郝鵬飛，霍建忠，季興華

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院骨科，太原 030032)

骨質(zhì)疏松癥是一種由多原因引起的、以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退化、骨強(qiáng)度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增高為特征的全身性、代謝性疾病，多見于絕經(jīng)后婦女及老年男性[1]。根據(jù)2010年發(fā)布的《骨質(zhì)疏松癥防治中國白皮書》統(tǒng)計(jì)，我國目前有約6944萬人患骨質(zhì)疏松癥，另有2.1億人骨量低于正常標(biāo)準(zhǔn)。骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的椎體或者髖部骨折會(huì)給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]。當(dāng)前老齡化趨勢正席卷全球，骨質(zhì)疏松癥及其引發(fā)的脆性骨折已成為日益矚目的公共健康問題。

骨質(zhì)疏松癥的診斷常依賴于骨密度值(bone mineral density,BMD)的測定，但BMD并不能預(yù)測骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦使用骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具(WHO fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)預(yù)測骨質(zhì)疏松脆性骨折的發(fā)生概率，用以指導(dǎo)抗骨質(zhì)疏松治療。美國骨質(zhì)疏松基金會(huì)2014年發(fā)布的指南認(rèn)為，如果發(fā)生過骨質(zhì)疏松性骨折，骨密度T值<-2.5，或者年齡>50歲、骨量低于正常標(biāo)準(zhǔn)(骨密度T值為-2.5～-1.0)，或者根據(jù)FRAX測定的10年髖部骨折概率≥3%或10年任何主要部位的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%的絕經(jīng)后婦女均應(yīng)開始抗骨質(zhì)疏松藥物治療[1]。

抗骨質(zhì)疏松藥物常見的有雙膦酸鹽類、雌激素、降鈣素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、PTH 1-34等，其中雙膦酸鹽是目前使用最廣泛的一線藥物[2]，包括阿侖膦酸鈉、依班膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸等，其對于絕經(jīng)后、老齡化以及大劑量糖皮質(zhì)激素使用所引起的骨質(zhì)疏松癥功效顯著[3，4]。盡管雙膦酸鹽類藥物的用藥安全性已被廣泛證實(shí)[5]，但長期使用也可能產(chǎn)生一些潛在的不良反應(yīng)，除常見的胃食管刺激性及腎毒性外，還可能引發(fā)嚴(yán)重副作用，包括非典型性股骨骨折和下頜骨壞死等[6，7]。此外，雙膦酸鹽類藥物具有獨(dú)特的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征，具有高親和力以及半衰期長的特點(diǎn)[8]，這意味著在治療停止后的一段時(shí)間內(nèi)，其殘余劑量亦可持續(xù)發(fā)揮作用。基于此，近年來一些專家與學(xué)者對適時(shí)暫停雙膦酸鹽治療進(jìn)行了諸多研究，提出了藥物假期的概念。本文將對這一概念相關(guān)領(lǐng)域最新研究進(jìn)展及目前取得的成果進(jìn)行綜述，旨在為臨床醫(yī)師提供更好的用藥參考。

1 雙膦酸鹽類藥物長期應(yīng)用的臨床研究

骨折干預(yù)研究(fracture intervention trial,FIT)是一項(xiàng)針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女進(jìn)行的多中心、雙盲、安慰劑對照的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。在本研究中，6549名股骨頸骨密度T值≤-1.6的絕經(jīng)后婦女接受為期2年、5 mg/d的阿侖膦酸鈉治療后，隨機(jī)分為繼續(xù)用藥組(10 mg/d)或接受等劑量安慰劑的對照組。結(jié)果顯示，使用阿侖膦酸鈉3～4年后可明顯改善骨質(zhì)疏松患者骨量，降低椎體或股骨頸骨折的風(fēng)險(xiǎn)[9]。FIT的延長試驗(yàn)(FIT long term extension, FLEX),包含了1099名之前接受過抗骨質(zhì)疏松治療大約5年的患者，隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉5 mg/d組、10 mg/d組和安慰劑組(藥物假期組)，為期5年。結(jié)果表明，持續(xù)用藥組較藥物假期組而言，臨床意義上(有癥狀)的椎體骨折發(fā)生率較低(分別為2.4%和5.3%)，但二者影像學(xué)意義上的椎體骨折發(fā)生率相似(分別為9.8%和11.3%)；在非椎體骨折累積發(fā)生率方面，持續(xù)用藥組(18.9%)和藥物假期組(19%)基本持平。此外，持續(xù)用藥組髖部BMD并未隨著阿倫膦酸鈉的繼續(xù)使用而進(jìn)一步增加，同時(shí)藥物假期組患者的髖部BMD和椎體BMD雖有所下降(平均分別降低2.4%和3.7%)，但仍高于10年前未治療時(shí)的基線水平。類似的，藥物假期組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers,BTMs)雖有緩慢升高，卻仍低于治療前水平[10，11]。上述數(shù)據(jù)顯示，阿侖膦酸鈉的藥物殘留作用在一定程度上可繼續(xù)降低骨重塑[10]，同時(shí)對大部分婦女來說，在阿侖膦酸鈉治療5年之后停藥，骨折風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)明顯增加。

