方海平

（紹興市上虞人民醫(yī)院 浙江 紹興 312300）

高尿酸血癥在中國乃至世界是一種非常常見的疾病，嚴(yán)重危害著人們的健康，眾所周知，該病更普遍見于慢性腎臟疾病（CKD）患者中。長期累積的證據(jù)表明[1-3]，高尿酸血癥的患者會(huì)伴隨有很多并發(fā)癥，如高血壓、代謝綜合征、心血管疾病以及CKD等，并在它們的發(fā)病機(jī)制中起到了一定的作用。因此，即使沒有急性痛風(fēng)發(fā)作，也需要進(jìn)行高尿酸血癥的治療。

然而，在治療高尿酸血癥患者時(shí)的主要挑戰(zhàn)就是治療期間所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，這往往會(huì)增加腎功能負(fù)擔(dān)。比如說別嘌醇，別嘌醇的代謝產(chǎn)物羥基嘌呤醇主要從尿中排出，但是它會(huì)在體內(nèi)蓄積，并會(huì)對腎功能不全的患者產(chǎn)生毒副作用。因此，為了避免不良反應(yīng)的發(fā)生，一般會(huì)采用別嘌醇的次優(yōu)劑量進(jìn)行治療，這對患者事實(shí)上是一種損害，因?yàn)檫@種劑量下，患者無法達(dá)到理想的治療目的，而僅僅達(dá)到了減緩病程的效果[4]。在中國，除了別嘌醇，臨床上比較普遍的另一種降尿酸藥物，苯溴馬隆，對于CKD患者相對也有藥物禁忌，因?yàn)槠鋾?huì)產(chǎn)生尿路結(jié)石，且其對于腎功能不全患者的療效也相對比較低。2012美國ACR痛風(fēng)指南提出[5]，對于肌酐清除率（CCr）＜50ml/min的患者不宜使用促進(jìn)尿酸排泄的藥物。

非布司他，一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，對于降低血尿酸的水平（SUA）非常有效。因?yàn)榉遣妓舅饕ㄟ^肝臟代謝[6]，所以對輕、中度腎功能不全患者具有良好的耐受性。然而很少有關(guān)于非布司他對中重度腎功能不全患者療效的報(bào)道。

1.國外臨床研究

1.1 CONFIRMS研究

Becker等人[7]報(bào)道了G3級（肌酐清除率為30～59ml/min）CKD患者服用非布司他40mg和80mg進(jìn)行降尿酸治療后，SUA達(dá)到目標(biāo)水平的患者比例分別為43.1%和71.3%。隨后，Becker等人[8]還對該研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了二次分析，用以評價(jià)非布司他對非高齡和高齡患者的安全性和有效性。分析結(jié)果顯示，非布司他對于高發(fā)病率的高齡痛風(fēng)患者具有更好的耐受性。值得注意的是，在高齡患者中，有98%的患者都會(huì)伴有一定程度的腎功能損害（eCLcr＜90ml/min）。這一數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于患腎功能疾病的人群數(shù)值，說明了血尿酸的升高與腎臟損害之間存在著一定的病理關(guān)系。因此，使用非布司他治療伴腎功能損害的痛風(fēng)患者，在使血尿酸降低的同時(shí)會(huì)保持腎功能的穩(wěn)定甚至使腎功能得到明顯的改善。

1.2 FOCUS研究

FOCUS研究是迄今為止為期最長的評估痛風(fēng)患者使用非布司他進(jìn)行治療的臨床研究試驗(yàn)。Schumacher等[9]證明了輕度腎功能不全患者服用非布司他80、120、240mg后SUA達(dá)到目標(biāo)水平的患者比例分別為44%、46%和60%。Andrew Whelton等[10]還將該研究數(shù)據(jù)建立了數(shù)學(xué)模型，用以研究痛風(fēng)患者的血尿酸濃度降低對腎小球?yàn)V過率（GFR）的影響。模型主要通過MDRD方程和CKD-EPI方程計(jì)算GFR，兩種計(jì)算方法的結(jié)果極為相似。研究結(jié)果顯示，維持和改善的GFR與UA的減少量呈正相關(guān)關(guān)系。受試者的UA每降低1mg/dl，GFR就會(huì)有相應(yīng)的1ml/min的改善?？紤]年齡介于30～80歲之間的健康成年人每年的GFR減少量為0.8ml/min，一個(gè)GFR基線為65ml/min的痛風(fēng)患者和經(jīng)過5年治療的UA持續(xù)下降7mg/dl的患者將不會(huì)有GFR的減少，即可以維持腎功能。因此，長期使用非布司他進(jìn)行治療，可以維持，甚至改善腎功能。

