趙炎斌， 劉方舟， 張園， 張業(yè)偉

甲狀腺微小癌(thyroid micro-carcinoma，TMC)過去又稱隱匿性甲狀腺癌。1988年，世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定甲狀腺癌灶直徑≤10 mm，不論有無區(qū)域淋巴結或遠處淋巴結轉移均定義為甲狀腺微小癌。Pazaitou-Panayiotou等[1]分析了24篇尸解文獻，發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀微小癌發(fā)病率為2.0%～35.6%，提示微小癌有較好的生物學行為。甲狀腺微小癌一般無臨床癥狀和體征，不伴轉移者預后良好，及時治療甚至可以痊愈。但也有研究指出，兒童和19歲以下青少年甲狀腺微小癌，較易出現(xiàn)甲狀腺外直接侵犯，并和遠處轉移有關[2]。甲狀腺微小癌占甲狀腺癌的6%～35%[3]，甲狀腺乳頭狀微小癌(papillarythyroidmicro-carcinoma，PTMC)在微小癌中占65%～99%[4]，其他少見類型包括濾泡癌、髓樣癌。由于良惡性甲狀腺結節(jié)的處理方式有很大不同。因此，鑒別甲狀腺結節(jié)為良性還是惡性，是甲狀腺結節(jié)診斷的要點。

1 常規(guī)超聲

多年來國內外運用常規(guī)二維灰階和彩色多普勒超聲診斷甲狀腺結節(jié)較為廣泛，其特征圖像大多為：① 孤立性低回聲結節(jié)，低回聲結節(jié)惡性可能性大于等回聲或是高回聲結節(jié)[5]；②結節(jié)邊界不清晰，呈不規(guī)則形態(tài)；③縱橫比≥1，具有較高特異性，已成為提示甲狀腺惡性結節(jié)的超聲特征圖像之一[6]；④結節(jié)內微鈣化灶，微鈣化灶在病理檢查中反映是砂粒體，然而砂粒體在甲狀腺良性病變中極少出現(xiàn)，故砂粒體出現(xiàn)對甲狀腺癌，尤其對乳頭狀甲狀腺癌的診斷是一個有力證據(jù)[7]；⑤頸部淋巴結的轉移多見于中心區(qū)(Ⅵ區(qū))及同側頸部，以及頸內靜脈周圍多發(fā)，其中在甲狀腺微小癌患者首次就診中有 68%已經(jīng)有頸部淋巴結轉移[8],異常淋巴結形態(tài)不規(guī)則，飽滿，縱橫比≥1，皮質向心性增厚，髓質變窄、變形、偏心以至完全消失，部分異常淋巴結內可見微鈣化和囊性變[9]；⑥結節(jié)內血流信號較為稀少。

近年來， 許多學者根據(jù)超聲特征， 建立了甲狀腺惡性風險評估， 應用較為廣泛的為甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng) (TI-RADS)[10]，其結節(jié)根據(jù)TI-RADS分類系統(tǒng)評判為1～5類。其中， 1類為正常結節(jié)；2類為良性結節(jié)；3類為可能良性結節(jié)；4類為可疑惡性結節(jié)， 且4a惡性風險在5%～10%之間， 4b、4c惡性風險在11%～80%之間；5類可能為惡性結節(jié)。姚珊和焦凱[11]對近年來應用常規(guī)超聲診斷甲狀腺結節(jié)情況行Meta分析得出，常規(guī)超聲診斷敏感度為0.806(0.77～0.84)，特異度為0.862(0.85～0.87)，陽性似然比為4.384(2.91～6.61)，陰性似然比為0.252(0.15～0.42)，診斷比值比為19.480(10.76～35.28)。SROC曲線下面積(AUC)為0.881 7。可見常規(guī)超聲對甲狀腺結節(jié)性質鑒別價值較大。但是傳統(tǒng)的二維灰階和彩色多普勒超聲在鑒別直徑≤10 mm甲狀腺小結節(jié)時其聲像圖可獲得的信息量明顯減少，且影像表現(xiàn)常有很大程度的重疊，這給鑒別診斷帶來困難。

