滿秋紅，于農，閆飛，許慶，王偉業(yè)

作者單位：215000 蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院臨床檢驗中心和醫(yī)學研究中心（滿秋紅、于農、閆飛、許慶）；200090 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院環(huán)境與兒童健康上海市和教育部重點實驗室（王偉業(yè)）

在生命科學領域，隨著精準醫(yī)學時代的開啟，越來越多的科研人員聚焦生物樣本庫的建設和研發(fā)。隨著后基因組時代的來臨，生物醫(yī)藥領域的科研人員聚焦于設計并操控生物樣本庫的采集、處理、分裝、儲存、分析、管理、分配生物樣本和數(shù)據(jù)以備未來的研究使用。正是基于未來研究的需求，推動著生物樣本庫在政策、法律法規(guī)、行業(yè)標準化建設、運營和共享，以及生物樣本庫產業(yè)化和可持續(xù)性發(fā)展等諸多方面要重新探索明確定義、內容和適用范圍。因此，生物樣本庫建設、開發(fā)和利用，應從國家層面的戰(zhàn)略規(guī)劃和布局進行系統(tǒng)性的規(guī)劃，來推動生物樣本庫建設的可持續(xù)性發(fā)展，使其真正成為推動我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的有力支撐[1]。

1 生物樣本庫定義及建設內涵

不同發(fā)展時期，賦予了生物樣本庫不同的建設內容和定義。過去僅從生物樣本采集、處理、長期保存的物質角度對生物樣本庫進行了狹義的定義。伴隨著生物樣本的發(fā)展應用的需求，大家更為普遍地采用經濟合作與發(fā)展組織（Organization for Economic Cooperation and Development，OECD）賦予的定義，即生物樣本庫是一種集中保存人類各種生物材料，用于疾病的臨床治療和生命科學研究的生物應用系統(tǒng)[2]。

近十年，生物醫(yī)藥領域發(fā)展快速，臨床研究和醫(yī)學產業(yè)研發(fā)水平不斷提高，人們對生物樣本庫的建設理念發(fā)生了根本的改變，把生物樣本庫的建設作為醫(yī)療、醫(yī)藥相關科技領域的主要系統(tǒng)性基礎平臺建設之一。現(xiàn)階段普遍采用的生物樣本庫定義是指標準化收集、處理、儲存和應用健康和疾病生物體的生物大分子、細胞、體液、組織和器官等樣本，以及與這些生物樣本相關的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料及其質量控制、信息管理與應用系統(tǒng)，是融合生物樣本實體、生物信息以及樣本表型數(shù)據(jù)和樣本研究信息的綜合資源庫[3]。又稱生物銀行（Biobank）或樣本資源庫。

2 國內外生物樣本庫發(fā)展現(xiàn)狀

發(fā)達國家經三十年的大規(guī)模投入后，已經初步建立了生命科學的模式和規(guī)范，尤其在數(shù)據(jù)庫開發(fā)方面，已經建立了強大的基礎，其基礎性科研設施建設具備一定的規(guī)模。國際上比較有影響力的樣本庫，如英國生物樣本庫（UKbiobank）、泛歐洲生物樣本庫與生物分子資源研究設施（BBMRI）、美國國立癌癥研究所（NCI）樣本庫、梅奧醫(yī)院樣本庫等都是由政府、協(xié)會、基金會發(fā)起組建的[4]。目前，國際上生物樣本庫主要呈現(xiàn)如下特點：一是在標準化的前提下庫容的大型化，越來越多國家和地區(qū)建立了國家和地區(qū)級別樣本庫。二是各個國家內部研究機構和國家之間對生物樣本庫實現(xiàn)共同建設和資源共享。歐洲前瞻性營養(yǎng)與腫瘤調查是在 10 個歐洲國家（丹麥、法國、德國、希臘、意大利、挪威、瑞典、荷蘭、西班牙和英國）23 個中心開展的樣本量為 52 萬人的遺傳資源研究[5]。三是西方國家注重國家級的生物樣本庫的系統(tǒng)建設和應用，進行以國家級別生物樣本庫的大科學研究。但西方的社會體制和法律，大大局限了其資源的有效配置，制約了西方國家生物樣本庫的發(fā)展。

