腫瘤微環(huán)境指腫瘤組織中除腫瘤細胞外的巨噬細胞、免疫細胞和其它間質細胞等細胞成份，以及由它們產生并分泌的生長因子、細胞因子和促血管生成因子等，這些因素協(xié)同作用以影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉歸[1]。間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）系屬來源于中胚層的多能干細胞，具有良好的損傷組織遷移能力和腫瘤靶向趨附性；作為腫瘤微環(huán)境中重要的細胞成份之一，諸多研究表明募集至腫瘤微環(huán)境中的MSCs其生物學功能依腫瘤類型及進展的階段不同而各異[2-3]。本文就當前MSCs在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中所起的生物學作用及其分子機制研究的相關進展作一綜述。

一、MSCs概述

MSCs屬成體干細胞范疇，最早于20世紀60年代末由Friedenstein等[4]從骨髓基質分離鑒定，并由Caplan于1991年正式命名為Mesenchymal Stem Cells（MSCs）[5]。MSCs存在于絕大部分組織，除骨髓外，MSCs還可從臍帶、脂肪和其它組織中分離而得。鑒于迄今尚未發(fā)現(xiàn)MSCs特異性表達的表面分子標志物，因此目前通常采用形態(tài)學呈顯微鏡下成纖維樣貼壁生長、細胞表面分子標志物的表達與 否（CD29+、CD51+、CD73+、CD90+、CD105+、CD146+；同時 CD31-、CD34-、CD45-）、并結合其高度自我更新能力和多向分化潛能等生物學特性而對MSCs進行鑒定[6]。隨著相關研究的深入，科研共同體對MSCs生物學特性的認識也日益得以拓展，“間充質干細胞（MSCs）”之名是否貼切并能準確地涵蓋所指稱這類細胞的本質屬性目前尚存爭論，也有科學家建議將其更名為“間充質細胞（mesenchymal stromal cells）”和“藥用信號細胞（medicinal signal cells）”[7-8]。

二、MSCs與惡性腫瘤細胞的生長增殖調控

正常組織通過嚴格控制生長促進信號的產生和釋放以精確調控細胞的生長和增殖，這使得細胞的數(shù)目處于穩(wěn)態(tài)平衡并藉以維系正常的組織結構和功能。與之不同的是，惡性腫瘤在其發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細胞的生長增殖信號逐步失調控而獲得無限生長增殖潛能。絕大部分生長增殖信號通過生長因子與細胞膜表面受體的結合而轉導入細胞，受體進而通過激活其下游的多種細胞內信號通路以調控細胞周期的進展和細胞生長，通常這些信號通路同時還影響諸如細胞的生存和能量代謝等其它一些基本的細胞生物學特性。

既往長期的研究大多認為，腫瘤細胞可主要通過自分泌生長增殖信號分子、細胞表面生長因子受體（如ErbB家族成員等）突變和（或）高表達、生長增殖信號通路負反饋機制的缺陷（如PTEN表達缺失或功能缺陷）、以及下游關鍵信號分子（如RAS和PI3KCA）基因突變所致的組成性激活等多種途徑獲得自主增殖信號的能力[1]。事實上，在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細胞之所以“聰明”，不僅在于其自身的基因組不穩(wěn)定，更在于它可通過細胞間的交互作用而有效“訓導”趨聚至腫瘤微環(huán)境中的其它細胞成份為輔助自身惡性生物學特性的獲得所用。譬如，De Boeck等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓來源的MSCs即可通過旁分泌神經調節(jié)蛋白-1（NRG- 1）以激活腫瘤細胞HER2/HER3→PI3K→AKT信號轉導通路，從而促進結直腸癌的惡性進展；我們課題組的研究則表明：MSCs可通過表達并分泌NRG-1等配體，從而激活Luminal B型乳腺癌細胞BT474的下游Akt和MAPK信號轉導通路以上調細胞周期調控蛋白Cyclin D1的表達，進而促進其生長增殖[10]。Roccaro等[11]也發(fā)現(xiàn)，與正常骨髓MSCs來源的外泌體（Exosomes）相比較，多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓MSCs來源的外泌體富含促癌蛋白、細胞因子和黏附分子并能顯著促進腫瘤生長。在腫瘤細胞與MSCs交互作用的分子機制研究方面，最近，Abdul-Aziz等[12]的一項研究顯示，急性髓性白血病細胞可通過其分泌的巨噬細胞遷移抑制因子作用于骨髓MSCs并誘導其IL-8的表達，而骨髓MSCs表達的IL-8則反作用于急性髓性白血病細胞以促進其增殖和存活。除自身的直接作用外，也有研究表明，MSCs還可通過募集腫瘤相關巨噬細胞或進一步分化為腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated fibroblast，CAFs）而間接發(fā)揮促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用[13-15]。誠然，鑒于MSCs自身的多向分化潛能以及腫瘤發(fā)生發(fā)展中多因素參與及其多步驟的復雜過程，有文獻報道MSCs也可通過不同的分子機制抑制某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程[16]。