2 超聲造影

超聲造影是指通過靜脈注入對比劑，進入腫瘤血管后使血管增強，從而增加血管對比度，提供更豐富的血管分布及血流情況[12]。腹部臟器中肝臟、腎臟、胰腺等在超聲造影方面已經(jīng)較為成熟，其診斷價值在某些方面等同于甚至優(yōu)于CT或MRI[13]。但在淺表小器官中尤其是甲狀腺微小病變的應用尚缺乏成熟的研究。如，Wei等[14]認為，甲狀腺惡性結節(jié)的造影增強方式與結節(jié)大小密切相關，直徑<10 mm的惡性結節(jié)造影主要呈缺血表現(xiàn)。Li等[15]也提出，結節(jié)灌注強度與結節(jié)大小有著明顯相關性，小結節(jié)表面常表現(xiàn)為低灌注，例如甲狀腺微小癌。因此，超聲造影對甲狀腺微小癌的診斷有一定參考價值。

3 細針抽吸細胞學檢查

細針抽吸細胞學(FNA)檢查于100多年前已應用于顯微鏡診斷。1950年，Soderstrom和Franzen將其應用于臨床并推廣。FNA確定甲狀腺癌總敏感性可達65%～98%，總特異性可達56%～100%[16]。對于TMC首發(fā)癥狀為頸部淋巴結腫大或原發(fā)病灶靠近包膜、易于捫及結節(jié)的病例，術前FNA應作為首選診斷方法。美國甲狀腺協(xié)會[17]和美國臨床內分泌學家協(xié)會[18]建議：直徑≤10 mm結節(jié)如存在超聲惡性特征，患者有頸部放射史或甲狀腺癌家族史應行超聲引導下穿刺活檢。Rossing等[19]研究表明，超聲引導下FNA技術無假陽性，假陰性率為12%，相對敏感度60%～90%，特異性100%，正確率85%。但因其為有創(chuàng)檢查，且微小癌瘤體體積較小，所以穿刺活檢漏診率也較高，存在一定風險，故目前臨床應用不廣泛。

4 分子標志物水平檢測

甲狀腺微小癌中乳頭狀癌占65%～99%[4]， 在乳頭狀癌中最常見的突變基因是BRAF基因，可在40%～70%PTC中檢測到[20]。而其中BRAF V600E是PTC中發(fā)現(xiàn)突變最多的基因[21]。V600E基因突變作為獨特分子標志物在PTC診斷中具有較高的特異性和陽性率， 甲狀腺結節(jié)針吸活檢同時附加BRAF V600E基因檢測可提高微小癌診斷準確率[22]。

5 CT

CT檢查能清晰顯示甲狀腺及周圍組織影像，對甲狀腺結節(jié)良惡性鑒別有一定價值，但由于CT掃描層面厚度設定等技術問題，即使能掃描出直徑<10 mm甲狀腺小結節(jié)，但對TMC原發(fā)灶定性診斷無特征性表現(xiàn)，敏感性和特異性都不高，故不作為甲狀腺癌診斷常用影像學方法。臨床主要應用CT來評估癌結節(jié)對周圍組織侵犯，如氣管、食管、頸動脈鞘及縱隔等超聲檢查盲區(qū)，以及頸部有無淋巴結轉移的情況[23]。頸部轉移淋巴結的CT表現(xiàn)如下：腫大淋巴結邊緣整齊，可明顯強化，略低于或與正常甲狀腺密度一致；淋巴結囊性變及壁內明顯強化；淋巴結內可有鈣化灶，以細顆粒鈣化多見。