鑒于醫(yī)學研究的需求，自 2009 年以來的十年是我國生物樣本庫建設快速發(fā)展的時期，由政府、高等醫(yī)學院校、醫(yī)院共同組建，以醫(yī)院為建設主體[6]，多個醫(yī)院或者科研機構聯(lián)合組成生物樣本庫聯(lián)盟，建立了具有一定規(guī)模的、符合技術標準規(guī)范的生物樣本庫。如北京重大疾病臨床數(shù)據(jù)和樣本資源庫、上海重大疾病臨床生物樣本信息共享服務平臺、上海交大醫(yī)學院設置“985 工程”項目“生物樣本庫建設”專項。

我國生物樣本庫通過國內外交流、各庫之間互相借鑒學習，生物樣本庫建設理念也在不斷更新和轉變，使其在頂層設計、建設規(guī)模、標準規(guī)范、樣本質量、信息化建設、經費投入、人員投入、專業(yè)人員培訓等方面取得了很大進步，推動了我國生物樣本庫縱深化的發(fā)展。大家由注重生物樣本數(shù)量建設，逐步意識到高質量的臨床生物樣本和相關聯(lián)的數(shù)據(jù)是生物樣本庫建設的核心。伴隨著精準醫(yī)學概念的提出，基因組時代的開啟，需要大量有價值的生物樣本進行臨床研究和基礎科學研究，生物樣本庫的重要性日益突出。生物樣本庫迫切需要從國家層面對管理和應用進行頂層設計，充分整合和共享已有的資源，強化體制機制的創(chuàng)新，促進生物樣本庫產、學、研機制的發(fā)展。

3 生物樣本庫的法律法規(guī)層面的管理與思考

生物樣本庫是由人體組織和個人信息集合而成的資源，它的內容會產生倫理和法律方面的問題，在缺乏生物樣本庫的相關立法情況下，樣本被認為是人體的一部分，另一方面跟樣本相關的個人信息受制于相關數(shù)據(jù)庫和數(shù)據(jù)保護的立法[1]。生物樣本庫法律法規(guī)層面管理的根本目的主要為兩方面，一方面廣泛的樣本和數(shù)據(jù)收集和分享應該被鼓勵，另一方面敏感性基因組數(shù)據(jù)和相關健康記錄的信息在收集和使用時，應該被有效地保護，同時要充分尊重捐贈者的意愿。我國人類遺傳資源豐富，是重要的戰(zhàn)略資源，依法加強我國人類遺傳資源的保護、管理和研究利用，增強我國生物和醫(yī)藥科技的研發(fā)能力，保障人民的身體健康和國家安全，具有重要的意義。

在世界范圍內，生物樣本庫在系統(tǒng)化運作方面是一個相對全新的領域，各個國家尚缺少統(tǒng)一的針對生物樣本庫的建設、管理、應用進行規(guī)范化管理的法律法規(guī)。生物樣本庫的法律法規(guī)層面的建立基本都屬于探索階段。主要表現(xiàn)為兩種形式：第一是以先行立法為導向；第二是以實踐運作帶動立法為導向。我國在人類遺傳資源以及數(shù)據(jù)管理的方面做了大量的工作，也出臺了一些相關的政策和規(guī)章。2015 年國家科技部最新發(fā)布的《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可事項服務指南》中，對在中國境內從事的中國人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境等事項的規(guī)范和管理，并將國際合作中重要遺傳資源的收集、采集等事項納入國家行政審批許可范圍，明確了以科研為目的人類遺傳資源轉移不屬于買賣。

中國生物樣本庫法律法規(guī)的建立，既要借鑒世界各國的法律法規(guī)，更要建立符合中國實際情況的中國模式的生物樣本庫法律法規(guī)，如以實踐運作為導向的法律法規(guī)的建設。因為中國的體系具備非常明顯的人口優(yōu)勢和政策優(yōu)勢，建立中國自主的相關法律，對人類遺傳資源實施有效的監(jiān)管，減少造成生物安全風險的可能，與此同時又要通過科學合理地利用人類遺傳資源，開展科研創(chuàng)新，在保護和利用之間找到最佳平衡點起到管促結合，同時對于生物樣本庫實踐者保證生物樣本庫活動的合法性，做到有法可依，應該是中國生物樣本庫在法律法規(guī)方面的核心任務之一。