Black等[12]為期3年的研究(HORIZON-Pivotal Fracture Trial,HORIZON-PFT)表明，每年注射1次唑來膦酸5 mg可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎體骨折、髖部骨折和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者骨密度，降低骨重建水平。PFT的延伸試驗(yàn)包含了之前的1233例患者，隨機(jī)分為繼續(xù)用藥組(616例)和藥物假期組(617例)。3年后發(fā)現(xiàn)，持續(xù)用藥組股骨頸BMD基本保持不變，藥物假期組略有下降，但仍較治療前水平高；在椎體骨折發(fā)生率方面，持續(xù)用藥組優(yōu)于藥物假期組，但在非椎體骨折發(fā)生率方面兩組并無差異[13]。隨后，Black等[14]又進(jìn)行了總數(shù)為190人、為期3年的第二次延伸試驗(yàn)，結(jié)果表明，使用唑來膦酸9年與6年之后停藥相比，2組在骨折發(fā)生率及骨量丟失方面無明顯差異。

兩項(xiàng)關(guān)于利塞膦酸鈉為期3年、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)(vertebral efficacy with risedronate therapy-North America and VERT-multi-national,VERT-MN)證實(shí)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女使用利塞膦酸鈉5 mg/d，6個(gè)月內(nèi)可顯著改善椎體和髖部BMD，降低骨折發(fā)生率[15]。緊接著，VERT-MN又進(jìn)行了2年的延伸試驗(yàn)，患者分別持續(xù)使用利塞膦酸鈉或者進(jìn)入藥物假期。5年試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者的腰椎BMD隨用藥的延續(xù)而緩慢升高，但髖部BMD在接下來的2年中并未隨著利塞膦酸鈉的使用而進(jìn)一步提高[16]。Mellstrom等[17]在上述基礎(chǔ)上又進(jìn)行了2年的延伸試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)無論治療組還是藥物假期組，雙方在新發(fā)椎體骨折和股骨頸BMD方面均未見差異。

2 有關(guān)長期使用雙膦酸鹽類藥物不良反應(yīng)的報(bào)道

非典型性股骨骨折(atypical femoral fractures,AFF)，即在輕微外力作用下發(fā)生的股骨小轉(zhuǎn)子遠(yuǎn)端和股骨干骨折。其主要特點(diǎn)還包括骨折線起自外側(cè)骨皮質(zhì)，呈短橫行或斜形和外側(cè)皮質(zhì)增厚[18]。美國骨礦研究學(xué)會(huì)一項(xiàng)長達(dá)20年(1990～2010年)的研究發(fā)現(xiàn)，在收集的310例非典型性股骨骨折病例當(dāng)中，有94%(294例)的患者曾使用雙膦酸鹽類藥物超過5年；同時(shí)文獻(xiàn)報(bào)道，與使用雙膦酸鹽類藥物6～8年的患者相比，使用10年以上的患者AFF發(fā)生率較高[19]。Koh等[20]最新研究發(fā)現(xiàn)，AFF在韓國使用雙膦酸鹽類藥物女性患者中的發(fā)病率約為0.12%，且長期持續(xù)使用會(huì)增加AFF的患病風(fēng)險(xiǎn)。盡管該病發(fā)生率較低，且目前并沒有證據(jù)顯示長期使用(5年以上)雙膦酸鹽與AFF二者之間有某種必然聯(lián)系，但是其潛在關(guān)聯(lián)仍應(yīng)引起我們注意。

根據(jù)美國口腔與頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)特別委員會(huì)的定義，患者如果曾經(jīng)或正在使用雙膦酸鹽類藥物、下頜骨術(shù)前無放射性治療史且下頜骨術(shù)后8周創(chuàng)面仍未愈合，即可診斷為雙膦酸鹽性下頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw,ONJ)[6,21]。ONJ發(fā)病率預(yù)測研究顯示，使用雙膦酸鹽類藥物4年后下頜骨壞死的發(fā)病率會(huì)隨之升高[21]。下頜骨壞死可能與用藥后的骨形成受到抑制有關(guān)[20]，目前正在對該領(lǐng)域進(jìn)行深入研究。