除了生長因子信號等正向調控外，細胞周期的進展同時還受RB和TP53 2個重要抑癌蛋白參與的信號通路的負調控，因而腫瘤細胞要呈暴發(fā)性生長還須得通過累積相關重要調控分子的基因突變以拮抗多種細胞增殖的負調控機制[1,17]。MSCs是否也可通過某種機制影響腫瘤細胞生長增殖的負調控迄今尚未見有文獻報道，這也是在今后相關研究中亟待予以重點闡明的問題。

三、MSCs與惡性腫瘤細胞凋亡的調控

與細胞生長增殖的失調控相對應，細胞凋亡也是惡性腫瘤在其發(fā)生發(fā)展過程中所必須逾越的生理性“屏障”。在致癌因素作用下，正常細胞經惡性轉化獲得自主和無限增殖潛能后，腫瘤細胞在快速生長增殖的同時，由于營養(yǎng)缺乏或低氧環(huán)境等應激因素作用、或因未經及時修復的損傷DNA的不斷蓄積所致的DNA復制過程無法正常進行時，細胞凋亡程序將被啟動。細胞的凋亡過程則受促凋亡蛋白以及抗凋亡蛋白家族成員的協(xié)同調控。腫瘤細胞對凋亡的拮抗主要在于其對內外源性凋亡信號的感知和傳導異常、以及凋亡過程調控蛋白的表達異常。正常組織細胞中，為確保遺傳信息在世代間的準確傳遞，損傷的DNA一般會觸發(fā)DNA損傷反應（DDR）[19]。哺乳類細胞中DDR信號轉導的關鍵因子是由雙鏈DNA斷裂（DSBs）和復制蛋白A（RPA）包埋的單鏈DNA（ssDNA）分別誘導和激活的ATM和ATR，蛋白激酶CHK1和CHK2則是ATM/ATR下游的2個重要靶蛋白，它們和ATM與ATR一起，可通過激活抑癌蛋白TP53等多種機制以下調周期蛋白依賴性激酶（CDK）的活性。腫瘤細胞則常因抑癌蛋白TP53基因突變導致的功能缺失致其對凋亡誘導信號的感知缺陷。此外，腫瘤細胞也可通過上調抗凋亡蛋白（如Bcl-2和Bcl-xL）或存活蛋白（Survivin）的表達、或下調促凋亡蛋白（BAX、BIM、PUMA）的表達、也或者使外源配體誘導的凋亡通路短路等多種途徑規(guī)避細胞凋亡[18]。

有研究表明，經TNFα預處理的MSCs可通過旁分泌腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）以觸發(fā)腫瘤細胞的外源凋亡信號通路[20]。Reza等[21]的一項研究也顯示，人脂肪來源的MSCs可主要通過外泌體中微小RNAs的介導在上調促凋亡蛋白BAX表達的同時還能下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，進而誘導卵巢癌細胞的凋亡。Bruna等[22]的研究則證實，在癌前病變乳頭瘤階段輸注外源MSCs的可通過誘導細胞凋亡而顯著抑制口腔鱗癌的惡性進展。這些研究結果提示，對一些特定類型的腫瘤而言，早期遷移至腫瘤微環(huán)境中的MSCs可能主要通過輔助激活腫瘤細胞的外源凋亡信號轉導通路而在腫瘤惡性進展中起負調控作用。

