萬亞鋒 王理

膽管癌是由膽管系統(tǒng)上皮細(xì)胞產(chǎn)生的惡性腫瘤，根據(jù)起源部位分為肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌，這些腫瘤相對(duì)罕見且預(yù)后均較差[1-2]。由于肝內(nèi)膽管癌常與肝細(xì)胞癌合并發(fā)生，因此很難獲得準(zhǔn)確的膽管癌患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。盡管影像學(xué)和手術(shù)技術(shù)不斷進(jìn)步，腫瘤切除率逐漸提高，但膽管癌的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%～60%[3-4]。且其發(fā)病機(jī)制仍不明確，研究認(rèn)為膽管癌的發(fā)生、發(fā)展有復(fù)雜的病理生理過程[5]。隨著基因組學(xué)研究的進(jìn)展，其在腫瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛，為腫瘤的靶向治療提供了有效支持[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽管癌通常存在成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）和異檸檬酸脫氫酶（IDH）1、IDH 2基因突變，而肝外膽管癌和膽囊癌更傾向于表皮生長因子受體（EGFR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路基因突變[8-10]。近年來，以EGFR為靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)，如小分子酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體及基因治療[11-12]。本文就EGFR信號(hào)通路與膽管癌的關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

EGFR屬于Erb-B酪氨酸蛋白激酶家族成員，由胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和具有保守酪氨酸激酶（TK）結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。配體主要包括表皮生長因子（EGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α），它們以跨膜前體的形式產(chǎn)生，并由去整合素-金屬蛋白酶（ADAM）家族酶、解聯(lián)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）處理，導(dǎo)致前配體釋放和可溶性生長因子釋放[13]。EGFR在與配體結(jié)合后，受體發(fā)生同型二聚化或異二聚化，隨后發(fā)生TK結(jié)構(gòu)域的磷酸化，從而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑如JAK/STAT3，Raf/MEK/ERK 和 PI3K/AKT[14-16]。這些細(xì)胞質(zhì)通路將信號(hào)傳遞到核內(nèi)，在核內(nèi)許多轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生活性變化，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄程序。即EGFR在上皮細(xì)胞的正常生理過程中起重要作用。

1 EGFR的過表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌中均發(fā)現(xiàn)過表達(dá)，并且是評(píng)估患者預(yù)后的重要指標(biāo)[17-18]。同樣，在膽管癌 EGI-1、HuH8、OZ、FK-1、KMBC、QBC939細(xì)胞株和人膽管癌上皮細(xì)胞株中也發(fā)現(xiàn)EGFR過表達(dá)[19]。既往研究發(fā)現(xiàn)膽管癌EGFR過表達(dá)的比例從8%～100%不等[20-24]，這與評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，使用＞1%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)作為陽性表達(dá)的截止值的研究中，EGFR陽性的范圍為80%～100%[23-24]，而在＞10%的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的研究中，EGFR陽性范圍5.1%～20.9%[20-21,25]。此外，有關(guān)膽管癌中EGFR狀態(tài)與預(yù)后之間的相關(guān)研究較少。Yoshikawa等[20]研究發(fā)現(xiàn)EGFR過表達(dá)是肝內(nèi)膽管癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Jung等[26]研究認(rèn)為EGFR表達(dá)是遠(yuǎn)端肝外膽管癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 EGFR突變和在膽管癌中的擴(kuò)增

EGFR突變?cè)谀懝馨┲猩形瓷钊胙芯浚醒芯勘砻鱁GFR的擴(kuò)增率為8%，而13%～15%的膽管癌患者存在EGFR突變[21]。EGFR突變位點(diǎn)主要位于編碼EGFR TK結(jié)構(gòu)域的外顯子18～21中，并且通常導(dǎo)致EGFR下游途徑的激活[27-28]。此外，研究表明，慢性晚期肝病患者發(fā)生膽管癌時(shí)EGFR突變比正常人更常見，EGFR突變也是膽囊管患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[27-28]，且在膽管癌患者中報(bào)道的EGFR突變率高于肝內(nèi)膽管結(jié)石患者[29]。

3 EGFR信號(hào)通路在膽管癌發(fā)病機(jī)制中的作用

EGFR被TGF-α激活后具有潛在的促細(xì)胞有絲分裂作用，可以促進(jìn)膽管上皮增生[30]，導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移和侵襲[30-31]。由于EGFR可以被各種參與膽管癌發(fā)病機(jī)制的化合物間接激活，因此EGFR信號(hào)傳導(dǎo)很復(fù)雜。膽酸主要通過TGF-α依賴方式激活EGFR，誘導(dǎo)EGFR磷酸化，抑制EGFR/Raf-1信號(hào)通路的降解來增加細(xì)胞Mcl-1蛋白水平，而Mcl-1蛋白是Bcl-2家族的一種有效的抗凋亡蛋白[32]。此外還發(fā)現(xiàn)，膽酸的EGFR活化是通過涉及MMP活性的TGF-α依賴性機(jī)制發(fā)生的，這是TGF-α膜釋放的必要條件[33]。靶向MMP或TGF-α的抗血清可以抑制BAs相關(guān)的EGFR激活，抑制膽管癌細(xì)胞的生長[34]。

最近研究認(rèn)為，結(jié)合膽汁酸通過激活鞘氨醇1-磷酸受體2（S1PR2），然后激活EGFR/ERK1/2信號(hào)通路，促進(jìn)膽管癌的侵襲性生長[34]。在BDL小鼠中發(fā)現(xiàn)BA結(jié)合其G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（GPBAR1）或TGR5以及激活EGFR/ERK1/2途徑后觸發(fā)膽管細(xì)胞增殖[35]。此外，在人類膽管癌組織中也發(fā)現(xiàn)TGR5過度表達(dá)，表明在非惡性膽管細(xì)胞中鑒定的BA/TGR5/EGFR途徑也可能在膽管惡性腫瘤中發(fā)揮作用[36]。

參與EGFR反式激活的另一主要成分是脂質(zhì)促炎介質(zhì)COX-2衍生的前列腺素E2（PGE2）。環(huán)氧合酶-2（COX-2）通過EGFR/MAPK信號(hào)通路發(fā)揮作用[35]。在膽管癌中，COX-2和PGE2過表達(dá)并顯示有絲分裂、抗凋亡和血管生成功能，釋放到胞外空間中的PGE2與其受體EP1（一種G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合，導(dǎo)致EGFR/AKT軸激活觸發(fā)膽管癌細(xì)胞增殖和侵襲[37-38]。進(jìn)一步通過其原型配體EGF激活EGFR導(dǎo)致COX-2和PGE2上調(diào)，由此產(chǎn)生COX-2/PGE2/EP1/EGFR途徑的惡性循環(huán)[38]。LPS也與其受體TLR4相互作用，是EGFR反式激活的起源。通過TACE依賴性TGF-α釋放激活EGFR，LPS增加COX-2和PGE2的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生EGFR和ERK1/2的第二波磷酸化，從而引發(fā)反饋循環(huán)[39]。

4 小結(jié)

綜上所述，EGFR信號(hào)通路與膽管癌的關(guān)系目前仍未完全明了。EGFR或通過整合多種外部信息來充當(dāng)樞紐，包括其自身配體以及其他化合物如膽汁酸、細(xì)菌產(chǎn)物和炎癥因子等，促進(jìn)膽管癌的發(fā)生、發(fā)展。