間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，MSCs可以作為載體在腫瘤治療中發(fā)揮作用，并且其在特定的條件下可轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)間充質(zhì)干細胞（tumour-associated MSCs，TA-MSCs）。TA-MSCs可以通過抑制免疫應(yīng)答支持腫瘤生長，也可以分泌一些生長因子影響腫瘤生長等多個惡性進程，還可以通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)間接促進腫瘤發(fā)展，因而TA-MSCs可以作為腫瘤治療的新興靶點。

一、MSCs的特點

多能間充質(zhì)干細胞又稱為MSCs，是一組具有異質(zhì)性的祖細胞群體，具有組織重建的重要功能。19世紀60年代第一次在骨髓中被發(fā)現(xiàn)并認為是克隆形成的纖維單元[1]。隨后在很多組織中相繼被發(fā)現(xiàn)。他們具有獨特的表面標(biāo)志物，所以很容易在許多組織中被分離，比如：骨髓、脂肪與臍帶[2-3]。MSCs具有自我更新與分化為各種細胞類型的能力。所以該細胞具有修復(fù)重建各種組織的潛能。更有趣的是MSCs也會調(diào)控免疫系統(tǒng)。在2004年第一次被成功用于治療異種移植抗宿主疾病（graft-versus-host disease，GVHD）[2-4]。MSCs可有效的治療慢性炎癥與創(chuàng)傷，比如：全身系統(tǒng)性的紅斑狼瘡、肝損傷與糖尿病足[5-6]。在clinical trail上注冊的有超過700個臨床研究是以MSCs為基礎(chǔ)的。這些臨床研究集中在炎癥疾病與器官損傷方面。除此以外有4個研究是以MSCs為基礎(chǔ)研究癌癥的。

二、TA-MSCs的形成

MSCs可以改變局部炎性微環(huán)境，并通過產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)因子、生長因子和趨化因子來幫助傷口修復(fù)與組織內(nèi)干細胞活性[2,7]。然而，MSCs并不是經(jīng)常處于正向調(diào)節(jié)狀態(tài)，其性質(zhì)可以根據(jù)其所在組織的病理生理狀態(tài)而改變[3,8]。MSCs與其所處環(huán)境之間的細胞學(xué)與分子學(xué)作用、組織損傷程度和所處環(huán)境的炎癥強度有關(guān)聯(lián)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MSCs會遷移到腫瘤部位并演變成TA-MSCs和癌相關(guān)成纖維細胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）[9-10]。癌癥細胞與其周圍環(huán)境的雙向溝通決定了癌癥細胞的生長、遷移。癌癥被認為是一個永遠不能愈合的創(chuàng)傷，所以炎癥細胞與修補用的MSCs會遷移到癌癥部位啟動創(chuàng)傷相關(guān)的信號通路[10]。當(dāng)TA-MSCs與癌癥細胞共同注射到小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)淋巴瘤、黑色素瘤與乳腺癌細胞的體內(nèi)成瘤被促進[10]。用于TA-MSCs表征和鑒定的各種研究提高了研究人員對腫瘤細胞與其微環(huán)境之間相互作用的理解。例如，發(fā)現(xiàn)腫瘤不僅由具有不同遺傳突變的腫瘤細胞組成，而且在其微環(huán)境中的細胞組成和性質(zhì)（包括TA-MSCs）中也顯示出異質(zhì)性。TA-MSCs會不斷地改變腫瘤細胞的微環(huán)境，因此促進腫瘤的生長與遷移[9,11]。

（一）腫瘤細胞招募MSCs

在幾種動物模型中已經(jīng)證實MSCs會向腫瘤主動遷移。在監(jiān)測攜帶同基因或異種基因乳腺癌小鼠中表達熒光素酶的MSCs動力學(xué)研究中，證明了這些MSC會遷移到腫瘤部位[12]。值得注意的是，在人膠質(zhì)瘤的異種移植小鼠模型中，人BM-MSCs和人正常成纖維細胞系（C29）的功能特征比較顯示，與成纖維細胞不同，BM-MSCs可顯示腫瘤趨向性[13]。腫瘤相關(guān)炎癥激活這些細胞分泌募集巨噬細胞的趨化因子，隨后促進腫瘤生長。在患有嚴重外傷的患者血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了MSCs，并被認為其參與了促進了傷口愈合，而在終末期腎病與肺損傷中并沒有檢測到MSCs[14]?，F(xiàn)在已知的MSCs趨向腫瘤的決定性因子有CCL2，CCL5，CXCL2與CXCL6，這些均由腫瘤細胞、免疫細胞與腫瘤間充質(zhì)細胞產(chǎn)生并參與整個癌癥發(fā)生過程[15-17]。