四、MSCs與惡性腫瘤的侵襲性生長和轉移

侵襲性生長和轉移是腫瘤最為重要的惡性生物學特性之一，絕大部分腫瘤患者（約90﹪以上）最終系因遠端靶器官轉移受累而致死[23-24]。腫瘤的侵襲性生長和轉移包括一序列序貫發(fā)生的細胞惡性生物學改變：始于局部侵襲性生長，以上皮源性腫瘤為例，癌細胞一般經歷典型的上皮-間質轉換這一轉分化過程以獲得侵襲性和遷移性等惡性表型；繼之腫瘤細胞穿入鄰近的血管或淋巴管并在其中隨血流或淋巴液循環(huán)的過程中存活下來；隨后，從脈管腔穿出并侵入遠端實質組織形成微轉移灶，微轉移灶再進一步克隆性生長并最終發(fā)展成肉眼可見的轉移瘤[1]。

在惡性腫瘤侵襲性生長和轉移這一多階段過程中，每一過程均涉及由腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細胞所調控的限速步驟，這些細胞大多源自骨髓，它們被腫瘤細胞趨附并能增強腫瘤細胞的存活、生長、侵襲和播撒潛能[25]。2007年，Karnoub等[26]就發(fā)現(xiàn)，骨髓MSCs與弱轉移潛能的乳腺癌細胞混合后接種至免疫缺陷小鼠可顯著增強其轉移性；分子機制的研究表明，這主要是由于乳腺癌細胞通過刺激骨髓MSCs趨化因子CCL5的表達和分泌，而CCL5再通過與乳腺癌細胞自身趨化因子受體CCR5結合并激活下游信號轉導通路的介導促進其遷移、侵襲和轉移性。新近，McAndrews等[27]的研究表明，MSCs還可以通過分泌TGF-β促進乳腺癌細胞定向侵襲和遷移。有意思的是，Yu等[28]發(fā)現(xiàn)MSCs對乳腺癌轉移的調控與其對TGF-β的反應密切相關：原本MSCs通過其分泌的CXCL12作用于乳腺癌細胞后可誘導其CXCR7表達下調，從而抑制乳腺癌的轉移；而當腫瘤微環(huán)境中的TGFβ含量升高時，其作用于MSCs則可顯著抑制CXCL12的表達，進而解除其對乳腺癌細胞CXCR7表達的抑制以促進轉移。纖維膠原作為原發(fā)腫瘤重要的促轉移基質的成份，研究表明它的表達增高可促進基質的剛性并促進乳腺癌細胞的侵襲[29]。分子機制的探索則發(fā)現(xiàn)，膠原受體DDR2介導的MSCs與乳腺癌細胞間通訊對其轉移表型的影響起重要調控作用[30-31]。除乳腺癌之外，Wu等[32]發(fā)現(xiàn)，MSCs可通過分泌CCN2的介導，在促進舌鱗狀細胞癌細胞增殖的同時促進其侵襲性和遷移性。Jiang等[33]的研究則證實，MSCs可通過旁分泌IL-6的介導激活成釉細胞瘤細胞STAT3等下游信號通路以誘導其上皮-間質轉換，表明MSCs在轉移起始階段即發(fā)揮重要的促進作用。

惡性腫瘤的轉移有噬器官性，不同腫瘤其轉移的好發(fā)靶器官各異，如乳腺癌易轉移至肺、骨骼，肺癌的好發(fā)轉移部位為肝臟、骨骼和大腦，神經母細胞瘤也易轉移至骨骼[25]。早在1889年，Paget曾提出腫瘤轉移噬器官性的“種子與土壤（seed and soil）”學說，認為對特定腫瘤而言，可能其好發(fā)靶器官特定的微環(huán)境更有利于循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細胞的附著和克隆性生長?，F(xiàn)在一般認為，早期播撒腫瘤細胞與好發(fā)靶器官微環(huán)境間的交互作用是決定微轉移灶能否克隆性生長形成轉移瘤的關鍵因素，但迄今其確切的分子機制大多還未知[34]。骨骼作為多種腫瘤轉移共同的好發(fā)靶器官，諸多研究表明，由成骨細胞和破骨細胞動態(tài)調控的骨密度的改變在播撒性腫瘤細胞的定植和克隆性生長中發(fā)揮重要作用[35]。播撒至骨骼的乳腺癌細胞可通過產生集落刺激因子1等介導促進破骨細胞的活動；就神經母細胞瘤細胞而言，源自MSCs的IL-6不僅能促進破骨細胞的活動以利于轉移微環(huán)境的形成，同時還對IL-6受體表達陽性的神經母細胞瘤細胞的增殖有顯著的增強作用[36-37]。

