曹小明 張展翅

(浙江浙邦制藥有限公司，浙江 紹興 312369)

Carroll重排，也叫Carroll反應(yīng)，卡羅爾反應(yīng)，卡洛反應(yīng)。最早的描述出現(xiàn)在1940年[1～3]，是有機(jī)合成中的一類重要反應(yīng)，在醫(yī)藥、香料合成、化工合成領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛，例如合成甲基庚烯酮[4]、香葉基丙酮[5,6]、假性紫羅蘭酮[7]和法尼基丙酮[8]等。Carroll反應(yīng)的發(fā)生意味著烯丙醇或炔丙醇與乙酰乙酸乙酯或雙烯酮反應(yīng)之后，碳鏈增長，是Claisen重排反應(yīng)的一種變異反應(yīng)。

其反應(yīng)通式如下：

圖1Carroll反應(yīng)的反應(yīng)通式
Fig1Carrollreactionreactionformula

通過對(duì)Carroll反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)整個(gè)過程經(jīng)歷以下三個(gè)步驟[9]：①新的不飽和醇包括烯丙醇或炔丙醇，與乙酰乙酸乙酯或雙烯酮反應(yīng)生成不飽和醇乙酰乙酸酯；②這樣的β-酮酯經(jīng)負(fù)離子促進(jìn)的Claisen重排反應(yīng)后生成β-酮酸；③接著自動(dòng)脫羧生成γ,δ-不飽和酮。

法尼基丙酮，化學(xué)名稱為6,10,14-三甲基-5,9,13-十五碳三烯-2-酮，是金合歡基丙酮的同分異構(gòu)體，以其為原料，可以合成異植物醇、進(jìn)而進(jìn)一步合成維生素E[10]，市場(chǎng)需求量巨大，因此對(duì)法尼基丙酮的合成研究就具有非常重要的意義。

法尼基丙酮主要是以橙花叔醇為原料，在催化劑的作用下，經(jīng)過Carroll反應(yīng)一步合成而得。US2660608[11]提示了由四氫橙花叔醇和雙烯酮制備金合歡基丙酮。

圖2 法尼基丙酮和金合歡基丙酮的化學(xué)式Fig 2 The chemical formula of farnesylacetone and farnesylacetone

US2795617[12]利用烷醇鋁，尤其是Al(O-CH(CH3)2)3的異丙醇鋁，用量為醇用量的0.8-2.5%時(shí)，即能達(dá)到催化反應(yīng)的目的。

許青青和姜華以橙花叔醇和乙酰乙酸甲酯為原料，異丙醇鋁為催化劑，采用改良的Carroll反應(yīng)，制得法尼基丙酮。最佳實(shí)驗(yàn)條件為：反應(yīng)溫度170 ℃，橙花叔醇、乙酰乙酸甲酯與催化劑異丙醇鋁的摩爾比為1：1.11：0.02，保溫溫度為178～180 ℃，保溫時(shí)間為2.5 h，收率可達(dá)99.0%。

朱為福[13]采用改良的Carroll反應(yīng)，以3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇，C15H26O)和乙酰乙酸甲酯(C5H8O3)為原料，對(duì)金合歡基丙酮(6,10,14-三甲基-5,9,13-十五碳三烯-2-酮)的合成進(jìn)行了放大試驗(yàn)研究。探索了反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)品收率的影響。結(jié)果表明，反應(yīng)最佳工藝條件為：n(C5H8O3)∶n(C15H26O)=1.1∶1、反應(yīng)溫度為170 ℃、反應(yīng)時(shí)間4.5～5 h，在該優(yōu)化條件下，產(chǎn)品收率99.0%；反應(yīng)后再經(jīng)中和、水洗、減壓蒸餾，精制后產(chǎn)品純度 大于96.3%，總收率為84.6%。用IR和MS確認(rèn)了產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。工藝具有操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)時(shí)間短、能耗低、產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

張峻松等人[14]以芳樟醇為原料，經(jīng)過兩步carroll反應(yīng)后，得到金合歡基丙酮，總收率達(dá)50.9%。Carroll反應(yīng)條件，醇與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1∶1.1，反應(yīng)溫度和保溫溫度控制分別為在160-165 ℃和165-170 ℃，保溫時(shí)間2h，Carroll反應(yīng)單步收率分別為93.9%和88.9%。