中國生物樣本庫法律法規(guī)的建設層面主要考慮內容如下：①隱私性，即提供者的知情權，要符合隱私規(guī)范；②樣本數(shù)據(jù)的安全性，即隱私的保護，要符合現(xiàn)階段大數(shù)據(jù)儲存和使用規(guī)范；③科研的廣泛性，即科研使用權益的歸屬性和規(guī)范性；④樣本的屬性，即社會屬性，生物樣本庫本身的非盈利性；⑤樣本的倫理性，即符合人類倫理的運作；⑥樣本的倫理使用的廣泛合規(guī)性；⑦生物樣本庫的共享性，要符合共享機制規(guī)范；⑧生物樣本庫的商業(yè)性，要符合生物樣本庫產生的商業(yè)結果的規(guī)范；⑨生物樣本庫的可專利性，生物樣本庫產生的技術、產品及其方式要符合專利規(guī)范等。

4 生物樣本庫標準化建設

對生物樣本的采集、處理、運輸、存儲及檢索與查詢的標準化，是正確使用和共享生物樣本資源的根本保證，建立這樣一個標準化管理體系具有重要的意義[7]。生物樣本庫的標準實質上是對生物樣本庫的活動、生物樣本及其數(shù)據(jù)信息等規(guī)定共享和重復使用的規(guī)則，核心目的是對生物樣本庫重復性活動、生物樣本和相關信息作出統(tǒng)一規(guī)定，要求具有統(tǒng)一性、科學性、廣泛性和可操作性。

國際標準化組織（International Organization for Standardization，ISO）已經關注到生物樣本庫通用國際化標準，該標準草案的適用范圍包括“用于研究和開發(fā)的人類樣本庫、動物樣本庫、植物樣本庫和微生物樣本庫，并界定了生物樣本庫的類別，對我國管理生物樣本庫的建設現(xiàn)狀提供了借鑒”[7]。當前，生物樣本庫建設國際標準化工作尚處于起步階段，我國生物樣本庫的標準化工作保持了與國際同步的態(tài)勢。2015 年 6 月 10 日，我國標準化委員會成立全國生物樣本標準化技術委員會。全國生物樣本標準化技術委員會制定了國家生物樣本標準化技術體系的通用、管理與技術。此外，還積極組織專家參加 ISO/TC276/WG2 生物樣本庫與生物資源國際標準的制定，爭取更多中國話語權，我國的生物樣本庫建設正在向標準化邁進[8-9]。

不同生物樣本庫有著不同的建設目的和使用方式，但它們需要滿足如下最基本的技術規(guī)范，才能供研究者使用，主要包括：①樣本取材準確性和樣本質量的可控性；②生物樣本相關信息的完整性和可跟蹤性；③生物樣本庫存儲空間利用高效性；④生物樣本庫建設、運轉標準化；⑤生物樣本的易管理性；⑥樣本庫之間的可交流性；⑦信息系統(tǒng)的可擴展性[10-14]。

我國生物樣本庫覆蓋的科技開發(fā)領域非常大，所以標準規(guī)范的建立應從技術和科學的兩個層面來考慮。在技術層面，需要建立國家標準技術規(guī)范，建立分層、分類基本目錄，按照層級和類別再進行技術和標準的分類。在技術層面應著重建立生物樣本提取技術、保藏技術、安全技術、管理技術、可追溯技術、共享技術、信息化技術、不同流程管理技術、樣本庫的 QA/QC 技術、評估技術等內容。在科學層面，生物樣本庫建立的標準和技術，屬于通用性技術，僅僅需要系統(tǒng)集成的方式就可以獲得。所以，現(xiàn)階段，需要在生物樣本庫建立的各個方面建立符合科學性的流程規(guī)范、存儲規(guī)范、環(huán)境規(guī)范、數(shù)據(jù)安全規(guī)范、分類基礎技術規(guī)范、使用規(guī)范以及各個使用領域的技術規(guī)范、共享規(guī)范、國家標準規(guī)范等內容。

5 生物樣本庫的運營和共享

生物樣本庫的運營和使用緊密相連，生物樣本庫的運營基本采取了幾個主要的方式；一是以具體項目運營為主導的生物樣本庫的建立，如以科研項目為導向的生物樣本庫的建立、以不同疾病類型為導向的生物樣本庫的建立、以藥物研發(fā)為導向的生物樣本庫的建立，以醫(yī)療大數(shù)據(jù)為導向的生物樣本庫的建立；二是以相關機構運營為主導的生物樣本庫建立，如諸多大型三甲醫(yī)院（甚至地市級醫(yī)院）紛紛著手建立自己的生物樣本庫；三是以第三方運營生物樣本庫的建立（即第三方保藏中心的方式），如由政府和（或）國內企業(yè)出資建設“集約化”生物樣本庫，這種建設模式注重生物樣本庫特色資源、高質量（而非數(shù)量）、使用率、轉化研究成功率與共享率的評估，避免了低層次的重復建設造成的空間、設施、設備與人員等巨大浪費[15]。