長期以來認為原發(fā)腫瘤需長至一定大小，待其突破正常組織的空間局限并侵入血道或淋巴管道后方可能形成轉移，所以一般認為實體瘤的轉移通常發(fā)生在腫瘤進展的較晚期。事實上，隨著研究的深入，多種實體瘤均被證實在其發(fā)生發(fā)展的極早期階段即可在遠端靶器官形成轉移性播撒和微轉移灶，微轉移灶可長期處于蟄伏狀態(tài)或隨著原發(fā)腫瘤同步進展[38-39]。MSCs是否對腫瘤細胞的早期播撒和微轉移灶的形成有影響值得深入探討。此外，尚有研究報道MSCs可通過下調系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應以促進肺癌轉移[40]，Yu等[41]的研究也發(fā)現(xiàn)TNFα激活的MSCs可通過募集CXCR2陽性嗜中性粒細胞而促進乳腺癌轉移。

五、MSCs在惡性腫瘤血管新生中的調控作用

在實體腫瘤惡性進展過程中，為適應腫瘤細胞快速生長增殖所需的營養(yǎng)和氧氣的供應、以及腫瘤細胞旺盛的代謝所致的大量廢物和二氧化碳能及時排出，腫瘤組織新生血管生成的開關被開啟并處于持續(xù)激活狀態(tài)，導致新生血管不斷生成以維系腫瘤生長之所需[42]。正常生理過程中，新生血管生成的開（關）受兩大類功能上相互拮抗的因子所調控，它們通過與血管內皮細胞上的刺激性或抑制性表面受體結合而激活下游信號通路。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血小板衍生生長因子是最為熟知的新生血管生成誘導因子，而血小板結合蛋白-1則是最為重要的抑制血管新生調控因子[43]。在快速生長的腫瘤組織中心由于氧供不足而呈典型的低氧狀態(tài)，這通常將導致低氧誘導轉錄因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF1）表達的增高，HIF1再驅動其下游VEGF等血管生成相關靶基因的表達上調[44-45]；在某些特定腫瘤中VEGF的表達也受癌基因信號所誘導而上調[46]。新近，有研究表明，低氧環(huán)境的誘導可通過激活Notch和SUMO信號轉導通路的介導分別促進MSCs的遷移和增殖[47]；HIF1還可顯著增強MSCs中Jagged1的表達并包裝入外泌體，并經其介導誘導血管生成[48]。外泌體還被證實可作為良好的穿梭載體將源自MSCs的促血管生成微小RNAs靶向輸送至內皮細胞[49]。有意思的是，也有MSCs通過外泌體介導抑制乳腺癌血管生成的研究報道[50-51]，提示MSCs可能對不同腫瘤血管生成的影響不一。

MSCs除外，現(xiàn)在已知，源自骨髓的多種其它細胞都在病理性血管生成中起重要作用，這些細胞包括浸潤至癌前病變或進展期腫瘤灶的先天性免疫系統(tǒng)細胞如巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞和髓系前體細胞等。除促進腫瘤的局部侵襲性生長外，腫瘤浸潤性炎性細胞還有助于觸發(fā)靜息組織血管的新生以及維系已激活的腫瘤生長相關的血管生成，并能輔助拮抗靶向血管內皮細胞信號轉導系統(tǒng)藥物的作用而保護新生血管。鑒于此，MSCs也可能通過影響腫瘤浸潤的炎性細胞如巨噬細胞而間接發(fā)揮促血管生成作用[52]。此外，尚有研究證實MSCs可作為“血管前體細胞”在特定情形下遷移入腫瘤灶并分化為周細胞或血管內皮細胞而直接參與血管新生[53]。有關MSCs對腫瘤血管生成的影響及其更多更詳盡的分子機制可參見本刊此前發(fā)表的韓昌敏等人的綜述[54]。