姚曉明[15]在合成吉法酯時(shí)，第一步合成法尼基丙酮，采用橙花叔醇為原料，以異丙醇鋁為催化劑，滴加乙酰乙酸乙酯時(shí)，溫度控制在170 ℃，溫度變化要求不超過5 ℃，反應(yīng)時(shí)間2h，178-180℃回收乙酰乙酸乙酯。

周武春等人[16]以香葉基芳樟醇為原料，加入香葉基芳樟醇摩爾比1.2-1.6的乙酰乙酸烷基酯，加入香葉基芳樟醇摩爾用量的0.5-10%有機(jī)鋁催化劑，以酮類溶液為溶劑，在最高不超過160℃的溫度下發(fā)生Carroll反應(yīng)，低真空快速轉(zhuǎn)移生成的低級(jí)醇和二氧化碳，轉(zhuǎn)化率可達(dá)95%，產(chǎn)品收率超過66%。

陳海榮[17]以橙花叔醇為原料，與乙酰乙酸甲酯，異丙醇鋁共同反應(yīng)，甲醇為溶劑，100 ℃下經(jīng)carroll反應(yīng)制得法尼基丙酮。

浙江巨化基團(tuán)公司制藥廠[18]采用改良的carroll反應(yīng)，以3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)和乙酰乙酸甲酯為原料，異丙醇鋁為催化劑，合成金合歡基丙酮進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)。反應(yīng)釜控制溫度在170℃，控制滴加乙酸乙酯2h，溫差控制不超過2℃。回收甲醇后，升溫至178-180℃，回收乙酸乙酰甲酯套用，保溫反應(yīng)2-3h，金合歡基丙酮的收率可達(dá)96.8%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為88.8%。具有較高工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

李冬梅等人[19]研究了香葉基丙酮合成反應(yīng)過程中餾出物的主要化學(xué)組成及其特征。結(jié)果表明，反應(yīng)餾出物中除含正常的乙醇以外，還有未來得及反應(yīng)而被夾帶出來的原料乙酰乙酸乙酯和芳樟醇，其次還含有少量分解產(chǎn)物乙酸乙酯和乙酸、脫水產(chǎn)物月桂烯、異構(gòu)產(chǎn)物香葉醇和橙花醇等成分，同時(shí)含有較多的來源于原料的雜質(zhì)成分。實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)規(guī)模條件下，對(duì)于本合成反應(yīng)的控制存在明顯的不同，小試驗(yàn)較易于控制兩種反應(yīng)原料的餾出，而在大生產(chǎn)調(diào)試生產(chǎn)時(shí)則更易于控制產(chǎn)物香葉基丙酮被夾帶。

韓國SK公司公開了一種除去用異丙醇鋁做催化劑經(jīng)由carroll反應(yīng)得到不飽和酮過程中殘留催化劑的方法[20]，此方法可以持續(xù)消除設(shè)備中大規(guī)模的異丙醇鋁殘留，采用選擇性吸附劑附著在二氧化硅樹脂上，消除效果可以達(dá)到1×10-6以下。

目前Carroll反應(yīng)大多為間歇釜式反應(yīng)操作，本文以法尼基丙酮生產(chǎn)為重點(diǎn)研究和說明。生產(chǎn)基本流程為將定量的催化劑、部分腳料(富含催化劑)及橙花叔醇投入釜中，加熱升溫至150-180℃時(shí)開始滴加乙酰乙酸甲酯，滴加完畢保溫一段時(shí)間后，拉真空若干時(shí)間，取樣檢測(cè)，冷卻放料。

能耗方面，整個(gè)反應(yīng)過程需要消耗大量的蒸汽和冷卻水。加上釜體每次冷卻后下次重新投料時(shí)需要重新加熱升溫，也造成部分能耗的浪費(fèi)。

安全環(huán)保方面，反應(yīng)為間歇操作，由于生產(chǎn)氣體CO2排放不均勻，導(dǎo)致收集的氣柜經(jīng)常異常波動(dòng)，如反應(yīng)過快還可能出現(xiàn)冒頂?shù)默F(xiàn)象，產(chǎn)生大量廢氣造成環(huán)境污染，也存在很大的安全隱患。

質(zhì)量方面，其每臺(tái)釜配套的貯槽多，人工操作多，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)批次與批次之間的質(zhì)量不穩(wěn)定等情況，難以達(dá)到精準(zhǔn)控制的要求。

