孫文文,張燕林，楊開顏，周小鴿

鼻腔鼻咽部淋巴瘤被認(rèn)為是非霍奇金淋巴瘤的淋巴結(jié)外受累類型，文獻(xiàn)報(bào)道[1]頭頸部原發(fā)結(jié)外淋巴瘤最常見發(fā)病部位是扁桃體，鼻腔鼻咽部淋巴瘤臨床相對(duì)少見，其在病理、臨床、治療和預(yù)后方面有特殊性。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有報(bào)道[2-7]對(duì)于鼻腔鼻咽部原發(fā)淋巴瘤的構(gòu)成比分析及不同年齡段之間構(gòu)成比的差異研究較少，尤其是不同年齡段之間構(gòu)成比的差異尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本文收集首檢部位在鼻腔鼻咽部的淋巴瘤319例，了解該部位常見病理類型、類型構(gòu)成比及不同年齡段構(gòu)成比的差異，以提高對(duì)鼻腔鼻咽部淋巴瘤的認(rèn)識(shí)，并為以后相關(guān)疾病的診斷提供依據(jù)、指導(dǎo)診斷方向。

1 材料與方法

1.1材料收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)病理科淋巴瘤會(huì)診中心2015年6月～2017年3月發(fā)生于鼻腔鼻咽部疾病的441例會(huì)診病例，其中淋巴瘤319例，余122例為淋巴組織不典型增生、黏膜慢性炎、EBV相關(guān)淋巴組織增殖性疾病等；選取其中319例淋巴瘤進(jìn)行分析。

1.2方法標(biāo)本均采用10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，連續(xù)切片3～4 μm厚，HE常規(guī)染色同時(shí)行免疫組化EliVision兩步法染色。單克隆抗體CD45、CD21、CD20、CD79a、Pax-5、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD10、BCL-2、BCL-6 、MUM-1、Ki-67、Cyclin D1、TdT、CD30、CD15、CD35、CXCL-13、D2-40、Bob-1、Oct-2、Kappa、Lambda等[8]，均購自福州邁新公司。選擇正常鼻咽部組織作為陰陽性對(duì)照。EBER原位雜交試劑盒(泰普生物科學(xué)，中國(guó)，CO.LTD)，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。選用EBER陽性的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤和EBER陰性的扁桃體淋巴組織增生，分別作為陽性對(duì)照和陰性對(duì)照。全部病例由兩名以上資深病理醫(yī)師閱片，病理診斷及分類按WHO(2008)造血和淋巴組織腫瘤進(jìn)行，選取組織學(xué)和免疫表型符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，對(duì)其臨床資料、病理組織學(xué)及免疫表型進(jìn)行回顧性分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Excel、SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)319例鼻腔鼻咽部腫瘤中，男性205例，女性114例，男女比為1.8 ∶1，年齡3～87歲，平均50歲，中位年齡52歲。臨床表現(xiàn)多為鼻塞(282例、88.4%)、鼻出血(98例、30.7%)或咽喉部不適(174例、54.5%)，142例(44.5%)有明顯B癥狀(發(fā)熱、消瘦、盜汗)。內(nèi)窺鏡顯示286例(89.7%)鼻腔、鼻咽部有腫塊，伴糜爛或潰瘍形成。所有病例影像學(xué)檢查均提示鼻腔或鼻咽部有異常信號(hào)。319例標(biāo)本活檢部位包括鼻腔155例，鼻咽157例，鼻腔鼻咽均有病變7例。

2.2淋巴瘤分類、分型319例鼻腔鼻咽部腫瘤中，3例患者(2例男性、1例女性)均發(fā)生在鼻咽部，經(jīng)組織學(xué)形態(tài)及免疫表型檢測(cè)診斷為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤混合細(xì)胞型，建議全身檢查，除外其它部位原發(fā)霍奇金淋巴瘤累及鼻咽部。余316例均為非霍奇金淋巴瘤(99.1%)，具體分型：T/NK細(xì)胞來源非霍奇金淋巴瘤177例(56.0%)，包括NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型160例(50.6%)、T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤10例(3.2%)、外周T細(xì)胞淋巴瘤非特殊類型4例(1.3%)、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤2例(0.6%)、ALK+間變大細(xì)胞淋巴瘤1例(0.4%)；B細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤139例(44.0%)，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤64例(20.3%)、黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤26例(8.2%)、伯基特淋巴瘤20例(6.3%)、漿細(xì)胞瘤17例(5.4%)、套細(xì)胞淋巴瘤9例(2.8%)、濾泡性淋巴瘤3例(0.9%)。由數(shù)據(jù)得出，發(fā)生在鼻腔鼻咽部的非霍奇金淋巴瘤中，發(fā)病率位于前兩位的是NK/T細(xì)胞淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，且NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率遠(yuǎn)高于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(表1)。