在全球范圍內，生物樣本庫的運營和共享機制并沒有形成廣譜的模式，尤其在西方國家，其法律法規(guī)的限制及其商業(yè)價值的驅動，生物樣本庫具備相對統(tǒng)一的運作規(guī)范，但是在共享機制領域，存在著現(xiàn)實的可行性問題?，F(xiàn)階段由于生物樣本庫建立方式比較多，導致生物樣本庫的資源和信息共享的模式需要相對完整的系統(tǒng)的頂層設計機制，才能達到有效的運營和有效的共享。

中國具備體制優(yōu)勢，在生物樣本庫資源及其信息共享領域具備得天獨厚的優(yōu)勢，但是中國需要借鑒自身的歷史經驗，現(xiàn)階段，應使用信息化手段建立生物樣本庫的資源信息共享機制[16]，建立切實可行的資源共享體系，否則就是資源和資金的巨大浪費，是生物樣本庫資源的低效使用。建立有效的共享機制的基礎內容是：①建立協(xié)同及聯(lián)動效益；②建立平臺式聚集機制；③建立平臺式發(fā)散機制；④建立資源及其成果共享機制；⑤建立多方位、多維度的項目設計機制，達到生物樣本庫使用的多元化、多功效、多項目開發(fā)模式。

6 生物樣本庫產、學、研及其成果轉化機制

生物樣本庫是重要的臨床實踐型科學和基礎自然科學相輔相成的主要橋梁，生物樣本庫的有效使用，不僅僅可以在基礎研究領域帶來革命性突破，也可以在科技創(chuàng)新方面帶來可產業(yè)化成果。生物樣本庫的頂層設計應該以生物樣本資源應用的趨勢和人類生命周期作為主要參考因素[17]。

以此頂層設計為基礎，生物樣本庫在人類生命周期的各個階段，都可以指導研究和科技開發(fā)；是建立多維度、多層次、多項目聯(lián)動高效機制的關鍵所在；也是達到產學研及其有效成果轉化的基礎。

生物樣本庫可帶來基礎科學和科技創(chuàng)新兩個層面科技成果?；A科學研究的成果如：①新型生物標記物研究；②新型生物技術的研究；③新型臨床醫(yī)學的研究；④新型靶標的研究；⑤新型檢測手段的研究；⑥包括蛋白組學、基因組學、代謝組學、微生物組學等各種組學的研究。科技創(chuàng)新領域的成果研究如：①新型檢測手段的開發(fā)；②新型治療手段的開發(fā)；③新型用藥手段的開發(fā)；④新型藥物研究的開發(fā)；⑤新型個性化醫(yī)療手段的開發(fā)；⑥新型個性化用藥手段的開發(fā)；⑦新型科技和商業(yè)數(shù)據(jù)庫的開發(fā)；⑧新型信息化手段和技術的開發(fā)；⑨新型可追溯、可穿戴技術的開發(fā)；⑩新型康復及其預防技術的開發(fā)；?新型個人健康手段的開發(fā)；?新型疾病預警系統(tǒng)的開發(fā)。

生物樣本庫產業(yè)化主要有兩個層次，一是生物樣本庫建設發(fā)展時期的生產層面，二是生物樣本庫的轉化利用層面。在第一個層面上，通過生物樣本庫的建設來帶動相關領域的規(guī)?；l(fā)展，無外乎樣本采集、處理、存儲的相關材料、試劑、設備以及第三方服務等內容；第二個層面則著重于生物樣本庫的轉化應用，這也直接決定了第一層面產業(yè)化的可持續(xù)性發(fā)展。就生物樣本庫的產業(yè)轉化應用而言，最具產業(yè)價值的莫過于用于疾病診斷治療的試劑、藥品和診療方案。最終通過生物樣本庫的資源應用，發(fā)現(xiàn)疾病早期診斷以及疾病進展狀態(tài)的生物標記物，發(fā)展診斷和篩查相關產品。通過生物樣本庫資源的應用，觀察臨床用藥長期效益，發(fā)現(xiàn)用藥、復合用藥特征，以及藥物不良事件，并關聯(lián)其生物特征，推動藥物改進、新型復合藥品研發(fā)，實現(xiàn)臨床精準用藥，控制過度醫(yī)療。通過生物樣本庫資源的應用，觀察臨床診療方案的長期受益情況，關聯(lián)生物特征，實現(xiàn)個體化診療。