操作上，間歇操作勞動(dòng)強(qiáng)度大，員工數(shù)量也較多，人工成本較高。頻繁的開關(guān)設(shè)備對(duì)設(shè)備的損壞率較高，頻繁的卸料出料也存在一誤操作等。

最關(guān)鍵的收率方面，間歇反應(yīng)目前原料烯醇的摩爾收率在88%，?；瘎┮阴Ｒ宜峒柞サ哪柺章试?4%，均不是很高。

基于以上的研究結(jié)論，發(fā)現(xiàn)carroll反應(yīng)過程中，根據(jù)不同的反應(yīng)原料，即不同的不飽和醇類型，全程采用同樣的溫度來進(jìn)行整個(gè)反應(yīng)過程。另一反應(yīng)原料采用取代或不取代的乙酰乙酸烷基酯。催化劑多采用有機(jī)鋁進(jìn)行催化。

本論文重點(diǎn)在于對(duì)反應(yīng)工藝流程的探討，以橙花叔醇和乙酰乙酸甲酯為原料，異丙醇鋁為催化劑，通過釜式串聯(lián)的方式分為三段五釜連續(xù)進(jìn)行，分釜控溫的方式，改變傳統(tǒng)工藝中間歇式反應(yīng)在一個(gè)反應(yīng)釜中控制溫度的弊端，使各步反應(yīng)充分徹底的進(jìn)行。通過小試研究對(duì)工藝的可行性和穩(wěn)定性進(jìn)行探討，得出最佳工藝參數(shù)，使得橙花叔醇的選擇性和產(chǎn)物的收率大大高于傳統(tǒng)控溫的選擇性和收率。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

表1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑Table 1 experimental instruments and reagents

1.2 實(shí)驗(yàn)主要原料及產(chǎn)品

主要原料：橙花叔醇、乙酰乙酸甲酯、異丙醇鋁

產(chǎn)品：法尼基丙酮

2實(shí)驗(yàn)過程

2.1 間歇Carroll反應(yīng)工藝合成法尼基丙酮考察

Carroll反應(yīng)中，使用的催化劑多為乙酰丙酮或乙酰乙酸酯的鋁絡(luò)合物。乙酰乙酸酯與叔乙烯基甲醇或炔丙醇在進(jìn)行卡羅爾反應(yīng)的情況下，一般使用甲基酯或乙基酯作為乙酰乙酸烷基酯，在不飽和醇的乙酸乙?；嗅尫懦龅头悬c(diǎn)的醇，如甲醇或乙醇，再與脫羧時(shí)形成的二氧化碳?xì)怏w一起在反應(yīng)時(shí)被蒸餾排出。

本研究主要考察新的生產(chǎn)工藝，即分釜控溫的工藝對(duì)反應(yīng)所產(chǎn)生的影響，再加上原料的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，因此采用乙酰乙酸甲酯作為反應(yīng)原料之一，與異丙醇鋁形成乙酰乙酸鋁絡(luò)合物作為反應(yīng)催化劑。

將原料按照橙花叔醇和?；瘎┮阴Ｒ宜峒柞ゼ按呋瘎┊惐间X按照1∶1.2∶0.02的比例備料，先將橙花叔醇和催化劑投入反應(yīng)釜，升溫至150～180 ℃，開始滴加酰化劑二乙甲酯，滴加2 h，滴加完畢，保溫反應(yīng)5 h，然后減壓至-100 pa將未反應(yīng)完的原料橙花叔醇和酰化劑回收套用，合格產(chǎn)物法尼基丙酮進(jìn)入下一步工序。

圖3 carroll重排制備法尼基丙酮的合成路線Fig 3 synthesis route of Carroll rearrangement in preparation of farnesylacetone

2.2 連續(xù)Carroll反應(yīng)工藝合成法尼基丙酮考察

法尼基丙酮，簡(jiǎn)稱FA，接下來的內(nèi)容將以橙花叔醇為原料合成法尼基丙酮為例講述carroll反應(yīng)連續(xù)化的改進(jìn)工藝。

通過對(duì)反應(yīng)過程的研究，我們發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)需要經(jīng)過三個(gè)步驟：

