李曉宇，宋黎喆雄，劉小雪，林法財(cái) （南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210023）

0 引言

卒中后抑郁（post?stroke depression， PSD）是腦卒中的主要并發(fā)癥之一，屬于中醫(yī)“郁證”的范疇。臨床表現(xiàn)為心情低落，表情淡漠，興趣漸退，思維遲緩，多靜少動(dòng)，或伴有失眠健忘，易煩喜哭，悲觀失望，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)自殺傾向。綜合既往文獻(xiàn)［1］發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)生率波動(dòng)范圍為20%～79%，平均約為54%。這主要與隨訪時(shí)間、人群和所使用的診斷工具不同有關(guān)，因此得出的結(jié)論在很多方面還存在爭(zhēng)議，但大部分提示PSD在卒中急性期發(fā)生率較高［2］。最近的流行病學(xué)資料［3］顯示，PSD在卒中后5年內(nèi)的綜合發(fā)生率為31%，這對(duì)于卒中患者的康復(fù)來(lái)說(shuō)影響是十分重大的。PSD可導(dǎo)致患者的認(rèn)知損害和精神行為異常，降低患者的生活質(zhì)量。因此，提前預(yù)防、及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療卒中后抑郁十分重要。雖然中西醫(yī)對(duì)PSD的發(fā)病機(jī)制研究較多，但目前仍不完全明確，了解該病的病因病機(jī)對(duì)PSD的防治具有重要意義。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

1．1 古代對(duì)卒中后抑郁病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) 卒中后抑郁是中醫(yī)“中風(fēng)”后“郁證”的表現(xiàn)。對(duì)于中風(fēng)，歷代醫(yī)家論述頗多。情志過(guò)極尤其平素憂郁惱怒，情志不暢，肝氣郁而化火，使肝陽(yáng)上亢引動(dòng)心火，或突然大怒使氣血上沖可致中風(fēng)，如《素問(wèn)·生氣通天論》所說(shuō)：“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”?！督饏T要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》中說(shuō)“浮者血虛，絡(luò)脈空虛，賊邪不瀉”，認(rèn)為發(fā)病是由于“內(nèi)虛邪中”，即氣血不足，外風(fēng)入侵，氣血痹阻或外風(fēng)引動(dòng)痰濁，經(jīng)絡(luò)痹阻而中風(fēng)。清代葉天士《臨證指南醫(yī)案·中風(fēng)》中提出“精血衰耗，水不涵木……肝陽(yáng)偏亢，內(nèi)風(fēng)時(shí)起”的理論，即素體肝腎陰虛，腎精虧虛，風(fēng)火易熾，肝陽(yáng)偏亢，易于化火生風(fēng)，而致中風(fēng)。王清任則指出中風(fēng)乃“氣虛血瘀”所致。綜上所述，中風(fēng)病機(jī)總屬陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂，為本虛標(biāo)實(shí)，上盛下虛之證。

而對(duì)于“郁證”，《素問(wèn)·舉痛論》中說(shuō)：“思則心有所存，神有所歸，正氣留而不行，故氣結(jié)矣”，提出了憂思?xì)饨Y(jié)之論?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全·郁證門》云：“郁為七情不舒，遂成郁結(jié)，既郁之久，變病多端。”亦指出情志失調(diào)可致郁證?！兜は姆āち簟吩唬骸皻庋獩_和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁?！秉c(diǎn)明了氣血失調(diào)在郁證發(fā)病中的作用?！峨s病源流犀燭·諸郁源流》中：“諸郁，臟氣病也，其源本于思慮過(guò)深，更兼臟氣弱，故六郁之病生焉?！碧岢雠K器虛弱附加情志刺激可致郁證?？梢钥闯?，古人認(rèn)為情志、臟器或氣血失調(diào)是郁證發(fā)病的主要因素，病機(jī)核心為氣機(jī)郁滯。歷代醫(yī)家對(duì)“郁證”病因病機(jī)早有闡釋，但總結(jié)起來(lái)離不開(kāi)氣機(jī)阻滯，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)［4］。

對(duì)比中風(fēng)和郁證的病因病機(jī)，可以發(fā)現(xiàn)兩者有相同之處。首先，易發(fā)病的患者都有素體臟氣虛或肝旺的情況。其次，兩者均有長(zhǎng)期煩勞，情志過(guò)極，尤其是郁怒和憂思過(guò)極所致的肝脾失和，氣機(jī)郁滯，甚或出現(xiàn)痰濁血瘀。從二者因果上來(lái)看，中風(fēng)為本虛標(biāo)實(shí)，可致患者痰濁、血瘀、氣郁兼夾，有化火傷陰，痰火夾雜，耗傷氣血之弊，使臟氣失調(diào)，氣血失和。而中風(fēng)后難免憂郁惱怒，思慮增多，情志難平。以上種種正屬郁證之病因。而郁證日久，亦可出現(xiàn)火郁傷陰，陰虛火旺，或脾傷氣血生化不足，心神失養(yǎng)，此又為中風(fēng)的病因之一。可見(jiàn)，中風(fēng)和抑郁之間是異中存同，相互錯(cuò)雜，相互影響的。