表1 鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤組織學(xué)分型及所占比例(n=316)

2.3鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤年齡分布本組非霍奇金淋巴瘤發(fā)生率位于前七位的分別為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤160例(50.6%)，年齡7～86歲，中位數(shù)49歲，平均年齡51歲；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤64例(20.3%)，年齡4～87歲，中位數(shù)61歲，平均年齡62歲；黏膜相關(guān)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤26例(8.2%)，年齡31～68歲，中位數(shù)61歲，平均年齡55歲；伯基特淋巴瘤20例(6.3%)，年齡3～19歲，中位數(shù)5歲，平均年齡6歲；漿細(xì)胞淋巴瘤17例(5.4%)，年齡37～77歲，中位數(shù)55歲，平均年齡58歲；T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤10例(3.2%)，年齡14～53歲，中位數(shù)24歲，平均年齡28歲；套細(xì)胞淋巴瘤9例(2.8%)年齡44～71歲，中位數(shù)52歲，平均年齡55.3歲(圖1)?？梢奣淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤好發(fā)于青少年或青年人，伯基特淋巴瘤主要發(fā)生于兒童。黏膜相關(guān)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、漿細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病年齡相似，均以老人為主。發(fā)病率位于前兩位的是NK/T細(xì)胞淋巴瘤及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，其年齡跨度較大，分析他們的年齡分布(圖2)，可見NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病高峰位于60歲以前，而彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病高峰位于60～70歲。<60歲年齡段患者NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率遠(yuǎn)高于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，而≥60歲年齡段的患者彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率接近，且彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率略高于NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

2.3.1≥60歲年齡段非霍奇金淋巴瘤分型 106例(33.5%)非霍奇金淋巴瘤中，B細(xì)胞淋巴瘤65例(61.3%)、T和NK細(xì)胞淋巴瘤41例(38.7%)。B細(xì)胞淋巴瘤：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤40例(37.7%)、漿細(xì)胞淋巴瘤9例(8.5%)、套細(xì)胞淋巴瘤4例(3.8%)、黏膜相關(guān)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤12例(11.3%)；NK/T細(xì)胞淋巴瘤：鼻型36例(34.0%)、外周T細(xì)胞淋巴瘤4例(3.8%)、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤1例(1.0%)(圖3)。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤非特殊類型與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率位于前兩位，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤4例(3.8%)、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤1例(1.0%)(圖3)。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率略高于NK/T細(xì)胞淋巴瘤，兩者的發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 幾種常見鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤年齡分布

DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；NK/TCL:NK/T細(xì)胞淋巴瘤；MALT：黏膜相關(guān)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤；PL：漿細(xì)胞淋巴瘤；MCL：套細(xì)胞淋巴瘤；Burkitt：伯基特淋巴瘤；T-ALL/LBL：T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤

圖2 NK/T細(xì)胞淋巴瘤與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤年齡分布

圖3 ≥60歲年齡段鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤類型構(gòu)成

PTCL：外周T細(xì)胞淋巴瘤；AITL：血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤

2.3.2<60歲年齡段非霍奇金淋巴瘤分型 210例(66.5%)非霍奇金淋巴瘤中，B細(xì)胞淋巴瘤74例(35.2%)，T、NK細(xì)胞淋巴瘤136例(64.8%)。B細(xì)胞淋巴瘤：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤24例(11.4%)、伯基特淋巴瘤20例(9.5%)、黏膜相關(guān)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤14例(6.7%)、漿細(xì)胞淋巴瘤8例(3.8%)、套細(xì)胞淋巴瘤5例(2.4%)、濾泡性淋巴瘤3例(1.4%)；NK/T細(xì)胞淋巴瘤：鼻型124例(59.0%)、T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤10例(4.8%)、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤1例(0.5%)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例(0.5%)(圖4)。NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率遠(yuǎn)高于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，兩者的發(fā)病率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖4 <60歲年齡段鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤類型構(gòu)成

