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      多囊卵巢綜合征治療研究新進展

      2018-01-16 17:56:55鄭若姮金帆
      浙江醫(yī)學 2018年11期
      關鍵詞:肌醇脂聯(lián)素雄激素

      鄭若姮 金帆

      多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種以持續(xù)排卵障礙、高雄激素血癥及胰島素抵抗為特征的生殖內分泌常見疾病,主要臨床表現(xiàn)包括不孕、多毛、無排卵及月經(jīng)不調,同時伴有特征性的血清生化指標改變,如雄激素及黃體生成素(LH)水平上升而卵泡刺激素(FSH)水平正常[1]。PCOS與遺傳、基因多態(tài)性、代謝綜合征、環(huán)境等因素密切相關,已成為女性不孕的主要原因之一,其患病率占育齡期婦女的5%~10%,占排卵障礙性不孕癥的50%~70%[2]。PCOS目前仍缺乏有效治療手段,現(xiàn)從生活方式、藥物治療和非藥物治療3個方面對近年來PCOS治療領域的研究進展作一綜述。

      1 生活方式調整

      PCOS最初的治療方式就是控制體重。有研究顯示,體重減輕達5%就能恢復PCOS患者的正常月經(jīng)周期,改善其對促排卵誘導和不孕癥治療的反應[3]。因此,內分泌協(xié)會的臨床指南中建議運動療法聯(lián)合體重控制作為肥胖合并PCOS患者的一線療法[4]。盡管目前沒有統(tǒng)一的體重控制飲食方案,但早期運動干預和能量攝入控制確實能改善PCOS患者的生殖和代謝相關指標。近期動物實驗結果揭示,生活方式調整治療PCOS可能通過調節(jié)下丘腦神經(jīng)肽(如CART、Kisspeptin)以及血清性激素結合球蛋白(SHBG)的水平起作用,為生活方式調整治療PCOS提供了理論依據(jù)[5]。事實上,在不孕癥治療前開始生活方式調整能顯著增加PCOS患者排卵率甚至受孕率[6]。

      2 藥物治療

      2.1 胰島素增敏劑 在所有治療PCOS的藥物中,胰島素增敏劑(二甲雙胍)是基礎類用藥之一。由于PCOS與胰島素抵抗密切相關,指南尤其推薦在合并2型糖尿病、胰島素抵抗的PCOS患者中使用。除了胰島素增敏作用外,二甲雙胍還具有直接調節(jié)卵巢類固醇合成和減少LH刺激的睪酮分泌作用[7]。而生活方式調整聯(lián)合二甲雙胍在顯著改善BMI和脂肪組織水平的同時,可調節(jié)PCOS患者的月經(jīng)周期[8]。吡格列酮可改善PCOS患者的月經(jīng)周期異常與多毛癥,同時可增加脂聯(lián)素水平、緩解胰島素抵抗[9]。在無法耐受二甲雙胍的PCOS患者中,吡格列酮可顯著改善內分泌和代謝相關指標[10]。但該藥物目前只限于PCOS合并糖尿病的患者,因其具有潛在非致癌和增加體重的風險。

      2.2 激素類避孕藥 另一類指南推薦的PCOS治療藥物為激素類避孕藥,包含雌-孕激素的不同組合,特別用于PCOS患者月經(jīng)不調,多毛癥和痤瘡。目前研究正在評估在眾多的激素類避孕藥中,哪種對PCOS及肥胖的治療效果更佳[11]。屈螺酮作為孕激素的來源,研究發(fā)現(xiàn)其對心血管和代謝因子的長期改善方面優(yōu)于醋酸氯地孕酮,其還具有改善雄激素過多及胰島素抵抗的作用,成為近期研究熱點[12]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)在屈螺酮基礎上,20μg和30μg炔雌醇在改善PCOS患者臨床和激素水平方面效果相當,并且能顯著改善多毛、睪酮、DHEAS和SHBG水平[13]。

      2.3 肌醇 近年來,肌醇在PCOS及其相關的內分泌-代謝紊亂治療中的作用日益受到重視。肌醇屬于糖類家族,是脂類結構的重要組成部分,生理作用主要為通過酶活化來控制糖代謝。其不同種異構體的組合可改善PCOS患者胰島素抵抗,血清雄激素水平并減少心血管風險,具有重塑自發(fā)性排卵和改善PCOS患者不孕的潛能[14]。其在治療肥胖PCOS患者時還具有降低BMI之功效[15]。其中肌肉肌醇在體內分布最廣,原核和真核細胞合成并將其結合入細胞膜,具有調節(jié)促甲狀腺素、卵泡刺激素和胰島素的作用[16]。另外一種肌醇的異構體d-chiro-肌醇則可改善PCOS患者諸多內分泌指標如LH,LH/FSH和雄烯二酮,與肌肉肌醇比較,其具有更好的改善雄激素增多癥的作用[17]。以40∶1的比率兩者合用,則具有更好的臨床療效。肌醇聯(lián)合其他藥物如胰島素增敏劑等,能互相增強療效。有研究發(fā)現(xiàn)一種天然的他汀類藥物,洛伐他汀K,聯(lián)合肌醇、硫辛酸可以顯著改善PCOS患者的脂質代謝和雄激素增多癥[18]。α-硫辛酸具有強效抗氧化作用,并能改善2型糖尿病患者的血糖調控。另一研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合二甲雙胍、肌醇和α-硫辛酸能顯著改善PCOS患者的雄激素增多癥及其他內分泌和生殖系統(tǒng)的紊亂,同時較單純二甲雙胍,該組合改善BMI和胰島素抵抗的作用更強,可成為肥胖PCOS患者激素類避孕藥之外的另一選擇[19]。