（二）將MSCs轉(zhuǎn)化為TA-MSCs

居住在組織中MSCs的性質(zhì)是由所處組織決定的[18]。TA-MSCs 與BM-MSCs是不同的，TA-MSCs在人類的卵巢癌中被發(fā)現(xiàn)并分泌許多骨形態(tài)的蛋白（BMPs）[19]，他會控制惡性腫瘤中干細胞的分化與增殖，比脂肪來源的MSCs與健康供體來源的BM-MSCs都多[20]。很多研究均表明：癌癥微環(huán)境可以導(dǎo)致BM-MSCs永久性轉(zhuǎn)化為TA-MSCs。BMMSCs與AT-MSCs共同培養(yǎng)后會獲得與TA-MSCs相似的促腫瘤生長能力[10]。這就指出TA-MSCs在腫瘤中可能會使新進入的BM-MSCs轉(zhuǎn)化為TA-MSCs，會進一步擴增他們自身群體數(shù)量，雖然機制現(xiàn)在還不是很清楚，但是一些體外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：腫瘤條件性的培養(yǎng)基會賦予BM-MSCs一些腫瘤促進的功能，揭示出一些旁分泌因子會使BM-MSCs轉(zhuǎn)變?yōu)門A-MSCs[10,21-22]。最近研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的外泌體會更有效的使BM-MSCs轉(zhuǎn)化為TA-MSCs[21]。這些結(jié)果表明腫瘤細胞，免疫細胞和其他基質(zhì)細胞存在于腫瘤微環(huán)境中，通過細胞與細胞接觸或者通過旁分泌的互相作用“訓(xùn)化”新入的MSCs轉(zhuǎn)化進化成TA-MSCs[21]。

三、TA-MSCs促進腫瘤生長的機制

（一）TA-MSCs與腫瘤生長

TA-MSCs和MSCs會分泌生長因子、炎癥趨化因子與細胞因子類，并且在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中會給予腫瘤細胞有利的生長環(huán)境[23-24]。如在移植瘤模型中VEGF與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1均表現(xiàn)出腫瘤促進作用[23]；在瘤內(nèi)注射BM-MSCs條件性培養(yǎng)基，結(jié)腸癌細胞在裸鼠體內(nèi)的成瘤速度加快，其原因歸功于BM-MSCs分泌的生長因子神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1。同時，敲除神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1的表達能中和這種作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1會聯(lián)合EGFR來調(diào)節(jié)各種細胞的生長和分化[25]。體外實驗表明，在結(jié)腸癌細胞中BM-MSCs分泌神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1后會激活HER2/HER3所在的PI3K-AKT信號通路[24]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TA-MSCs相關(guān)的預(yù)后不好的結(jié)腸癌患者均有神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1的高表達。

在小鼠模型中臍帶MSCs與乳腺癌細胞系MDAMB-231之間互相作用會促進乳腺癌細胞在體內(nèi)的增殖，雖然其分子機制現(xiàn)在還不是很清楚。更加有趣的是，與BMMSCs或者健康供體脂肪來源的MSCs相比較，從卵巢或者多發(fā)性黑色素瘤患者中分離TA-MSCs均發(fā)現(xiàn)可以改變促進腫瘤生長的特異性因子分泌物[26]。盡管許多數(shù)據(jù)仍有待研究，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明TA-MSCs在促進腫瘤生長中起重要作用。

（二）TA-MSCs與癌癥的血管生成

超過一定體積的腫瘤需要新生血管形成維持其持續(xù)生長的能量[27]。MSCs在血管形成過程中扮演著重要的角色。在大鼠的局部缺血損傷組織中，BM-MSCs會極大限度的增加血管生成。在癌癥中已經(jīng)顯示出TA-MSCs通過分泌VEGF，轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮細胞與招募內(nèi)皮祖細胞促進血管生成[28-30]。例如，在胰腺癌的原位腫瘤模型中，發(fā)現(xiàn)與腫瘤細胞共注射的BM-MSCs會分泌VEGF，從而支持腫瘤血管生成。MSCs中的VEGF敲低后可降低其促血管生成能力[23]。

最近的調(diào)查也揭示了MSCs和周細胞之間的聯(lián)系。周細胞表達許多表達標(biāo)志物，也可以在MSCs上發(fā)現(xiàn)，并且具有類似于MSCs的多能分化潛能[31]。在大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中，腫瘤內(nèi)注射的BM-MSCs被發(fā)現(xiàn)附著于腫瘤中的血管，在那里開始表達周邊細胞標(biāo)志物，例如NG2，αSMA和PDGFRβ，但不表達內(nèi)皮細胞標(biāo)志物，表明在腫瘤中移植的MSCs可以作為血管周細胞[32]。這些發(fā)現(xiàn)意味著MSCs可以直接增強腫瘤新生血管形成和通過促血管生成因子的分泌，從而促進腫瘤生長。

