王文波 綜述 武曉莉 高振 審校

【提要】 瘢痕疙瘩是一種結締組織過度增生的皮膚疾病，其發(fā)生可能與遺傳、局部張力以及免疫內(nèi)分泌有關，但瘢痕疙瘩確切的發(fā)病機制尚未闡明，沒有對應的高效治療方案，目前主要根據(jù)臨床表現(xiàn)進行綜合性治療，以期獲得最佳療效。本文對近幾年來瘢痕疙瘩的治療方法和發(fā)病機制等的相關研究進展進行綜述。

瘢痕疙瘩是一種成纖維細胞過度生長并分泌過多膠原而導致的纖維增生性疾病，為一種超過損傷邊界的“類腫瘤樣”生長的瘢痕[1]。瘢痕疙瘩主要好發(fā)于張力比較高的部位，例如胸骨柄、肩背及下頜等部位，極少發(fā)生退行性變化[2]。其發(fā)病原因復雜，包括遺傳易感性、內(nèi)分泌因素、感染、局部高張力，以及過度炎癥反應等因素[3]。目前，瘢痕疙瘩的治療方法較多，包括手術、放療、藥物注射和激光等，但治療后易復發(fā)而使療效不佳，且由于病理機制不清，無對因治療。本文對瘢痕疙瘩的最新臨床治療與相關基礎研究進展進行綜述。

1 臨床治療進展

1.1 手術治療

手術切除是治療瘢痕疙瘩的主要方式，但單純切除復發(fā)率很高，故多聯(lián)合其他治療，如放療、藥物注射和激光等。手術方式主要有①手術切除加減張縫合；②手術切除加全層植皮；③手術切除加局部皮瓣轉(zhuǎn)移；④手術切除部分瘢痕加瘢痕疙瘩表皮回植；⑤皮膚軟組織擴張術治療瘢痕疙瘩。2016年，Ogawa等[4]報道使用穿支皮瓣修復切除瘢痕遺留的巨大創(chuàng)面，術后聯(lián)合放療，可有效控制瘢痕疙瘩復發(fā)。2018年，Liu等[5]報道使用減容術治療雙下頜瘢痕疙瘩，術后效果滿意。2001年，Lee等[6]對24個瘢痕疙瘩進行次全切除術，減少瘢痕疙瘩體積，也可有效控制瘢痕疙瘩的復發(fā)。

1.2 藥物治療

2018年，中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南推薦使用5-FU、糖皮質(zhì)激素，以及利多卡因聯(lián)合或單獨注射治療瘢痕疙瘩；此外，還提出可口服積雪苷片和曲尼司特膠囊用于瘢痕疙瘩的治療，外用藥物主要使用皮質(zhì)激素類藥物、積雪苷類藥物、硅膠類藥物和洋蔥提取類藥物[7]。除指南推薦藥物之外，肉毒素注射治療瘢痕疙瘩在體外實驗及臨床研究中被證實有效，可作為治療瘢痕疙瘩的藥物選擇之一[8]，其機制主要涉及抑制瘢痕血管形成，抑制瘢痕細胞增殖，減輕局部炎癥反應，局部注射減少肌肉張力以起到減張作用[9-10]。膠原酶注射治療瘢痕疙瘩的研究顯示，部分患者注射后副作用較大，因此該研究未有大規(guī)模的臨床使用[11]。

1.3 激光治療

多年來，激光一直被用于治療瘢痕疙瘩。但是，單一激光治療效果不理想，易復發(fā)。有研究采用Nd:YAG激光治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，參數(shù)是5 mm光斑，14 J/cm2，0.3 ms，每3～4周治療一次，共治療1年時間，治療結束半年后復查，臨床效果較好，但依然存在復發(fā)率較高的問題[12]。Cavalié等[13]將Er:YAG激光聯(lián)合局部應用皮質(zhì)類固醇霜治療瘢痕疙瘩，復發(fā)率為22%，提示激光和激素聯(lián)合治療有協(xié)同作用。以往一般不主張應用CO2激光，因為單一使用CO2激光治療易復發(fā)，且有可能加重病情。Azzam等[14]使用CO2激光治療病理性瘢痕，術后6個月隨訪顯示臨床效果較好，其長期療效尚有待觀察。有報道認為，調(diào)Q激光可作為治療瘢痕疙瘩的一種方法。Cassuto等[15]使用LBO激光（532 nm）聯(lián)合硅膠外貼治療瘢痕疙瘩，發(fā)現(xiàn)能獲得較好效果。優(yōu)福通半導體激光（意大利）治療瘢痕疙瘩已在臨床開展，但尚未有療效報道。