六、MSCs與惡性腫瘤細胞的能量代謝調控

早在20世紀初，德國科學家Otto Warburg就系統(tǒng)地探索過腫瘤細胞的能量代謝，他的研究揭示：與巴斯德效應相反的是，腫瘤細胞即使在氧供充分的情形下也優(yōu)先通過糖酵解途徑獲得能量，即腫瘤細胞能量代謝極具特征性的“Warburg”效應[55]。事實上，單純就生成ATP的效率而言葡萄糖的糖酵解比線粒體的氧化磷酸化低18倍。不過，糖酵解的增加可為多種生物合成途徑如核苷和氨基酸的生物合成提供大量的各式中間代謝物，這對滿足腫瘤細胞快速生長增殖時新生細胞組裝所必須的生物大分子生物合成以及維持細胞內氧化還原態(tài)勢的平衡至關重要[56]。有趣的是，鑒于腫瘤組織的異質性，在有些腫瘤中發(fā)現(xiàn)兩類能量代謝途徑迥異的腫瘤細胞亞群。依賴糖酵解途徑的腫瘤細胞亞群可將代謝產生的乳酸分泌出胞，另一亞類腫瘤細胞則可攝入并利用乳酸作為其能量代謝的底物通過檸檬酸循環(huán)途徑代謝乳酸以產能，這兩亞類細胞群就能量物質的充分利用上而言形成一種功能性的共生模式[57]。此外，現(xiàn)在愈發(fā)明了的是，由于腫瘤新生血管生成的不穩(wěn)定性和無序性，腫瘤組織中的氧供狀態(tài)常呈時空特異性動態(tài)改變，而非靜態(tài)的一成不變。

腫瘤細胞核心代謝的改變即能量代謝重編程受多種內源和外源的分子機制所共同協(xié)同調控，除癌基因和抑癌基因突變等遺傳因素外，腫瘤細胞異常的微環(huán)境如低氧、pH改變和低糖等都在決定腫瘤細胞的代謝表型中起重要作用[58]。RAS和MYC等癌基因的激活和TP53等抑癌基因的失活都與腫瘤細胞的糖酵解相關，RAS癌蛋白和缺氧可獨立地誘導轉錄因子HIF1α和HIF2α的表達以促進糖酵解。此外，在膠質瘤和其它一些人類腫瘤中還存在能量代謝關鍵酶類如異檸檬酸脫氫酶1/2基因的突變[59-60]，這些改變賦予的腫瘤細胞能量代謝重編程對其選擇性生長優(yōu)勢表型的獲得大有裨益。

實體瘤中心在大多情況下處于低氧狀態(tài)，因此腫瘤細胞對糖酵解的依賴在低氧條件下顯得尤為重要，眾多研究也證實低氧應對系統(tǒng)可通過多種途徑上調葡萄糖轉運蛋白和糖酵解途徑中的多種酶[61]。低氧環(huán)境對MSCs靶向趨附至腫瘤微環(huán)境影響已如前述，鑒于此，MSCs自身能量代謝的改變以及對腫瘤細胞能量代謝的影響也吸引了較多研究人員的目光，不過大部分研究聚焦于MSCs分化而來的CAFs對腫瘤細胞代謝的影響[62]。比如，在包括乳腺癌在內的多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞“馴化”的CAFs歷經能量代謝重編程后可通過GLUT-1的表達上調增加葡萄糖的攝入，同時經單羧酸轉運蛋白-4的介導提升乳酸的外泌[63]；相應地，腫瘤細胞則通過單羧酸轉運蛋白-1攝入微環(huán)境中的乳酸為自身所用[64]。此外，也有報道發(fā)現(xiàn)MSCs亦可通過外泌乳酸而直接與腫瘤細胞形成能量代謝偶聯(lián)關系[65-66]。除了代謝底物間的交換外，MSCs還可通過某種機制直接調控腫瘤細胞的“Warburg”效應。Samudio等[67]將白血病細胞與MSCs共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)其常氧條件下的糖酵解顯著增加，但葡萄糖的消耗量并沒有改變，提示乳酸的堆積是由于丙酮酸代謝的減少而產生的；機制研究則發(fā)現(xiàn)，共培養(yǎng)后經MSCs刺激的白血病細胞解偶聯(lián)蛋白 2（UCP2）的表達明顯增高，細胞的線粒體膜電位則因此顯著降低并導致氧化磷酸化過程解偶聯(lián)。無獨有偶，Ohkouch等[68]通過共培養(yǎng)研究也發(fā)現(xiàn)，MSCs可通過分泌斯鈣素1蛋白上調人肺腺癌細胞A549中UCP2蛋白的表達，進而降低其活性氧家族的產生并增強“Warburg”效應。盡管對腫瘤細胞能量代謝特別是有氧糖酵解復雜調控機制的認識仍有待更多的研究深入闡明，隨著近年來腫瘤微環(huán)境中MSCs在腫瘤能量代謝調控中作用的逐漸凸顯，進一步揭示其確切的分子作用機制對未來探索并發(fā)現(xiàn)抗腫瘤微環(huán)境的新治療靶點有重要的指導意義。