6 MRI

MRI能夠較好地顯示小病灶并準確判斷腫瘤侵犯范圍。對于一些直徑較小、未侵犯甲狀腺周圍組織及未出現(xiàn)頸部淋巴結轉移的甲狀腺腫瘤，MRI在定性診斷方面仍存在困難。此外，MRI對鈣化的檢出不如B超、CT敏感。甲狀腺癌MRI圖像特點是：T1加權像信號與正常甲狀腺相似或稍低；T2加權像為高信號。瘤周不完整包膜樣低信號影是甲狀腺癌的MRI特征性表現(xiàn)，甲狀腺周圍組織器官浸潤、頸部淋巴結轉移是診斷甲狀腺癌的肯定征象，腫瘤邊緣模糊、形狀不規(guī)則及信號不均勻是診斷甲狀腺癌的重要指征。

7 放射性核素顯像

采用放射性核素顯像檢查甲狀腺結節(jié)由來已久。在SPECT131I和99Tcm靜態(tài)成像中，甲狀腺癌多數(shù)呈放射性缺損即“冷結節(jié)”，少數(shù)也可呈放射性濃聚即“熱或溫結節(jié)”，但冷結節(jié)并非都是甲狀腺癌，甲狀腺囊腺瘤、囊腫等也可表現(xiàn)為冷結節(jié)。事實上，冷結節(jié)證實為惡性腫瘤只占14%～22%，而溫結節(jié)中有10%證實為癌[24]。Hwang等[25]總結放射性核素顯像診斷甲狀腺結節(jié)，合并敏感度0.79(0.74～0.84)，合并特異度0.41(0.38～0.44)。

8 正電子發(fā)射體層攝影術(PET/CT)

18F-FDG PET/CT 近年來越來越廣泛應用于惡性腫瘤的診斷中，其主要原理是利用惡性腫瘤對葡萄糖高攝取和高代謝，使用18F-FDG 作為示蹤劑，在細胞內轉化為18F-FDG-6-PO4。和一般葡萄糖不同，18F-FDG-6-PO4 不會再進行下一步轉化，而是堆積在細胞內，從而被 PET探測到。聯(lián)合 CT 可以進一步提供解剖定位信息。目前，甲狀腺惡性腫瘤的PET/CT 研究主要集中于術后生存分析、術后療效評價、術后懷疑轉移和復發(fā)而131I掃描陰性的病例的診斷方面，而其在甲狀腺結節(jié)良惡性鑒別診斷方面的價值一直存在爭議。Byun等[26]研究得出，PET/CT 靈敏度為 60%，特異度為 91%。杜曉慶等[27]認為，當18F-FDG PET/CT 顯示為陰性結果時，并不能完全排除甲狀腺癌，特別是甲狀腺微小癌的存在，不能因為18F-FDG PET/CT 檢查結果陰性就認為患者無需手術治療，對于直徑<10 mm的結節(jié)，仍然需要借助各項檢查結果綜合判斷。PET/CT因檢查價格昂貴，不適合用于初診患者篩選檢查。

9 超聲彈性成像

甲狀腺結節(jié)的病理結構直接影響甲狀腺組織的硬度，惡性腫瘤易與周邊組織粘連，活動度低，彈性小，鏡下?？梢姷缴傲逾}化灶。由于組織硬度不同，在外部壓力作用下，較軟部分更易發(fā)生形變。超聲彈性成像可對所檢測組織的良、惡性進行鑒別[28]。目前國內外學者主要通過4分法把病灶化分為5級[29]。根據(jù)病灶區(qū)顯示的不同顏色(即不同相對硬度)，定義為綠色為主(組織相對較軟)，或藍色為主(組織相對較硬)，根據(jù)綠色和藍色所占比例對病灶進行分級。硬度分級從低到高分為：0級(結節(jié)內紅綠藍三色相間)； 1級(結節(jié)內呈均勻綠色)； 2級(結節(jié)內以綠色為主，面積>50%)； 3級(結節(jié)內以藍色為主，面積50% ～90%)； 4級(結節(jié)內幾乎為藍色覆蓋，面積>90%)。以彈性分級3級為界：<3級診斷為良性，≥3級診斷為惡性。甲狀腺癌大部分病灶硬度較大，主要是腫瘤組織乳頭分支多，呈乳頭狀生長，腫瘤間質內砂粒體鈣化和較多纖維和血管等因素都增加了腫瘤的硬度，這為彈性成像在良惡性結節(jié)鑒別中應用提供了理論依據(jù)。國內外多數(shù)研究證實，超聲彈性成像在甲狀腺結節(jié)良惡性判斷上具有良好的鑒別診斷價值，但在微小癌方面仍需進一步檢驗。