①酯交換：催化劑異丙醇鋁與Carroll劑乙酰乙酸類化合物進(jìn)行酯交換，生成乙酰乙酸-R-酯；

②重排：上步合成的酯類重排，生成R-酮酸；

③脫羧：R-酮酸經(jīng)過脫羧反應(yīng)生成成品R-酮，同時(shí)有氣體二氧化碳放出。

圖4 carroll重排反應(yīng)機(jī)理Fig 4 mechanism of Carroll rearrangement reaction

在這三步中，初期酯交換所需的溫度不高，后溫度逐漸升高到脫羧過程。針對(duì)這個(gè)過程中的溫度及反應(yīng)進(jìn)程的差異，新技術(shù)將幾個(gè)反應(yīng)置于不同的反應(yīng)釜中，設(shè)計(jì)了三段五釜的反應(yīng)模式，進(jìn)行分釜控溫分段滴加，使得原料充分混合，收率更高。

圖5 carroll反應(yīng)連續(xù)化工藝流程圖Fig 5 flow chart of Carroll reaction process

Carroll反應(yīng)連續(xù)化工藝合成的過程及原理如下：

a、反應(yīng)A釜，酯交換：

先將反應(yīng)釜內(nèi)備一部分上批法尼基丙酮反應(yīng)液粗品(首次需間歇反應(yīng)備一部分作為底料)，升溫，將原料橙花叔醇和?；瘎┒壹柞ゼ按呋瘎┯袡C(jī)鋁鹽按照一定的比例滴加進(jìn)入常壓反應(yīng)A釜，進(jìn)行酯交換反應(yīng)，控制酯交換反應(yīng)溫度和停留時(shí)間；

b、反應(yīng)B釜，重排反應(yīng)：

反應(yīng)A釜產(chǎn)物通過釜溢流口緩慢進(jìn)入反應(yīng)B釜進(jìn)行酯重排反應(yīng)，控制重排反應(yīng)溫度，保證一定的停留時(shí)間；

c、反應(yīng)C釜，脫羧反應(yīng)：

反應(yīng)B釜產(chǎn)物通過釜溢流口緩慢進(jìn)入反應(yīng)C釜進(jìn)行脫羧反應(yīng)，控制脫羧反應(yīng)溫度和停留時(shí)間。部分副產(chǎn)物甲醇及CO2通過塔頂冷凝器分別進(jìn)入受槽和氣柜回收處理；

d、保溫D釜，保溫反應(yīng)：

反應(yīng)C釜物料經(jīng)過釜溢流口進(jìn)入保溫D釜繼續(xù)反應(yīng)，控制溫度和停留時(shí)間；

e、減壓E釜，原料回收：

保溫D釜物料經(jīng)過釜底出料，從減壓E釜中間溢流口進(jìn)入，控制溫度、真空度和停留時(shí)間，將未反應(yīng)完的原料R-醇和?；瘎┗厥仗子弥练磻?yīng)A釜，合格產(chǎn)物R-酮從釜底出料，進(jìn)入下一步工序。

3結(jié)果分析與討論

在橙花叔醇合成法尼基丙酮的反應(yīng)過程中，不外加其他溶劑，而是以反應(yīng)原料本身橙花叔醇和乙酰乙酸甲酯為反應(yīng)溶劑，因此在接下來的因素研究中不考慮溶劑對(duì)產(chǎn)品收率的影響，重點(diǎn)研究其他變量因素，如，原料配比、催化劑投料量、溫度、壓力、保溫時(shí)間、腳料套用等。具體見以下分析內(nèi)容：

3.1 原料配比的影響

按照實(shí)施例的工藝步驟，對(duì)上述反應(yīng)路線中其余工藝參數(shù)不變，只改變?cè)铣然ㄊ宕寂c乙酰乙酸甲酯的摩爾配比，考察溫度對(duì)最終產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯不同比例時(shí)的收率變化Table 2 nerolidol and methyl acetoacetate yield changes at different ratios

從表2中可以看出，增加原料橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯的物質(zhì)的量比有利于收率提高，乙酰乙酸甲酯稍微過量有利橙花叔醇更完全的轉(zhuǎn)變，但橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯的物質(zhì)的量比超過1∶1.20之后，對(duì)收率的提升作用表現(xiàn)的不明顯，為了更既有利于工業(yè)生產(chǎn)的放大，節(jié)約成本，綜合考慮，橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯的物質(zhì)的量比以1∶1.20為佳。