3 藥物假期的適用人群及重新開始治療的時(shí)間

目前，大部分關(guān)于雙膦酸鹽類藥物假期的研究數(shù)據(jù)均僅來自FLEX以及HORIZON-PFT試驗(yàn)的回顧性分析，且學(xué)術(shù)界對何時(shí)停用雙膦酸鹽類藥物以及施行多長時(shí)間的藥物假期并無明確共識(shí)。美國骨礦學(xué)會(huì)認(rèn)為，在施行雙膦酸鹽類藥物假期時(shí)必須考慮以下原則：(1)應(yīng)針對不同患者進(jìn)行個(gè)性化的用藥指導(dǎo)；(2)在使用雙膦酸鹽類藥物初始治療3～5年后應(yīng)進(jìn)行一次全面的骨折風(fēng)險(xiǎn)評估，以確定下一步的治療方案[22]。Black及意大利臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦中低骨折風(fēng)險(xiǎn)(BMD T值≥-2.5，無骨折危險(xiǎn)因素，無脊柱或髖部骨折史且骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平較低)的骨質(zhì)疏松癥患者可在使用雙膦酸鹽類藥物治療3～5年之后進(jìn)入藥物假期；而對于高骨折風(fēng)險(xiǎn)(BMD T值<-2.5，有脊柱或髖部骨折史，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平較高或正在接受大劑量激素治療)的患者，在連續(xù)用藥10年(口服)或者6年(注射)之后，經(jīng)評估可酌情進(jìn)入藥物假期[5，23]。Briot等[24]認(rèn)為，在規(guī)范使用唑來膦酸3年或者其他雙膦酸鹽類藥物5年后，如果滿足以下標(biāo)準(zhǔn)，則可進(jìn)入藥物假期：在治療期間無新發(fā)骨折，無新的骨折危險(xiǎn)因素，無明顯的BMD下降，且在整個(gè)治療期間股骨頸BMD>-2.5。英國國家骨質(zhì)疏松指導(dǎo)小組(The National Osteoporosis Guideline Group，NOGG)認(rèn)為，如果在接受唑來膦酸治療3年之后股骨頸骨密度值≤-2.5或者使用阿倫膦酸鈉規(guī)范治療5年之后經(jīng)評估新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)仍較高，患者應(yīng)繼續(xù)使用抗骨質(zhì)疏松藥物而不進(jìn)入藥物假期[25]。NOGG同時(shí)聲明，>75歲、正在使用糖皮質(zhì)激素(口服潑尼松龍或其他類似藥物>7.5 mg/d)或者治療期間有新發(fā)骨折的患者也不建議進(jìn)入藥物假期。

藥物假期的時(shí)間長短應(yīng)根據(jù)不同患者的病史和骨折再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高低制定個(gè)性化的區(qū)間。全美臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)在其診斷和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松指南中建議，接受阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉治療5年后中低骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者可進(jìn)入為期1～2年的藥物假期[26]；PFT試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，接受唑來膦酸注射3年后非高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者可進(jìn)入3年左右的藥物假期[13]。Watts[3]認(rèn)為，中低骨折風(fēng)險(xiǎn)患者在使用雙膦酸鹽類藥物5年后可施行3～5年的藥物假期；而高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者可在規(guī)范治療6～10年后進(jìn)入為期1～2年的藥物假期。

對于使用利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉以及唑來膦酸的患者，應(yīng)分別在進(jìn)入藥物假期1年、1～2年及2～3年之后重新評估骨折風(fēng)險(xiǎn)、骨密度以及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等指標(biāo)，以便制定下一步的治療方案[27]。目前的研究尚未提出重新開始使用雙膦酸鹽類藥物確切時(shí)間點(diǎn)。一般認(rèn)為，在藥物假期期間患者可每年通過雙能X線吸收法來測定自己的BMD，如有明顯降低(T值<-2.5)或者有新發(fā)骨折，即應(yīng)立即重新開始抗骨質(zhì)疏松治療。

由于雙磷酸鹽類藥物特殊的藥理性質(zhì)及長期使用可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，藥物假期的概念應(yīng)運(yùn)而生，但具體的施行準(zhǔn)則與方法目前并無明確共識(shí)。綜合考慮，對于年齡<70歲、股骨頸BMD T值≥-2.5、無骨折危險(xiǎn)因素、之前無脊柱或髖部骨折史且骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平較低的中低骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，推薦連續(xù)用藥5年(口服)或者3年(注射)之后進(jìn)入為期3年左右的藥物假期；但對于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持使用6～10年后酌情給予1～2年的藥物假期。在藥物假期期間，應(yīng)監(jiān)測患者骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等指標(biāo)，如有BMD明顯降低(T值<-2.5)或新發(fā)骨折，即應(yīng)立刻重啟治療或換用其他抗骨質(zhì)疏松藥物。

藥物假期的概念并不適用于其他非雙膦酸鹽類的抗骨質(zhì)疏松藥物，因?yàn)榉请p膦酸鹽類藥物的藥效會(huì)在治療中斷后快速消失。