1.3 其他國外臨床研究

日本學(xué)者Yugo Shibagaki等[11]進(jìn)行了為期24w的前瞻性、開放性、非對照性研究，研究篩選了70例≥20歲的G3b、G4以及G5級CKD患者，用來評價(jià)不同劑量的非布司他的安全性、耐受性以及有效性，除此之外，還研究了血尿酸水平的降低與腎臟參數(shù)變化之間的關(guān)系。該項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是非布司他的安全性和有效性，次要終點(diǎn)則包括SUA的相對變化、達(dá)到目標(biāo)SUA（≤6.0mg/dl）[12]的患者比例以及腎小球?yàn)V過率（GFR）和尿蛋白的相對變化。該項(xiàng)研究顯示，非布司他相關(guān)不良反應(yīng)并沒有增加腎功能的惡化（G3b、G4、G5級CKD患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1/19、4/32和1/19），表明腎功能障礙的程度和致命的不良反應(yīng)之間沒有相關(guān)性。研究結(jié)果還表明，非布司他能夠明顯的降低中重度腎功能不全患者的SUA水平。24w后，G3b級CKD患者的血尿酸降低了40%以上，G4和G5級CKD患者的血尿酸則降低了50%以上。超過70%CKD患者的SUA降低到了6.0mg/dl以下，甚至更低。多變量分析表明，非布司他大幅度的降尿酸結(jié)果與GFR的提高和尿蛋白的降低傾向有關(guān)。非布司他對于G3b～G5級CKD患者的降尿酸治療是安全和有效的。

2.國內(nèi)臨床研究

沈杰等人[13]篩選了10例CKD4～5期合并高尿酸血癥的患者，分別給予低劑量非布司他（20mg/d）治療4周，比較治療前后患者的尿酸水平及血肌酐、血尿素氮水平，估算GFR變化，并觀察藥物的不良反應(yīng)，評價(jià)非布司他治療的有效性及安全性。研究結(jié)果表明，10例患者經(jīng)4周低劑量非布司他治療后，血尿酸水平顯著下降，提示非布司他對中重度CKD患者同樣有效；血肌酐及血尿素氮水平有所下降，GFR有升高趨勢，雖然與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但卻提示了非布司他可能具有降低血肌酐水平，延緩腎功能不全發(fā)展的作用。10例患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。然而，該研究存在病例數(shù)過少及觀察時(shí)間較短等缺陷，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并延長觀察時(shí)間以進(jìn)一步評估非布司他長期用于中重度腎功損害患者的安全性和有效性。

3.討論

比較上述研究結(jié)果，都證明了非布司他對于非嚴(yán)重程度腎功能不全患者是有效的。雖然，在非布司他的藥代動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，輕、中度CKD患者和腎功能受損患者血液中非布司他的濃度有所增加（沒有積累或升級），但是還是相對比較低的。這可能是因?yàn)榉遣妓舅麑τ贑KD患者降低尿酸鹽的效果更大。[11]

非布司他上市以前，別嘌醇是唯一有效的降尿酸藥物，但是需要降低其給藥劑量以保證腎臟排泄能力與其代謝產(chǎn)物的一致。事實(shí)上，臨床醫(yī)生更傾向于給予G4、G5級CKD患者每日100mg劑量的別嘌醇[14]，但是該劑量對于大多數(shù)高尿酸血癥患者降低SUA至目標(biāo)水平是無效的。因此，隨著非布司他的上市，腎臟科醫(yī)生可以選擇該降尿酸藥物而無需擔(dān)心關(guān)于CKD方面的安全隱患。

4.結(jié)論

總而言之，非布司他對于中重度腎功能不全患者是安全的、耐受的和有效的。另外，非布司他致使SUA水平的極大降低與CKD的改善有關(guān)。