1.4 放射治療

放療是惡性腫瘤的常規(guī)治療方法，瘢痕疙瘩具有類腫瘤特性，放療可減少瘢痕疙瘩手術切除后的復發(fā)。中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南將放射治療作為瘢痕疙瘩切除后預防復發(fā)的一線治療方法[7]。同時，亦有大量文獻認為放療可預防瘢痕疙瘩術后復發(fā)。放射源主要推薦低能量電子線和低能量X線，由于同位素穿透皮膚能力有限，且副作用較多，不推薦作為主要的放射源[16]。放療一般推薦術后24 h開始，總劑量控制在20 Gy以內(nèi)，并且還需根據(jù)患者年齡、瘢痕疙瘩所在部位決定是否需要放療及放療劑量[17]。近年有研究認為可將調(diào)強放療用于瘢痕疙瘩的治療。調(diào)強放療（IMRT）即調(diào)強適形放射治療，是三維適形放療的一種，要求輻射野內(nèi)劑量強度按一定要求進行調(diào)節(jié)，簡稱調(diào)強放療，將放射高劑量分布與靶區(qū)的形狀完全一致，同時調(diào)節(jié)劑量強度，使靶區(qū)內(nèi)各點劑量均勻，最大限度地減少周圍正常組織及器官的照射劑量，避免身體正常組織遭受放射損傷[18]。調(diào)強放療具有精確定位、精確計劃、精確治療等優(yōu)勢。

1.5 脂肪移植

脂肪來源的干細胞具有促進組織修復的功能，并具有免疫調(diào)節(jié)的作用。實驗研究證實，脂肪干細胞對增生性瘢痕及瘢痕疙瘩成纖維細胞的病理表型具有抑制作用[19-20]，臨床已其用于治療增生性瘢痕的研究。其中，Xu等[21]使用乳化脂肪治療增生性瘢痕，具有較好的臨床效果。Klinger等[22]使用自體脂肪組織注射治療增生性瘢痕，也獲得了很好的臨床效果。該方法可能是通過改變創(chuàng)傷修復過程中細胞外微環(huán)境，以阻止皮膚細胞過度增生，并影響細胞外基質(zhì)過度沉積。這也許能成為瘢痕疙瘩治療的有效途徑。

1.6 冷凍治療

冷凍法用于治療瘢痕疙瘩已有幾十年歷史，該方法直接引起細胞損傷并破壞血管，使血流淤滯，導致組織缺氧，壞死和脫落。該療法的副作用主要是表皮萎縮和色素沉著或脫失?，F(xiàn)在主要有兩種冷凍治療方式，即噴式冷凍和冷凍針。有研究比較發(fā)現(xiàn)，冷凍針療效明顯優(yōu)于噴式冷凍[23]。Bijlard等[24]報道，對于初發(fā)瘢痕疙瘩，使用冷凍針能減少瘢痕疙瘩的體積，其療效可能更優(yōu)于手術加激素的方法，但對于手術治療或者皮質(zhì)激素藥物注射治療后的瘢痕疙瘩復發(fā)患者，冷凍治療的效果就不太理想了。

1.7 減張治療

瘢痕疙瘩手術切除后，較大張力的切口處易出現(xiàn)瘢痕增寬甚至瘢痕增生，采用術后減張可抑制瘢痕增生及病理性瘢痕復發(fā)[25]。目前常用的減張方式包括皮下減張縫合、皮膚牽張器、減張膠布和減張器等。Wang等[26]報道切除瘢痕疙瘩后使用皮下減張縫合，可有效降低傷口張力，并有可能減少術后復發(fā)。減張膠布應用廣泛，使用方便、易于更換，但多用于一些張力較小的手術切口，張力較大的手術切口則需使用減張器。陳立彬等[27]使用皮膚減張器，外貼于瘢痕疙瘩術后的皮膚切口處，將傷口張力轉(zhuǎn)移至正常皮膚上，可有效減少傷口的局部張力，效果較好。

