孫由靜 任俊紅

100730 北京醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心

腦卒中在全球發(fā)病率和死亡率一直居高不下，較高的致殘率和病死率嚴(yán)重威脅著人們的健康和生活，約20%缺血性腦卒中患者存在頸動脈粥樣硬化斑塊。傳統(tǒng)研究中，對缺血性腦卒中危險分層多關(guān)注缺血癥狀或頸動脈管腔狹窄程度；而近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)在性質(zhì)即穩(wěn)定性與缺血性腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，約25%～50%的腦卒中發(fā)生與易損斑塊脫落有關(guān)[1-2]。缺血性腦卒中的主要病理學(xué)機制是易損斑塊破裂、脫落到顱內(nèi)動脈導(dǎo)致的動脈栓塞。因此，早期對頸動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性進行全面、準(zhǔn)確評估，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生對頸動脈粥樣硬化斑塊行藥物治療或手術(shù)治療，預(yù)防腦卒中的發(fā)生[3-4]。

研究證實，斑塊內(nèi)新生血管形成是斑塊不穩(wěn)定的獨立預(yù)測因子，是導(dǎo)致斑塊進展和易破裂的重要因素[5]。近年來，超聲造影技術(shù)(contrast-enhanced ultrasound， CEUS)通過對斑塊內(nèi)新生血管的診斷，被廣泛應(yīng)用于頸動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性評估。CEUS不僅可以清晰顯示斑塊輪廓邊界，同時還可以檢測出斑塊內(nèi)新生血管血流灌注情況， 從而全面評價斑塊的穩(wěn)定性。本文將對CEUS在頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性評估的研究進展、局限性和發(fā)展前景進行全面闡述。

1 CEUS

CEUS現(xiàn)已成為超聲檢查的一項重要技術(shù)手段，它是在傳統(tǒng)超聲檢查(包括B型超聲、彩色多普勒及頻譜多普勒超聲)完成的基礎(chǔ)上，通過外周靜脈注入超聲造影劑，進而觀察血管成像，獲得更多檢查信息的一種技術(shù)。CEUS可利用超聲造影劑使后散射回聲增強，提高診斷的分辨力、敏感性，具有較高的空間和時間的分辨率，是一種可以反映和觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況，實現(xiàn)血池顯像的技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于心肌、肝、腎等實質(zhì)器官的血流灌注評估。常用的超聲造影劑是意大利生產(chǎn)的注射用六氟化硫微泡造影劑，又叫聲諾維(sonovue，SF6)，該造影劑主要成分是微氣泡，其直徑約為1～8 μm，內(nèi)部為充填的全氟化氣體，外面有脂質(zhì)外殼包裹。由于全氟化氣體溶解度低，磷脂等脂質(zhì)外殼可以保證其穩(wěn)定性，因此顯影時間較長。一般注入后10～30 s顯影，可持續(xù)2～5 min。該超聲微泡造影劑是通過呼氣經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)排出體外，無肝腎損傷和神經(jīng)毒性。目前微泡造影劑已在臨床廣泛應(yīng)用，安全性高、不良反應(yīng)少。由于微泡造影劑尺寸小，不能穿透血管內(nèi)間隔，因此可以作為“血管示蹤劑”，使得CEUS能夠得到類似血管造影的圖像[6]。