1．2 現(xiàn)代對(duì)卒中后抑郁病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) 卒中后抑郁的病因病機(jī)復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)者對(duì)此看法各不相同，至今仍無(wú)定論。劉泰等［5］認(rèn)為，本病病位為心腦，腎精虧損是其發(fā)病基礎(chǔ)，肝氣郁結(jié)為其根源，瘀血、痰濁是重要病理因素。唐正菊等［6］也指出，腎虛精虧為本病的主要病機(jī)。袁磊等［7］認(rèn)為該病的病機(jī)核心為肝氣郁結(jié)，氣機(jī)不暢；瘀血、痰濁為病理因素；與心、脾、肺、腎息息相關(guān)。陳國(guó)勝等［8］強(qiáng)調(diào)，痰、瘀阻滯是卒中后抑郁發(fā)病的重要因素。李繼安等［9］則認(rèn)為，該病是以痰、瘀、虛為病理基礎(chǔ)，復(fù)加所欲不遂，氣機(jī)阻滯而發(fā)病或加重，后期會(huì)形成惡性循環(huán)。丁彩霞等［10］認(rèn)為臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)為該病之本，痰瘀氣滯為該病之標(biāo)。

可以看出，有的醫(yī)者認(rèn)為該病的病位主要在心腦，有醫(yī)者認(rèn)為在肝，有醫(yī)者則認(rèn)為在腎。心為君主之官，主神明，主管人的精神意識(shí)思維和情志活動(dòng)。腦為“髓?！保仓鞴苋说木褚庾R(shí)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)。心腦相通，故說(shuō)卒中后抑郁的病位在心腦不無(wú)道理。肝主疏泄，有調(diào)暢全身氣機(jī)和調(diào)暢情志的功能，肝的疏泄功能失職，會(huì)致氣郁，故曰該病病位在肝。腎藏精生髓，髓為神的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎為先天之本，與氣血、臟腑的功能密切相關(guān)，所以說(shuō)病位在腎。對(duì)于該病的核心病機(jī)，也有心腎陰虛、腎虛精虧、肝氣郁結(jié)、痰瘀阻滯等不同觀點(diǎn)。本研究認(rèn)為，臨床上該病的核心病機(jī)應(yīng)依據(jù)患者的體質(zhì)及早期病因，結(jié)合病程的長(zhǎng)短和疾病的變化來(lái)謹(jǐn)慎判斷，不可概而論之。

2 西醫(yī)病因病機(jī)

PSD的病因病機(jī)是復(fù)雜的。除了導(dǎo)致抑郁癥的心理、社會(huì)壓力等常見(jiàn)因素，PSD還和卒中的部位、嚴(yán)重程度和認(rèn)知損傷有關(guān)［11］。雖然對(duì)卒中和抑郁癥聯(lián)系的研究從未間斷，但迄今為止對(duì)PSD的病因病機(jī)尚無(wú)明確定論，反而隨著研究的深入，越來(lái)越多的假說(shuō)被提出。

2．1 生物學(xué)因素

2．1．1 中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂 中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂是抑郁癥發(fā)病生物學(xué)機(jī)理中最重要的假說(shuō)。此假說(shuō)認(rèn)為，腦中的單胺遞質(zhì)如血清素（5?hydroxytryptamine， 5?HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine或 noradrenaline， NE）、多巴胺（dopa?mine，DA）等不足會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。Hama等［12］的研究表明，5?HT、NE、DA 等單胺遞質(zhì)的增減變化與卒中導(dǎo)致的基底神經(jīng)節(jié)、左額葉皮質(zhì)、腦干、雙側(cè)紋狀體的損傷有關(guān)。也有學(xué)者［13］提出，左大腦半球梗死與PSD密切相關(guān)，并證實(shí)卒中病灶前極到額極的距離與抑郁程度呈顯著負(fù)相關(guān)，病灶距額極越近，PSD發(fā)生率越高，越嚴(yán)重。