七、MSCs與腫瘤免疫調控

長期以來認為免疫系統(tǒng)處于一種預警狀態(tài)即免疫監(jiān)測，能夠迅速識別并清除絕大部分新生腫瘤細胞，而免疫功能低下個體特定腫瘤發(fā)病率極大增高也驗證了免疫監(jiān)測功能的缺陷在腫瘤形成過程中發(fā)揮的作用[69]。鑒于機體免疫系統(tǒng)在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要的“屏障”作用，腫瘤細胞在克隆選擇的壓力下也相應進化出多種機制以規(guī)避免疫系統(tǒng)的打擊：較早闡明的分子機制包括有腫瘤細胞的抗原缺失和調變、MHC-Ⅰ類分子的低表達或缺失、以及協(xié)同刺激信號的缺乏等[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤細胞尚可通過高表達PD-L1和CD47等免疫抑制分子的介導抑制機體固有和適應性免疫系統(tǒng)的抗腫瘤功能[70-71]。

除腫瘤細胞本身與免疫系統(tǒng)的交互作用之外，愈來愈多的研究表明靶向趨附至腫瘤微環(huán)境中的MSCs亦可參與塑造和調控局部免疫微環(huán)境[72-73]。MSCs細胞表面低表達MHC-Ⅱ和協(xié)同刺激分子，因此它自身可被免疫系統(tǒng)豁免，但其對機體固有免疫和適應性免疫都有重要的調節(jié)作用[74-76]。迄今的絕大部分相關研究表明，MSCs對機體免疫系統(tǒng)的調節(jié)主要表現(xiàn)為免疫抑制[77]。經局部微環(huán)境中炎癥因子特別是γ干擾素（IFNγ）激活的MSCs可通過表達并分泌TGF-β、趨化因子（如 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）以及吲哚胺2，3-二氧化酶（IDO）等的介導發(fā)揮其免疫調節(jié)功能[78-80]。新近，F(xiàn)echter等[81]的研究即證實，Vδ2表達陽性T細胞分泌的IFNγ可誘導MSCs中多種因子包括IDO的表達，后者反作用于Vδ2表達陽性T細胞以抑制其增殖和細胞因子的產生，如此形成一個T細胞-MSCs的負反饋作用環(huán)路。Ghosh等[82]的一項研究也表明腫瘤相關MSCs可通過阻斷樹突狀細胞半胱氨酸的輸出以抑制幼稚T細胞的擴增。腺苷抑制NK細胞和CD8+T細胞的活化和細胞毒性效應已為諸多研究所證實[83-84]，De LM等[85]發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織來源的MSCs同正常宮頸組織來源的MSCs相比表達更高水平的CD39和CD73外核苷酸酶，將來源于二者的上清處理CD8+T細胞，宮頸癌組織來源MSCs的上清可抑制CD8+T細胞的增殖、活化和細胞毒性效應作用，其機制即是通過產生大量的腺苷而起作用的。Schuler等[86]也發(fā)現(xiàn)頭頸部腫瘤中分離而得的MSCs其腺苷代謝異于自體正常組織來源的MSCs。除對適應性免疫中效應淋巴細胞的直接抑制作用外，MSCs還可通過誘導免疫抑制性T細胞如Tr1和Treg的發(fā)育以發(fā)揮間接的免疫調控作用[87-88]，MSCs對Treg的誘導作用還被證實可為TLR3或TLR4的特異激活而顯著增強[89]。對固有免疫調控方面，MSCs對巨噬細胞和嗜中性粒細胞的募集作用已如前述[13,41]，MSCs對樹突狀細胞、NK細胞和巨噬細胞等免疫細胞活化的抑制作用也已為研究所證實[74-90]。