3.2 催化劑投料量對(duì)反應(yīng)的影響

按照實(shí)施例的工藝步驟，對(duì)上述反應(yīng)路線中其余工藝參數(shù)不變，只改變催化劑投料量，以橙花叔醇與異丙醇鋁的摩爾比為變量，進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見表3。

從表3中可以看出，法尼基丙酮的收率隨著催化劑投料量的增加而增大，當(dāng)橙花叔醇與異丙醇鋁的物質(zhì)的量比提升至1∶0.020之后，催化劑用量投料量的繼續(xù)增加對(duì)終產(chǎn)物法尼基丙酮的收率提升影響較小，本著成本節(jié)約的原則，橙花叔醇與異丙醇鋁的物質(zhì)的量比為1∶0.020比較適宜。

表3 催化劑投料量對(duì)橙花叔醇的收率Table 3 the yield of the catalyst in the amount of the catalyst

3.3 反應(yīng)A釜中溫度的影響

按照實(shí)施例的工藝步驟，對(duì)上述反應(yīng)路線中其余工藝參數(shù)不變，只改變反應(yīng)A釜溫度，進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下：

表4 反應(yīng)A釜不同溫度條件下反應(yīng)的收率Table 4 Yield of reaction A reactor under different temperature conditions

溫度對(duì)酯交換反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率影響較大,溫度低轉(zhuǎn)化率低，同時(shí)酯交換速率低,反應(yīng)時(shí)間延長。在其他條件恒定的情況下，對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了試驗(yàn)，由試驗(yàn)結(jié)果可看出，溫度在96-101℃之間達(dá)到最優(yōu)，低于此溫度反應(yīng)不完全，高于此值時(shí)原料會(huì)揮發(fā)，都不利于反應(yīng)的進(jìn)行。

在由乙酰乙酸-R-酯重排生成至R-酮酸，溫度不同，重排產(chǎn)物不同，在催化劑的作用下，乙酰乙酸-R-酯發(fā)生重排，生成R-酮酸。從表5可以看出，合理的溫度范圍應(yīng)該定在120～128 ℃之間。

3.4 反應(yīng)B釜中溫度的影響

按照實(shí)施例的工藝步驟，對(duì)上述反應(yīng)路線中其余工藝參數(shù)不變，只改變反應(yīng)B釜溫度，進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下：

表5 反應(yīng)B釜不同溫度的影響Table 5 Effects of different temperature on reaction B

3.5 反應(yīng)C釜中溫度的影響

按照實(shí)施例的工藝步驟，對(duì)上述反應(yīng)路線中其余工藝參數(shù)不變，只改變反應(yīng)C釜的溫度，進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下：

表6 反應(yīng)C釜溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 6 Effect of temperature on reaction yield of C

酮酸脫水時(shí)，溫度對(duì)其影響很大，不同溫度下的產(chǎn)物會(huì)有所不同。反應(yīng)溫度高，使得羧基與碳之間的鍵更容易斷裂，脫羧反應(yīng)較易發(fā)生，溫度太低，則有可能形成酸酐。在此次溫度優(yōu)化試驗(yàn)中，得出此時(shí)將溫度保持在155-170℃之間更為合理。

3.6 保溫D釜保溫時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

按照實(shí)施例的工藝步驟，對(duì)上述反應(yīng)路線中其余工藝參數(shù)不變，只改變保溫D釜的保溫時(shí)間，進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下：

保溫時(shí)間也是影響最終收率的重要因素之一，保溫時(shí)間過短，反應(yīng)還沒有充分地進(jìn)行；保溫時(shí)間過長，則副產(chǎn)物的生成會(huì)增多。由上表可見，保溫時(shí)間越長，原料殘留越少，但這并不意味著反應(yīng)產(chǎn)物的含量一定高。反應(yīng)時(shí)間太長，反應(yīng)中副產(chǎn)物產(chǎn)生的概率就越大，有效反應(yīng)反而不足，優(yōu)選保溫時(shí)間在2～3 h。

表7 保溫D釜保溫時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響Table 7 Effect of heat preservation time on reaction of thermal insulation D

3.7 減壓E釜真空度對(duì)最終產(chǎn)物收率的影響

按照實(shí)施例的工藝步驟，對(duì)上述反應(yīng)路線中其余工藝參數(shù)不變，只改變減壓E釜的真空度，進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下：