2．1．2 炎癥免疫系統(tǒng)激活及HPA軸異常活化 炎癥免疫系統(tǒng)激活假說(shuō)在PSD的發(fā)生機(jī)制中也很重要。此假說(shuō)認(rèn)為腦卒中導(dǎo)致炎癥免疫系統(tǒng)激活，細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，使得下丘腦?垂體?腎上腺軸（HPA軸）異?；罨?，導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇水平升高，誘發(fā)糖皮質(zhì)激素抑制，影響情緒的調(diào)節(jié)。有研究［14］表明PSD患者血清白細(xì)胞介素?6（interleukin 6， IL?6）、白細(xì)胞介素?1β （IL?1β）、白細(xì)胞介素?8（IL?8）、腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α， TNF?α）和超敏 C 反應(yīng)蛋白（（hypersensitive C reactive protein， hs?CRP）明顯高于健康者，而白細(xì)胞介素?10（IL?10）明顯低于健康者。此外，細(xì)胞因子還會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)5?HT減少。蔡蕭君等［15］采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清 IL?1β、IL?2、IL?6及TNF?α濃度發(fā)現(xiàn)，PSD患者的抑郁程度與血清IL?1β、IL?6 及 TNF?α 的濃度水平呈正相關(guān)。 Kamata等［16］發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)注射 α?干擾素（α?interferon， α?IFN）能降低大鼠額葉皮質(zhì)、中腦和紋狀體內(nèi)5?HT含量。5?HT的合成與色氨酸前體（TRP）有密切關(guān)系，而細(xì)胞因子激活 TRP代謝酶吲哚胺 2，3?二氧化酶（indoleamine 2，3?dioxygenase， IDO），導(dǎo)致 TRP 利用率下降，血漿TRP過(guò)度消耗，導(dǎo)致5?HT合成明顯下降［17］。2．1．3 谷氨酸遞質(zhì)失衡 近年來(lái)，谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)在PSD中的作用逐漸突出。許多研究都表明，抑郁癥患者存在谷氨酸遞質(zhì)失衡。Qian等［18］研究發(fā)現(xiàn)，卒中后兩天的血漿谷氨酸水平與PSD患者的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)。而卒中后兩周PSD患者的血漿谷氨酸水平又反超過(guò)非PSD卒中患者?？梢?jiàn)，血漿谷氨酸水平與PSD有關(guān)。這可能與應(yīng)激刺激導(dǎo)致細(xì)胞外Glu清除機(jī)制受損有關(guān)。

2．1．4 BNDF的減少 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurot rophic factor，BDNF）與PSD也有密切關(guān)系。有研究［19］顯示，易患PSD的卒中患者在卒中早期血清BDNF濃度顯著降低。李云等［20］的大鼠實(shí)驗(yàn)也顯示，PSD大鼠的海馬及丘腦組織中的BDNF降低，推測(cè)其可能參與了PSD的發(fā)病。

2．1．5 遺傳因素 近年來(lái)，有關(guān)PSD基因多態(tài)性的報(bào)道逐漸增多，提示PSD同抑郁癥一樣，與遺傳因素有關(guān)。目前提出的與PSD有關(guān)的基因有很多，如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)基因、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因、血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因等。Sch?ttke等［21］研究發(fā)現(xiàn)，rs12837651 T等位基因與rs2192371 G等位基因在PSD發(fā)病中占重要地位，特別與男性患者的PSD密切相關(guān)。 Kim 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，5?HIR2a 1438 A／A 基因型與主要 PSD 相關(guān)，而 5?HTTLPR s／s和 BDNF met／met基因型與所有PSD相關(guān)，且它們之間有著明顯的相互作用。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因（SLC6A4）對(duì)PSD的發(fā)病有重要作用。DNA甲基化狀態(tài)和SLC6A4連鎖啟動(dòng)子區(qū)（5?HTTLPR）多態(tài)性影響著SLC6A4 表達(dá)。 研究［23］發(fā)現(xiàn)，在有 5?HTTLPR s／s 基因型時(shí)，高級(jí)SLC6A4啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與PSD在2周時(shí)獨(dú)立相關(guān)，在中風(fēng)后1年更顯著，并且與1年內(nèi)抑郁癥狀惡化顯著相關(guān)。

2．2 社會(huì)心理學(xué)因素 卒中及其后遺癥帶給患者身體上的痛苦和精神上的巨大壓力，使在平時(shí)就偏向于用消極、回避態(tài)度面對(duì)生活，缺少社會(huì)支持的患者患PSD的風(fēng)險(xiǎn)更大。國(guó)內(nèi)有研究［24］發(fā)現(xiàn)，患者病前的較多的負(fù)性生活事件、消極的應(yīng)對(duì)方式、缺少主觀社會(huì)支持和對(duì)支持的利用度低以及內(nèi)向神經(jīng)質(zhì)的人格特質(zhì)都可能使卒中后抑郁發(fā)生。黃蕾等［25］對(duì)145例患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，采用流調(diào)中心抑郁量表（center for epidemiology studies depression scale， CES?D）、心理一致感量表（sense of coherence scale， SOC?13） 和社會(huì)支持量表（social support scale，SSS），結(jié)果顯示，PSD與心理一致感、社會(huì)支持呈中度負(fù)相關(guān)。

3 討論

PSD作為死亡率較高的一種疾病，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，尚未明確，涉及多個(gè)方面，目前有多種假說(shuō)，包括神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎性反應(yīng)、腦神經(jīng)肽以及社會(huì)心理學(xué)等［26］。因此，一種從整體上全面研究PSD的方法將有助于提示該病的病因病機(jī)。由于該病的病因病機(jī)復(fù)雜，中醫(yī)的整體觀及辨證論治在治療中顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。在治療卒中時(shí)，應(yīng)關(guān)注患者的精神心理狀況，提醒家屬給予患者足夠的關(guān)心和理解，一旦發(fā)現(xiàn)患者有抑郁傾向，應(yīng)及時(shí)干預(yù)，將危險(xiǎn)降至最低，提前預(yù)防并早期規(guī)范治療。