2 CEUS對斑塊穩(wěn)定性評估的研究進展

2.1 斑塊內(nèi)新生血管與斑塊穩(wěn)定性

不穩(wěn)定斑塊又稱為“易損斑塊”，主要病理特征是脂質(zhì)核大、纖維帽薄、斑塊內(nèi)出血和表面潰瘍、炎癥細(xì)胞浸潤和豐富新生血管形成。其中斑塊內(nèi)新生血管可導(dǎo)致斑塊進展和破裂，是斑塊不穩(wěn)定的重要指標(biāo)之一。新生血管的形成與缺氧和炎癥反應(yīng)誘發(fā)刺激有關(guān)，斑塊內(nèi)新生血管作為一個連接間隙，可促進炎癥細(xì)胞、脂質(zhì)和紅細(xì)胞聚集，導(dǎo)致斑塊體積增大；并可引起斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂，最終導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中等腦血管事件的發(fā)生。研究表明，斑塊內(nèi)新生血管增生程度與斑塊內(nèi)出血和炎細(xì)胞浸潤程度相關(guān)，是引起缺血性腦卒中的主要病因[7]。在一項前瞻性研究中，Hellings等[8]將頸動脈內(nèi)膜剝脫后斑塊進行免疫組化分析，病理組織學(xué)顯示斑塊內(nèi)血管密度與隨訪發(fā)生的腦血管事件發(fā)生率明顯相關(guān)，斑塊內(nèi)血管密度越高，隨訪3年時的腦血管事件發(fā)生率亦越高。可見，斑塊內(nèi)新生血管是評估斑塊穩(wěn)定性的重要預(yù)測因子。

2.2 CEUS與斑塊內(nèi)新生血管

CEUS可通過頸動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)造影劑增強程度反映新生血管血流灌注情況， 分析斑塊內(nèi)新生血管密度、增強程度與臨床癥狀的關(guān)系，全面評價斑塊的穩(wěn)定性。Hingwala等[9]發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化斑塊的顯影劑顯影， 并把這種現(xiàn)象歸于斑塊內(nèi)的新生血管。Vicenzini 等[10]亦證實斑塊內(nèi)出現(xiàn)的造影劑微氣泡是斑塊內(nèi)新生血管的標(biāo)志。Vavuranakis等[11]進一步發(fā)現(xiàn)，斑塊造影增強的程度和斑塊內(nèi)新生血管的組織學(xué)密度明顯相關(guān)。新生血管密度越大，斑塊造影增強強度亦越高。Li等[12]將頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)切除后的斑塊進行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)CD31或者CD34標(biāo)記的新生血管顯示濃度與斑塊造影增強強度呈正相關(guān)。因此，CEUS是診斷斑塊內(nèi)新生血管的一種可靠方法。

2.3 CEUS對新生血管的半定量和定量評估

CEUS對硬化斑塊內(nèi)新生血管的分級評估包括視覺半定量評估和軟件定量評估。半定量評估是根據(jù)Shah等[13]評分標(biāo)準(zhǔn)分為3級：輕度，僅于斑塊外側(cè)的血管外膜探及流動微氣泡；中度，于斑塊肩部及斑塊內(nèi)均可探及流動微氣泡(斑塊尖部未及)；重度，于整個斑塊內(nèi)包括斑塊尖部均可探及流動微氣泡。定量評估是利用特定分析軟件對CEUS中斑塊增強強度及斑塊內(nèi)新生血管進行定量分析[14]。造影定量分析軟件根據(jù)不同斑塊的大小和形狀，逐幀手動調(diào)整感興趣區(qū)，于斑塊近心端的頸動脈管腔中央勾勒另一感興趣區(qū)作為參考區(qū)。軟件自動生成斑塊內(nèi)及動脈管腔內(nèi)的時間-強度曲線，進而獲得造影后的增強強度值，并可計算增強密度值(增強強度值/感興趣區(qū)面積)。

2.4 CEUS在頸動脈斑塊穩(wěn)定性評估中的相關(guān)研究

CEUS作為血管“示蹤劑”可清晰顯示血管內(nèi)膜和頸動脈粥樣硬化斑塊輪廓以及潰瘍斑塊等，通過斑塊形態(tài)來判斷斑塊穩(wěn)定性。同時，CEUS還可實時顯示頸動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管動態(tài)增強過程，根據(jù)造影增強情況對斑塊的不穩(wěn)定性進行定量評估，無創(chuàng)評價斑塊穩(wěn)定性。