表8 減壓E釜真空度對(duì)最終產(chǎn)物收率的影響Table 8 Effect of vacuum E vacuum on the yield of final product

減壓條件有助于將未反應(yīng)原料和反應(yīng)前份等R-OH從釜中分離出，以免影響后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行，生成非目標(biāo)化合物，影響后續(xù)反應(yīng)收率，給分離造成困難。從表8可以看出，真空度過小，反應(yīng)前份殘留嚴(yán)重，會(huì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及分離造成困擾；真空度過大，部分產(chǎn)品會(huì)被拉走，使得產(chǎn)品收率得不到保證。從以上數(shù)據(jù)分析得出，減壓反應(yīng)釜的最適宜壓力條件為-8 kPa～-12kPa。

4連續(xù)與間歇工藝對(duì)比考察

考慮到催化劑異丙醇鋁的易吸潮變質(zhì)的特性，本文中也采用全新催化劑進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。課題實(shí)驗(yàn)過程中分別進(jìn)行了全新催化劑與套用腳料補(bǔ)加催化劑兩種方案的實(shí)驗(yàn)，每種方案進(jìn)行多釜串聯(lián)連續(xù)反應(yīng)與小試間歇反應(yīng)對(duì)比，實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果如下表所示：

為了進(jìn)一步考察carroll反應(yīng)連續(xù)新工藝與傳統(tǒng)間歇工藝的區(qū)別，而盡量減少其他因素的干擾，現(xiàn)使用全新的催化劑和套用腳料的方式分別進(jìn)行小試實(shí)驗(yàn)。從上述結(jié)果上看：

1)從圖譜和雜質(zhì)峰看，反應(yīng)生成雜質(zhì)明顯減少了，產(chǎn)物法尼基丙酮主含量平均提升了4.95%。間歇時(shí)全新投料主含量為89.02%，套用腳料投料主含量為90.8%；連續(xù)化反應(yīng)時(shí)全新投料主含量為94.65%，套用腳料投料主含量為95.07%。

表9 連續(xù)新工藝與傳統(tǒng)間歇工藝對(duì)比Table 9 Comparison of continuous new technology and traditional batch process

2)主含量的提升，導(dǎo)致原料橙花叔醇和?；瘎┮阴Ｒ宜峒柞サ氖章示玫搅颂岣摺Ｈ峦读蠒r(shí)，橙花叔醇收率由間歇的88.26%提升至95.47%，乙酰乙酸甲酯收率由間歇的84.42%提升至94.05%；套用腳料投料時(shí)，橙花叔醇收率由間歇的88.56%提升至96.04%，乙酰乙酸甲酯收率由間歇的84.72%提升至94.43%。

3)從上述數(shù)據(jù)看，套用腳料之后，收率得到了進(jìn)一步的提高。分析認(rèn)為是腳中的一部分反應(yīng)液和催化劑重新參與進(jìn)酯交換過程中，繼續(xù)后續(xù)反應(yīng)，也說明了腳料套用在生產(chǎn)放大中有應(yīng)用的可能。

在小試過程中，橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯及異丙醇鋁的投料物質(zhì)的量比為1∶1.20∶0.020，反應(yīng)A釜反應(yīng)溫度控制在96～101 ℃之間最優(yōu)，反應(yīng)B釜溫度控制在120～128 ℃之間最優(yōu)，反應(yīng)C釜溫度控制在155～170 ℃之間最優(yōu)，保溫D釜保溫過程最佳控制時(shí)間控制在2～3 h最優(yōu)，最后階段減壓E釜真空度控制在-8～-12 kPa最優(yōu)。

同時(shí)，從腳料套用的數(shù)據(jù)上來看，套用之后的收率要高于不套用腳料的數(shù)據(jù)，為大生產(chǎn)放大提供了理論依據(jù)。

總之Carroll反應(yīng)分釜控溫的連續(xù)生產(chǎn)工藝要好于傳統(tǒng)生產(chǎn)的間歇式生產(chǎn)工藝。

5結(jié) 論

連續(xù)Carroll生產(chǎn)法尼基丙酮控制過程較間歇過程收率提高比較明顯。全新投料時(shí)，橙花叔醇收率由間歇的88.26%提升至95.47%，乙酰乙酸甲酯收率由間歇的84.42%提升至94.05%；套用腳料投料時(shí)，橙花叔醇收率由間歇的88.56%提升至96.04%，乙酰乙酸甲酯收率由間歇的84.72%提升至94.43%。