1.8 其他治療

壓力治療、外用硅酮凝膠治療對瘢痕疙瘩都有一定的療效，但都不能治愈，一般作為其他治療方式的輔助措施。Yeo等[28]證實，單純微針治療也可改善瘢痕疙瘩的臨床癥狀。但該結論還需大量的臨床實驗加以驗證。Wang等[29]報道使用體外振波治療能達到與激素治療相一致的效果，能減少膠原的形成，是一種潛在的瘢痕疙瘩治療方式。同時，瘢痕疙瘩可用多種方式聯(lián)合治療，如5-FU注射聯(lián)合CO2激光治療病理性瘢痕[30]，PDL與Nd:YAG兩種激光聯(lián)合治療瘢痕[31]，去炎松和維拉帕米聯(lián)合治療病理性瘢痕[32]，以及化療聯(lián)合放療等。

2 基礎研究進展

2.1 免疫因素

較早期的文獻推測瘢痕疙瘩是一種自身免疫性病變。有研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩組織的IgG水平較正常組織和普通瘢痕顯著增加[33]。Kischer等[34]報道瘢痕疙瘩組織提取物中IgG、IgA及IgM均顯著高于正常皮膚，同時瘢痕疙瘩患者體內(nèi)存在著成纖維細胞的抗核抗體[33]。這些研究都提示瘢痕疙瘩的形成可能是一種局部免疫反應過程。相關研究還顯示，瘢痕疙瘩中T細胞、朗格漢斯細胞、B細胞以及巨噬細胞的數(shù)量都較正常組織及普通瘢痕高[35-36]，表明瘢痕過度增殖與免疫有密切關系。瘢痕疙瘩的免疫異常還可能與功能T細胞比例失衡有關[37-38]。Murao等[37]報道CD4+調(diào)節(jié)T細胞的比例在瘢痕疙瘩中較低，其與瘢痕疙瘩成纖維細胞共培養(yǎng)時，可降低成纖維細胞的膠原合成。

2.2 局部張力因素

臨床上，病理性瘢痕好發(fā)于張力較高的部位，如前胸部、背部、肩胛區(qū)等，均為日?；顒又虚g斷或持續(xù)處于張力較大環(huán)境下的部位。機械張力可通過細胞膜表面的機械力敏感離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體、絲裂原活化蛋白激酶以及整合素，將機械力信號轉(zhuǎn)化為化學信號，如TGF-β/Smad通路、TNF-α/NF-κB 通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白通路等[2]。 Hsu 等[39]證實張力還可通過CAV1影響瘢痕疙瘩相關纖維化蛋白的表達。持續(xù)存在的張力可刺激成纖維細胞增殖，膠原纖維堆積形成增生性瘢痕。Aarabi等[40]在小鼠背部皮膚模擬人皮膚的張力環(huán)境形成了增生性瘢痕，類似于人類瘢痕。但瘢痕疙瘩由于沒有動物模型，暫時沒有動物體內(nèi)實驗來證實張力對瘢痕疙瘩的影響。張力部位較大的部分往往是最易復發(fā)[17]。同時，在一定時期內(nèi)持續(xù)減少切口兩側(cè)的張力，可有效降低病理性瘢痕的發(fā)生，提示張力在瘢痕疙瘩的發(fā)展中起著重要作用。