      2.4 脂聯(lián)素 PCOS和低脂聯(lián)素水平有一定的相關性,后者具有抑制卵巢分泌雄激素的生理作用。而靶向于脂聯(lián)素的藥物也被證明對PCOS具有一定作用,可能機制與下調關鍵雄激素合成酶的基因表達有關[20]。槲皮素是一種黃酮類化合物,其可增加約5.56%的脂聯(lián)素表達,并且影響PCOS患者中脂聯(lián)素介導的胰島素敏感性[21]。然而盡管動物實驗顯示脂聯(lián)素使用可改善PCOS的疾病表型,但其在臨床上的應用仍缺乏證據(jù)[22]。當下,脂聯(lián)素在PCOS患者中的研究更多在于其作為生物標志物的作用,而不是作為治療方法的備選。

      2.5 奧利司他和他汀類藥物 減肥藥物奧利司他,西布曲明和利莫那班在PCOS中的作用受到廣泛關注,但后兩者因其嚴重的不良反應最終退出。研究發(fā)現(xiàn)奧利司他能改善肥胖PCOS患者的胰島素抵抗,高雄激素血癥和減少心血管疾病風險,同時其聯(lián)合生活方式調整可在一定程度上緩解代謝和內分泌紊亂[23]。此外,奧利司他在肥胖PCOS患者中減少BMI,改善胰島素抵抗和睪酮水平及促排卵中的作用與二甲雙胍相當,但其較二甲雙胍不良反應更少,患者更能耐受[24],可能與其增加血清抗苗勒激素水平有關[25]。

      他汀類藥物在PCOS患者中的治療作用仍存在爭議。一方面,研究發(fā)現(xiàn)在應用辛伐他汀6個月后,PCOS患者的內皮細胞功能、胰島素抵抗、BMI和脂質代謝指標均有一定程度改善[26]。另一方面,有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物(阿托伐他汀)可改善PCOS患者的高雄激素血癥、脂質和炎癥指標,但同時會干擾血糖代謝并增加2型糖尿病的風險,特別是6個月使用后降低胰島素敏感性[27]。另一項Meta分析發(fā)現(xiàn)他汀聯(lián)合二甲雙胍可改善PCOS患者的脂質和炎癥指標,但對胰島素敏感性和高雄激素血癥無明顯作用[28]。因此,PCOS指南中并未將他汀列入治療藥物,其在PCOS中的作用仍需進一步大規(guī)模的隨機雙盲臨床對照試驗加以驗證。

      2.6 維生素D與鈣 維生素D和鈣在改善PCOS患者激素和代謝水平中的作用仍存在爭議。給予PCOS患者維生素D和鈣后,其血清25-羥基維生素D水平增加,伴有總睪酮和雄激素水平下降[29]。此外,維生素D治療可下調PCOS患者中升高的AMH水平,從而改善卵泡生長[30]。然而,雖然有研究發(fā)現(xiàn)盡管高劑量維生素D可以改善PCOS患者2h血糖水平,但其對胰島素敏感性沒有影響[31]。進一步Meta分析指出,維生素D治療并不能改善PCOS患者的代謝和激素紊亂[32]。因此,維生素D與鈣對PCOS的治療作用仍需大規(guī)模的隨機雙盲臨床對照試驗加以驗證。

      2.7 黃連素(小檗堿) 黃連素是延胡索類植物黃連的提取物,既往報道其對2型糖尿病,胰島素抵抗,脂質代謝及代謝綜合征具有一定治療作用,目前其在PCOS治療中的作用正在廣泛開展[33]。進一步研究發(fā)現(xiàn)其可通過誘導脂肪組織的再分布來降低PCOS患者腰臀比,同時下調雄激素水平[34]。

      3 非藥物治療

      3.1 減肥手術與針灸 減肥手術同樣可推薦用于肥胖的PCOS患者。研究發(fā)現(xiàn)肥胖的PCOS患者接受Rouxen-Y旁路手術1年后,表現(xiàn)為心臟-代謝疾病危險指數(shù),BMI、HbA1c、Cho、LDL、TG 水平均顯著下降[35]。此外,有中國研究發(fā)現(xiàn),針灸可以調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸,從而調節(jié)雄激素增多癥患者的激素和代謝水平[36]。

      3.2 果醋與藜蘆酚 有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者每天攝入蘋果醋15g,連續(xù)90~110d,可降低HOMA-IR水平,LH/FSH比率,重塑排卵功能和改善胰島素抵抗[37]。而藜蘆酚屬于多酚類物質,可顯著降低卵巢和腎上腺分泌的雄激素。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者使用藜蘆酚后,可減少23.1%總睪酮,22.3%DHES和31.8%空腹血糖,增加66.3%胰島素敏感性[38]。動物模型研究發(fā)現(xiàn),藜蘆酚可能通過抑制Cyp17a1信使RNA表達來減少雄激素分泌,并減少卵泡膜細胞增殖[39]。

      當前PCOS的發(fā)病機制仍然不明,治療手段不一且效果未能令人滿意。近來的臨床研究聚焦于肌醇、他汀、維生素D及其他非藥物類手段。盡管上述研究已取得部分結果,這些藥物的療效和安全性仍需要進一步驗證;同時針對PCOS的新藥仍有待進一步開發(fā)。

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