（三）TA-MSCs與癌癥轉(zhuǎn)移

癌癥轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜過程，涉及局部入侵、運輸、循環(huán)中的存活、外滲和定殖[33]。TA-MSCs對于創(chuàng)造腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的有利微環(huán)境是不可或缺的[34]。癌癥細胞的遷移與轉(zhuǎn)移會被炎癥趨化因子與其受體調(diào)控。比如，乳腺癌細胞中TAMSCs分泌的CXCR4與CXCR7會導(dǎo)致腫瘤細胞遷移到其他器官的能力增強。如果敲除CXCR4的表達，就會使乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移被抑制[35]。

各種抗癌策略，包括化學(xué)治療，靶向治療，放射治療和免疫治療，都可能導(dǎo)致腫瘤縮小甚至治愈。然而也存在一些腫瘤細胞可以發(fā)展為治療抗性。腫瘤干細胞（CSCs），也被稱為腫瘤起始細胞，是腫瘤中存在的一種少量的側(cè)群細胞，它們會真正的抵抗放療與化療，可能歸功于它們的休眠狀態(tài)。此外，腫瘤基質(zhì)的細胞多樣性以及基質(zhì)細胞如TA-MSCs的遺傳突變可能有助于化療和放療患者潛在的復(fù)發(fā)性腫瘤生長。最近一些誘發(fā)性的臨床實驗表明腫瘤間充質(zhì)細胞在腫瘤中所占有的比例是患者預(yù)后差與發(fā)生化療抵抗的一個重要指針。而且，腫瘤間充質(zhì)細胞的比例與腫瘤生長與侵襲之間存在著很強的正相關(guān)。各種體內(nèi)外研究均表明MSCs與CAFs可以使得腫瘤細胞抵抗化療與放療作用。

四、靶向TA-MSCs的腫瘤治療策略

（一）使用MSCs進行腫瘤靶向治療

MSCs用于抗癌治療的另一個重要方面是其對腫瘤部位傾向性特征。已經(jīng)證明，體外擴增的人骨髓基質(zhì)細胞（BM-MSCs）注射到小鼠中時，首先進入肺部，隨后移動到肝臟和脾臟，最后隨著時間逐漸減少[12]。在實驗研究發(fā)現(xiàn)MSCs向傷口部位歸巢，移植的MSCs僅在損傷部位可檢測到。重要的是，在攜帶任何各種同基因或異種腫瘤的小鼠中，注射的人BM-MSCs在腫瘤位點處表現(xiàn)出持久和特異性定位。MSCs的這種性質(zhì)以及容易獲得并且具有廣泛的組織損傷臨床應(yīng)用的事實使得這些細胞成為藥物遞送載體的候選者。

（二）TA-MSCs作為癌癥治療上游或者下游的靶點

直接使用TA-MSCs治療癌癥是很困難的，因為其沒有特異性的細胞表面標(biāo)志物?，F(xiàn)在已經(jīng)明確的是，在腫瘤進展期間TA-MSCs的上游和下游調(diào)節(jié)劑具有作為新的抗癌藥物靶標(biāo)的潛力。這些治療途徑主要包括：抑制腫瘤招募MSCs所需的趨化因子[36-37]；抑制TA-MSCs產(chǎn)生的促進腫瘤血管生成以及惡性細胞的存活和增殖的生長因子；抑制TAMSCs協(xié)助腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的趨化因子；抑制腫瘤細胞耐藥的分子或因子；并以促進抗腫瘤免疫治療的方式調(diào)節(jié)由TAMSCs產(chǎn)生的趨化因子和免疫抑制因子。

五、結(jié)論

隨著不斷破譯MSCs在各種病理生理條件下的作用，它可能用來治療癌癥和其他疾病。由于MSCs可以促進和損害腫瘤生長，所以固有可塑性必須通過遺傳操作或通過IFNα的離體處理或調(diào)節(jié)其免疫調(diào)節(jié)活性的化學(xué)試劑來適當(dāng)?shù)匾龑?dǎo)達到期望的效果。以這種方式，可以操縱MSCs以增強抗腫瘤免疫應(yīng)答或特異性遞送抗腫瘤信號，并且可以用作將細胞毒劑直接遞送至腫瘤部位的媒介物。

然而，必須解決許多未解決的問題，例如基于MSCs或被編輯的MSCs治療對患者生存的影響，以及長期安全性和有效性，體外篩選平臺以及原位和“原位轉(zhuǎn)移”異種移植小鼠模型已經(jīng)提供了MSCs抗癌的潛在治療功效，還需要進一步研究不同類型癌癥和癌癥進展的不同階段AT-MSCs的功能，并優(yōu)化MSCs以更有效和安全的用于癌癥治療。

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