Faggioli等[15]對22例擬行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的患者術(shù)前行CEUS和CT檢查，斑塊內(nèi)造影劑微泡顯影程度表明新生血管數(shù)量，用增強分貝值(decibel enhancement，dB-E)定量。術(shù)后對斑塊行病理組織學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CEUS中斑塊增強強度在有癥狀患者或CT診斷腦栓塞的患者中明顯高于無癥狀患者增強強度，且CEUS中增強強度越高的患者，病理組織學(xué)顯示纖維帽越薄，炎癥浸潤越活躍，表明CEUS中dB-E值可作為易損斑塊的一個評估指標(biāo)。Schmidt等[16]對17例頸內(nèi)動脈重度狹窄患者于頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)前行CEUS檢查，發(fā)現(xiàn)CEUS中新生血管數(shù)量與病理顯示斑塊內(nèi)血管密度呈顯著相關(guān)(r=0.635，P=0.006 )，且在CEUS中新生血管數(shù)量越多的斑塊，組織學(xué)中顯示為富吞噬細(xì)胞分布區(qū)，證實CEUS對斑塊內(nèi)新生血管的判斷與病理組織學(xué)一致性良好，可評估斑塊穩(wěn)定性。Tian等[17]在動脈硬化兔子模型中，利用CEUS與血管腔內(nèi)超聲觀察阿托伐他汀藥物治療前、后硬化斑塊的血管外膜滋養(yǎng)血管及動脈硬化斑塊進展情況，發(fā)現(xiàn)降脂治療4周后，CEUS測定的斑塊增強強度明顯較對照組降低，血管腔內(nèi)超聲測定的斑塊體積較對照組減小，且斑塊增強強度與斑塊體積呈正相關(guān)(r=0.72，P=0.002)，表明CEUS能夠評估藥物治療前、后斑塊穩(wěn)定性的進展及預(yù)后。此外，關(guān)于CEUS臨床應(yīng)用的EFSUMB指南推薦[18]，CEUS可通過檢測頸動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管情況對斑塊進行危險分層，早期發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊，但仍需更多的高質(zhì)量研究評估CEUS的臨床價值。

3 局限性

CEUS技術(shù)依賴二維圖像。因此二維圖像的顯示清晰程度和操作者的操作手法都會影響CEUS結(jié)果。對于重度鈣化、后方伴聲影的鈣化斑塊，術(shù)后皮下血腫或者頸動脈分叉位置高、頸部短等影響二維圖像的因素都會干擾CEUS結(jié)果。此外，由于超聲波通過微氣泡造影劑時的非線性傳播，CEUS還存在假增強偽相，易產(chǎn)生假陽性結(jié)果[19]。不過目前一些特殊的超聲脈沖序列可以克服此問題。此外，微泡造影劑的禁忌證是不穩(wěn)定心絞痛、急性心衰、急性心內(nèi)膜炎、心臟右向左分流和有微泡造影劑過敏史等。

4 應(yīng)用前景

CEUS通過定量分析頸動脈斑塊內(nèi)新生血管情況，可全面評估斑塊穩(wěn)定性，早期發(fā)現(xiàn)易損斑塊，臨床早期治療，特別是對無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊狹窄患者，CEUS可指導(dǎo)頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和頸動脈支架置入術(shù)的手術(shù)術(shù)式選擇[20]。超聲造影劑作為血管“示蹤劑”可真實顯示血管內(nèi)斑塊狹窄程度與斑塊內(nèi)特性，全面評估斑塊狹窄程度及穩(wěn)定性。此外，CEUS技術(shù)具有無創(chuàng)、無輻射、便捷等優(yōu)勢，且造影劑經(jīng)呼氣排出體外、無肝腎損傷和神經(jīng)毒性等特點，因此尤其適用于肝、腎功能不全和碘劑過敏等患者。

總之，CEUS通過對頸動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管的檢測和定量評估，可全面評估斑塊的穩(wěn)定性，早期發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊，為臨床進一步的藥物治療和手術(shù)干預(yù)術(shù)式提供一定的參考依據(jù)，在臨床中應(yīng)用前景廣闊，仍需更多的高質(zhì)量研究評估CEUS的臨床價值。

利益沖突：無