez J, Haissaguerre M. Atrial fibrillation ablation vs. anti-arrhythmic drugs: a multi-center, randomized trial[J]. Circulation, 2008, 118:2 498

10 Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure (The AF-CHF Trial)[J]. NEJM, 2008, 358:2 667

11 Di Biase L, Mohanty P, Mohanty S, et al. Ablation versus amiodarone for treatment of persistent atrial fibrillation in patients with congestive heart failure and an implanted device: results from the AATAC multicenter randomized trial[J]. Circulation, 2016, 133:1 637

12 Marrouche NF, Brachmann B, Nassir F, et al (for the CASTLE-AF Investigators). Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure[J]. N Engl J Med, 2018, 378:417

13 Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease (the COURAGE Trial)[J]. N Engl J Med, 2007, 356:1 503

14 Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK, et al (for the COURAGE Trial Investigators). Effect of PCI on long-term survival in patients with stable ischemic heart disease[J]. N Engl J Med, 2015, 373:1 937