2.3 內(nèi)分泌因素

臨床觀察到，壓力、熬夜、喜食肉類、雄激素過高、油脂分泌旺盛及多囊卵巢綜合癥患者易患瘢痕疙瘩，并會加重局部痛癢癥狀及使瘢痕增多增大。在妊娠期，瘢痕疙瘩有明顯的癥狀加重和體積增大傾向。以上結果提示，瘢痕的形成與內(nèi)分泌的改變有一定關系。Ford等[41]發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩組織中雄激素高于鄰近正常皮膚和其他瘢痕，而雌激素及孕激素水平則降低；一般瘢痕的雄激素水平為瘢痕疙瘩的1/10，而雌激素和孕激素幾乎測不出。因此，他們認為局部高水平的雄激素代謝在瘢痕疙瘩的形成中具有一定的作用，甚至是主要作用。雄激素受體在瘢痕疙瘩組織中的表達比正常組織高，提示抗雄激素治療或可作為瘢痕疙瘩治療的一種方式[42-43]。我們在臨床上觀察到瘢痕疙瘩患者在孕期時，其病灶增大明顯，而分娩后癥狀緩解。也有文獻報道瘢痕疙瘩患者在懷孕時出現(xiàn)瘢痕增生[44]。孕期由胎盤產(chǎn)生的雌激素可能是瘢痕疙瘩擴散性生長的原因之一，雌激素可改變酸性黏多糖的聚合反應，從而引起黏多糖濕度的增加及含量增加，導致瘢痕疙瘩產(chǎn)生[45]。這些結果提示，雌、雄激素在瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展中都可能具有一定的作用。

2.4 遺傳因素

一些瘢痕疙瘩患者具有家族史，提示瘢痕疙瘩的發(fā)生與遺傳因素有關[46]。有研究提出常染色體顯性遺傳模式，可能是病理性瘢痕的重要發(fā)病機制[47-48]。而Omo-Dare[49]對一些小家系進行分析，認為該病為常染色體隱性遺傳。Marneros等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在2p23、7p11染色體上存在瘢痕疙瘩的敏感位點。Saed等[50]發(fā)現(xiàn)p53抑癌基因的突變可能與該病發(fā)生有關。Glass[46]總結了日本人、非裔美國人及漢族人口中瘢痕疙瘩患者基因突變位點，包括NEDD4、MYO1E及MYO7A等基因。近期文獻報道瘢痕疙瘩患者的表觀遺傳學發(fā)生改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA[51]，提示表觀遺傳學的變化也可能起到重要作用，這仍需后續(xù)研究的證實。

2.5 瘢痕疙瘩干細胞

瘢痕疙瘩中可能存在瘢痕疙瘩干細胞[52]。瘢痕疙瘩患者的皮膚內(nèi)可能構成一種病態(tài)的微環(huán)境，能夠誘導正常的皮膚干細胞轉(zhuǎn)變?yōu)轳：鄹泶窀杉毎hang等[53]采用單細胞克隆法從瘢痕疙瘩組織中分離出了腫瘤樣干細胞，并提出炎癥因子IL-17/IL-6能導致滯留在瘢痕疙瘩環(huán)境中的間充質(zhì)類干細胞轉(zhuǎn)化為病理性的瘢痕疙瘩干細胞。Bakry等[54]比較了一般瘢痕組織和瘢痕疙瘩邊緣皮膚，后者的CD34和c-KIT均高表達，提示造血干細胞可能與瘢痕疙瘩浸潤性生長的機制有關?，F(xiàn)在的研究認為，瘢痕疙瘩的發(fā)展絕不是單一細胞所致，瘢痕疙瘩中上皮細胞和內(nèi)皮細胞中同樣有可能存在干細胞。

3 總結

瘢痕疙瘩最佳的治療方案是多種方式的聯(lián)合應用，但目前仍無法根治。原因在于瘢痕疙瘩的發(fā)病機制不清，除上述的一些可能的機制外，尚有內(nèi)皮細胞功能失調(diào)學說[55]、系統(tǒng)性神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)紊亂學說[56]等；同時，由于缺乏瘢痕疙瘩動物模型，阻礙了瘢痕疙瘩基礎研究和臨床治療的發(fā)展。但是，隨著瘢痕疙瘩發(fā)病機制研究的逐步深入，針對性治療措施可能會逐漸出現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)部分植物提取成分對病理性瘢痕細胞具有抑制作用，而且不斷有新的植物成分被報道[57]，可能成為今后治療瘢痕疙瘩一種方法。另外，瘢痕疙瘩具有類腫瘤特性，靶向精準治療模式也可被借鑒，并用于瘢痕疙瘩的治療[1]。今后干細胞也可能被用于治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩[58]。