連續(xù)Carroll實(shí)施后，操作過程大大簡(jiǎn)化，可以減少現(xiàn)場(chǎng)操作人員；可以大幅度的降低生產(chǎn)的能耗；同時(shí)連續(xù)化操作也大大增強(qiáng)了工藝的穩(wěn)定性，安全風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)的也有所降低。

通過多釜串聯(lián)連續(xù)Carroll反應(yīng)小試的研究，為將來工業(yè)連續(xù)化大生產(chǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的精確控制，達(dá)到提升收率，節(jié)約能耗和提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，下降生產(chǎn)成本，同時(shí)也可推廣至甲基庚烯酮、香葉基丙酮等Carroll反應(yīng)的實(shí)施過程中。

[1] Carroll, M F, Addition of α,β-unsaturated alcohols to the active methylene group. Part I. The action of ethyl acetoacetate on linalool and geraniol[J]. J. Chem. Soc. 1940, 704～706.

[2] Carroll, M F, Addition of α,β-unsaturated alcohols to the active methylene group. PartⅡ. The action of ethyl acetoacetate on cinnamyl alcohol and phenylvinycarbinol[J]. J. Chem. Soc. 1940, 1 266～1 268.

[3] Carroll, M F, Addition of α,β-unsaturated alcohols to the active methylene group. Part Ⅲ. Scope and mrchanism of the reaction[J]. J. Chem. Soc. 1941, 507～511.

[4] CARSTEN, O; MANFRED, S; HEINZ, E; et, al. Continuous preparation of unsaturated ketones[J], US6329554 (B1), 2001.12.11.

[5] Tsuji, J, Allylic, allylic carnonates efficient allylating agents of carbonucleophiles in palladium-catalyzed reaction under neutural condition[J]. J. Org. Chem., 1985,107, 5 225～5 228.

[6] Tsuji, J. New synthetic reactions catalyzed by palladium complexes[J]. Pure & Appl. Chem., 1986,58(6), 869～878.

[7] 黃偉.假性紫羅蘭酮合成新工藝[J].上?；?，2008,12,13～15.

[8] 許青青，姜華.合成法尼基丙酮的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件[J].化學(xué)試劑，2006，28(1)，59～60.

[9] Kimel, W; Cope, A C, The rearrangement of allyl-type esters of β-keto acids[J]. J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1 992.

[10] ANTHONY, H J Preparation of tocopherols[P]. US6262279 (B1),2001,07,17.

[11] W Kimel, H Park N J, et,al. Branched chain octadecenone and preparation thereof[P]. US2660608 (A) , 1953.11.24.

[12] W Kimel, H Park, et,al. Preparation of ketones[P]. US2795617 (A), 1957.06.11.

[13] 朱為福，許青青，姜華.金合歡基丙酮的合成放大試驗(yàn)[J].化工生產(chǎn)與技術(shù)，2010,17(1)，33～35.

[14] 張峻松，賈春曉，毛多斌 等.金合歡基丙酮的合成與表征[J].化學(xué)世界,2004,2,86～88.

[15] 姚曉明，崔波，李國清 等.吉法酯合成工藝的研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2010,36(3)，26～28.

[16] 周武春，袁端鋒，嚴(yán)強(qiáng).一種合成替普瑞酮的方法[P].CN201010578339.1,2010.12.08.

[17] 陳海榮，胡宗琳.替普瑞酮合成工藝的改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35(8)，449～450.

[18] 朱為福，許青青，姜華.金合歡基丙酮的合成放大實(shí)驗(yàn)[J].化工生產(chǎn)與技術(shù)，2010, 17(1)，33～37.

[19] 李冬梅，趙振東，孫震 等.香葉基丙酮合成反應(yīng)流出物組成及形成機(jī)理探討[J].林產(chǎn)化工通訊，2003, 37(6), 8～11.

[20] H Y JUNG, J S KIM and S J LEE, Method for eliminating catalyst residues from unsaturated ketones produced through carroll’s reaction using ai-isopropoxide catalyst[J]. KR20020027812 (A), 2002. 04.15.