Others:其它類型

3 討論

本實(shí)驗(yàn)分析319例發(fā)生于鼻腔鼻咽部淋巴瘤會(huì)診病例的發(fā)病類型、類型構(gòu)成比及不同年齡段間的類型構(gòu)成比的差異。本組有3例組織學(xué)形態(tài)和免疫表型均符合經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。霍奇金淋巴瘤通常是指原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)的病變[9]，很少累及結(jié)外，發(fā)生于鼻咽部者更為少見。目前，國(guó)內(nèi)尚無關(guān)于鼻腔鼻咽部原發(fā)霍奇金淋巴瘤的文獻(xiàn)報(bào)道。據(jù)國(guó)外少量文獻(xiàn)闡述[10-12]，原發(fā)鼻咽部霍奇金淋巴瘤發(fā)生率極低(<1%)。因該病變發(fā)生部位的特殊性，使得對(duì)于鼻咽部原發(fā)性霍奇金淋巴瘤診斷需相當(dāng)謹(jǐn)慎，在病例組織學(xué)形態(tài)及免疫表型嚴(yán)格符合霍奇金診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下，需臨床做全身檢查(建議PET-CT)尋找原發(fā)病灶，在完全排除鼻腔鼻咽部病變?yōu)槭芾奂暗目赡苄院螅娇勺龀霰茄什吭l(fā)霍奇金淋巴瘤的診斷。本組3例霍奇金淋巴瘤均無完整的全身檢查資料，尚無可信的臨床證據(jù)證實(shí)其為原發(fā)性病變。故最終診斷：經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、混合細(xì)胞型，首先考慮為腫瘤累及鼻咽部，建議臨床行全身檢查。本組對(duì)3例經(jīng)典霍奇金淋巴瘤進(jìn)行隨訪，其中1例女性患者失訪，2例男性患者中1例行PET檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腋下及腹股溝淋巴結(jié)腫大，取腋下淋巴結(jié)活檢診斷為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，此例考慮結(jié)內(nèi)原發(fā)霍奇金淋巴瘤累及鼻咽部；ABVD化療3個(gè)療程，腫塊影縮小未完全消失，身體狀況較虛弱；另1例患者行PET檢查全身未見其它病變，診斷為鼻咽部原發(fā)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，ABVD化療方案5個(gè)療程，鼻咽部腫塊影消失，精神狀況佳。

鼻腔鼻咽部淋巴瘤常為非霍奇金淋巴瘤，類型構(gòu)成根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]，認(rèn)為T和NK細(xì)胞來源的淋巴瘤多來源于B細(xì)胞，尤以NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生率高，預(yù)后較差。本組316例鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤中，淋巴瘤類型構(gòu)成比及發(fā)病率與文獻(xiàn)報(bào)道相符[13-15]，T和NK細(xì)胞來源淋巴瘤略高于B細(xì)胞淋巴瘤。其中以NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最為常見，且NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率占50.6%，遠(yuǎn)高于位于第二位的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(20.3%)。

通過比較NK/T細(xì)胞淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病年齡，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中位年齡49歲，平均年齡51歲；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中位年齡61歲，平均年齡62歲。NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病高峰在60歲以前，而彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病高峰為60～70歲，可見彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病年齡較NK/T細(xì)胞淋巴瘤更偏老齡化。本組<60歲年齡段的淋巴瘤中以NK/T細(xì)胞淋巴瘤為主，發(fā)病率遠(yuǎn)高于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；在106例≥60歲年齡組患者中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率無明顯差異。提示對(duì)于≥60歲的鼻腔鼻咽部淋巴瘤患者具有類型構(gòu)成比的相對(duì)特殊性，該年齡段淋巴瘤發(fā)病類型中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率較<60歲年齡段患者極劇增高，其發(fā)病率與NK/T細(xì)胞淋巴瘤差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)可見較多文獻(xiàn)對(duì)鼻腔鼻咽部淋巴瘤構(gòu)成比(不分年齡段)進(jìn)行分析[3,7,13-16]，結(jié)論基本一致，認(rèn)為NK/T細(xì)胞淋巴瘤為最常見發(fā)病類型。但至今尚未有針對(duì)≥60歲年齡段鼻腔鼻咽患者淋巴瘤類型構(gòu)成比的相關(guān)報(bào)道，因此本組數(shù)據(jù)分析結(jié)果對(duì)于該年齡段鼻腔鼻咽部淋巴瘤的診斷及鑒別診斷可以提供較大的幫助。在臨床診斷中，對(duì)于≥60歲的鼻腔鼻咽部淋巴瘤患者，診斷醫(yī)師在觀察組織學(xué)形態(tài)時(shí)，不應(yīng)忽視B細(xì)胞淋巴瘤的可能性，尤其是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。因此在進(jìn)一步免疫組化工作中適當(dāng)加做與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷相關(guān)的免疫組化指標(biāo)，更能節(jié)約診斷時(shí)間，提高診斷準(zhǔn)確性，有利于患者早診斷、早治療。

由本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得知，≥60歲年齡段鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤患者的類型構(gòu)成比具有特殊性，其類型構(gòu)成不同于<60歲年齡段同部位患者。主要表現(xiàn)：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率顯著增高，且與NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示年齡在鼻腔鼻咽部淋巴瘤的病理診斷中有一定的指導(dǎo)作用，病理診斷醫(yī)師需提高老年性鼻腔鼻咽部淋巴瘤患者發(fā)生彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤可能的警覺性。

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