當前，中國生物樣本庫建設的最大的問題就是缺乏產業(yè)化為應用導向，生物樣本資源為少數(shù)專家、機構所壟斷，研究與實踐脫節(jié)，投入有限、規(guī)模不大、質控不足，重復利用率不高。為了推動生物樣本庫的健康持續(xù)發(fā)展，應加強產業(yè)聯(lián)合、產業(yè)應用導向設計，實現(xiàn)國家縱向與產業(yè)、資本橫向研究經費的協(xié)調使用，來推動合法化、標準化、高質量的生物樣本庫發(fā)展建設和應用。

7 生物樣本庫可持續(xù)性發(fā)展

生物樣本庫的可持續(xù)發(fā)展需要大量的人力、物力和財力。生物樣本庫起初的建設主要來源于政府部門、學術合作研究，包括慈善團隊在內的盈利和非盈利組織等，長期以來，為了科研、研究生培養(yǎng)與學科建設需要，我國存在大量“研究生”庫、“專家”庫、“學科帶頭人”庫、“科室”庫，生物樣本主要用于科研，自身造血能力普遍較弱，經濟學意識缺乏，資源有償服務體系及可持續(xù)發(fā)展機制尚待建立和完善。并沒有產生更多的效益。要實現(xiàn)生物樣本庫的健康可持續(xù)發(fā)展，應將其建設為一個能帶來顯著社會效益和經濟效益的資源平臺[15]。

有學者認為生物樣本庫可持續(xù)發(fā)展受到財政、運行和社會三個維度影響：一是財政維度方面要考慮市場策略、顧客關注點、商標和品牌戰(zhàn)略；二是運行維度方面要考慮病人入組和資源收集投入效率、樣本數(shù)據(jù)采集的優(yōu)化和樣本的溯源的內部效益、反饋評價和更多產品產出效率；三是社會維度方面要考慮倫理、研究需求和捐獻者的參與社會可接受度以及最佳實踐、標準和認證的社會認可度[18-19]。

結合國家對轉化醫(yī)學和精準醫(yī)學研究，對疾病資源的新需求和新要求，加強對生物樣本庫持續(xù)改進和完善，注重生物樣本科學研究和生物樣本學科建設，建立科學化、規(guī)范化、系統(tǒng)化培訓體系和基地，培養(yǎng)生物樣本庫專業(yè)人才隊伍。加速制定出臺生物樣本庫應用共享的辦法，強化質控機制、運行機制、應用共享機制等方面的研究和建設，提供更科學化的建庫依據(jù)，擴大與國內外高校、科研院所及企業(yè)的合作機制，建立共贏聯(lián)盟體系。發(fā)起組建“中國生物樣本庫技術創(chuàng)新聯(lián)盟”，以會員制的模式納入涉及樣本庫采集、存儲、使用、信息、供應等產業(yè)鏈條中各環(huán)節(jié)涉及的醫(yī)療機構和企業(yè)，組織開展標準開發(fā)、技術培訓、成果輸出、樣本質控、專業(yè)認證、第三方存儲、產業(yè)協(xié)同、產融合作等活動，建立支持生物樣本庫可持續(xù)性發(fā)展的長效機制。注重生物樣本庫經濟學研究，建立相配套政策、法規(guī)、標準以及有效產業(yè)化和運營模式，制定合理政策與有效實施需考慮我國國情，以模式創(chuàng)新帶動科技創(chuàng)新，以科技創(chuàng)新拉動服務創(chuàng)新來促進樣本應用轉化已成為生物樣本庫可持續(xù)性發(fā)展當務之急。

8 結語

生物醫(yī)學研究飛速發(fā)展，生物樣本庫合理建設、開發(fā)和應用將會很大程度上影響我國生物醫(yī)學研究速度和品質。中國進入生命科學時間相對比較短，對于生物樣本庫的可持續(xù)性發(fā)展和系統(tǒng)性布局的研究不夠，相關領域聯(lián)動不夠，產學研及其產融不配套，系統(tǒng)性、聯(lián)動性、協(xié)同性和嚴謹性不足，如何利用我國制度優(yōu)勢和人口優(yōu)勢，來彌補和西方發(fā)達國家在基礎研究領域的差距，如何科學地設計和管理生物樣本庫，讓生物樣本得到合理的應用和價值體現(xiàn)，是我國生物樣本庫建設總體戰(zhàn)略設計的主題。