10 冰凍病理檢查

對于甲狀腺微小癌，術中冷凍病理檢查是可靠且常用方法，但術中冰凍病理受標本選材和切片取材部位的影響，也存在假陰性。且部分不伴淋巴結轉移的微小癌患者惡性證據(jù)不足，并不符合手術適應證；部分良性甲狀腺小結節(jié)患者同樣存在過度治療的風險。

11 結語

隨著相關檢查水平的發(fā)展及新技術的應用，像超聲彈性成像等新技術的應用對于甲狀腺微小癌的早期診斷、精確定位以及合理的評估、及時治療具有一定的優(yōu)勢，綜合運用這些方法診斷微小癌，對臨床實施個體化治療方案具有一定意義。甲狀腺微小癌整體預后較好，患者的生存率及生活質量可得到進一步提高。

參考文獻：

[1] Pazaitou-Panayiotou K， Capezzone M， Pacini F. Clinical features and therapeutic implication of papillary thyroid microcarcinoma[J]. Thyroid， 2007，17(11)：1085-1092.

[2] Zhi J， Zhao J， Gao M， et al. Impact of major different variants of papillary thyroid microcarcinoma on the clinicopathological characteristics： the study of 1041 cases[J]. Int J Clin Oncol， 2017，DOI： 10.1007/s10147-017-1170-6.

[3] Shi CL， Guo Y， Lyu YC， et al. Clinical pathological characteristics of resectable papillary thyroid microcarcinoma[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi， 2017，39(5)：361-366.

[4] Roti E， degli UEC， Bondanelli M， et al. Thyroid papillary microcarcinoma： a descriptive and meta-analysis study[J]. Eur J Endocrinol， 2008，159(6)：659-673.

[5] Li B， Zhang Y， Yin P， et al. Ultrasonic features of papillary thyroid microcarcinoma coexisting with a thyroid abnormality[J]. Oncol Lett， 2016，12(4)：2451-2456.

[6] 詹維偉. 甲狀腺結節(jié)的超聲診斷進展[J].中華醫(yī)學超聲雜志(電子版)，2011，8(6)：1170-1179.

[7] Zhang XL， Qian LX. Ultrasonic features of papillary thyroid microcarcinoma and non-microcarcinoma[J]. Exp Ther Med， 2014，8(4)：1335-1339.

[8] 岳林先. 實用淺表器官和軟組織超聲診斷學[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2011：1-545.

[9] Li B， Zhang Y， Yin P， et al. Ultrasonic features of papillary thyroid microcarcinoma coexisting with a thyroid abnormality[J]. Oncol Lett， 2016，12(4)：2451-2456.

[10] Na DG， Baek JH， Sung JY， et al. Thyroid Imaging Reporting and Data System Risk Stratification of Thyroid Nodules： Categorization Based on Solidity and Echogenicity[J]. Thyroid， 2016，26(4)：562-572.

[11] 姚珊， 焦凱. 超聲與針吸細胞學檢查對甲狀腺結節(jié)診斷的Meta分析[J].中國醫(yī)藥導報，2013，10(15)：4-6，9.

[12] Ma HJ， Yang JC， Leng ZP， et al. Preoperative prediction of papillary thyroid microcarcinoma via multiparameter ultrasound[J]. Acta Radiol， 2017，58(11)：1303-1311.

[13] Chen HY， Liu WY， Zhu H， et al. Diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound in papillary thyroid microcarcinoma[J]. Exp Ther Med， 2016，11(5)：1555-1562.

[14] Wei X， Li Y， Zhang S， et al. Evaluation of primary thyroid lymphoma by ultrasonography combined with contrast-enhanced ultrasonography： A pilot study[J]. Indian J Cancer， 2015，52(4)：546-550.

[15] Li F， Zhang J， Wang Y， et al. Clinical value of elasticity imaging and contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of papillary thyroid microcarcinoma[J]. Oncol Lett， 2015，10(3)：1371-1377.

[16] Strate SM， Lee EL， Childers JH. Occult papillary carcinoma of the thyroid with distant metastases[J]. Cancer， 1984，54(6)：1093-1100.

[17] Gharib H， Papini E， Valcavi R， et al. American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules[J]. Endocr Pract， 2006，12(1)：63-102.

[18] Kim YS， Kim JS， Bae JS， et al. Clinical implication of the BRAFV600E mutation in papillary thyroid carcinoma[J]. World J Surg Oncol， 2013，11：99.

[19] Rossing M， Nygaard B， Nielsen FC，et al. High prevalence of papillary thyroid microcarcinoma in danish patients： a prospective study of 854 consecutive patients with a cold thyroid nodule undergoing fine-needle aspiration[J].Eur Thyroid J， 2012， 1(2)：110-117.

[20] Lee DY， Hwang SM， An JH， et al. Predicting Extrathyroidal Extension in Patients With Papillary Thyroid Microcarcinoma According to a BRAF Mutation[J]. Clin Exp Otorhinolaryngol， 2017，10(2)：174-180.

[21] Ma YJ， Deng XL， Li HQ. BRAF(V6E) mutation and its association with clinicopathological features of papillary thyroid microcarcinoma： A meta-analysis[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2015， 35(4)：591-599.

[22] Chen Y， Sadow PM， Suh H， et al. BRAF(V600E) Is Correlated with Recurrence of Papillary Thyroid Microcarcinoma： A Systematic Review， Multi-Institutional Primary Data Analysis， and Meta-Analysis[J]. Thyroid， 2016，26(2)：248-255.

[23] 吳茜， 張建華， 王榮福. 放射性核素在分化型甲狀腺癌診療中的應用現(xiàn)狀和進展[J].腫瘤學雜志，2014，20(11)：904-907.

[24] Zandieh S， Muin D， Bernt R， et al.Characteristics of incidentally found thyroid nodules in computed tomography： comparison with thyroid scintigraphy[J].BMC Med Imaging， 2017， 17(1)：8.

[25] Hwang SO， Lee SW， Kang JK， et al. Clinical value of visually identifiable 18F-fluorodeoxyglucose uptake in primary papillary thyroid microcarcinoma[J]. Otolaryngol Head Neck Surg， 2014，151(3)：415-420.

[26] Byun BH， Jeong UG， Hong SP， et al. Prediction of central lymph node metastasis from papillary thyroid microcarcinoma by 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT and ultrasonography[J]. Ann Nucl Med， 2012，26(6)：471-477.

[27] 杜曉慶， 尤徐陽， 郁春景， 等. (18)F-FDG PET/CT在甲狀腺結節(jié)中的診斷價值[J].標記免疫分析與臨床，2015，22(11)：1099-1103.

[28] Duan SB， Yu J， Li X， et al. Diagnostic value of two-dimensional shear wave elastography in papillary thyroid microcarcinoma[J]. Onco Targets Ther， 2016，9：1311-1317.

[29] Hong YR， Yan CX， Mo GQ， et al. Conventional US， elastography， and contrast enhanced US features of papillary thyroid microcarcinoma predict central compartment lymph node metastases[J]. Sci Rep， 2015，5：7748.