在絕大部分研究表明MSCs的免疫抑制功能的同時，Shou等[91]的研究卻發(fā)現(xiàn)I型干擾素（IFNα和IFNβ）的刺激則可顯著抑制MSCs中iNOS的表達從而逆轉其介導的免疫抑制效應。Choi等[92]最新有關膠質母細胞瘤的研究則表明：病灶的手術切除可顯著提高局部輸注IFN-β高表達MSCs的抗腫瘤療效，其主要機制在于腫瘤組織切除既極大地減少了局部髓源性抑制細胞的載量，同時又可有效募集CD4+（CD8+）T細胞，MSCs來源的IFN-β則可進一步增強術后CD8+T細胞的選擇性浸潤并誘導腫瘤細胞周期休止和凋亡。這些現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)提示MSCs對腫瘤免疫的調控具“雙刃劍”性作用，其對腫瘤免疫是增強還是抑制與微環(huán)境和旁分泌信號的不同密切相關[93]。在腫瘤免疫治療新時代已經來臨的今天[94]，在充分闡明特定腫瘤中MSCs介導免疫調控分子機理的基礎上，如何有效規(guī)避MSCs的腫瘤免疫抑制效應的同時特異促進其免疫增強效應是未來腫瘤免疫治療新措施探索的重要方向。

八、MSCs與腫瘤治療抗性

由于環(huán)境污染以及個體不良生活習慣和人口老齡化等原因，我國以及全球范圍內惡性腫瘤的發(fā)病率近年來呈持續(xù)攀升態(tài)勢[95-96]，惡性腫瘤也早已成為嚴重危害居民身心健康的重大公共衛(wèi)生問題。盡管隨著對惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉歸分子機制認識的不斷深入，腫瘤的治療手段日益豐富多樣，迄今也已形成了以手術、化學治療、放射治療、靶向治療等為主的多學科聯(lián)合綜合治療體系，然而在治療過程中腫瘤細胞對這些治療產生原發(fā)或繼發(fā)抵抗性則是導致療效不佳和患者生存等預后不良的重要原因，因此進一步闡明腫瘤治療抗性的分子機制對于開發(fā)新藥或優(yōu)化治療方案是極其重要的。關于腫瘤治療抗性產生的機制已有廣泛的研究報道，以下重點就MSCs在此過程中所扮演的角色作一論述。

（一）MSCs與腫瘤化療耐藥性

化學治療作為最早開發(fā)的腫瘤三大常規(guī)治療手段之一，一直以來在惡性腫瘤患者的綜合治療中發(fā)揮著不可替代的重要作用，但腫瘤細胞對化療藥物的原發(fā)或繼發(fā)耐藥性是導致化療失敗的主要原因[97]。不同化療藥物其藥理作用各異，腫瘤化療耐藥性產生的分子機理也復雜多樣。較早的研究大多聚焦于腫瘤細胞本身的分子和細胞生物學改變在耐藥性中的作用：如腫瘤細胞多藥轉運P糖蛋白的表達增高致胞內藥物蓄積減少、藥物代謝的改變、DNA損傷修復能力異常、藥物作用靶基因的突變或擴增等[98-99]。近年來，腫瘤微環(huán)境在腫瘤化療抵抗性中的作用日益凸顯，其中尤以MSCs介導的腫瘤化療抵抗分子機制的相關研究為著[100]。

MSCs作為腫瘤微環(huán)境中細胞成分的重要組成成員之一，迄今大多研究表明它主要是通過外泌炎癥因子以及多種小分子配體以重塑腫瘤生化微環(huán)境的介導促進腫瘤細胞化療耐藥性的產生[101-102]。Chen等[103]就曾發(fā)現(xiàn)MSCs可通過分泌IL-8的介導誘導三陰性乳腺癌細胞對多柔比星的耐藥性。Han等[104]發(fā)現(xiàn)當MSCs受炎癥因子如IFN-γ或TNF-α等刺激后其TGF-β表達量上調并可誘發(fā)肝細胞癌細胞的自噬，進而使肝癌細胞對化療藥物產生耐藥性；Yang等[105]在多發(fā)性骨髓瘤中的研究也證實了MSCs通過誘導腫瘤細胞的自噬所介導的化療耐藥性，自噬也因而成為靶向逆轉腫瘤化療耐藥的候選靶標[106]。MSCs外泌的小分子配體對腫瘤細胞相關信號轉導通路的激活是其化療耐藥分子機制的重要方面[107]。Ji等[108]的體內、外研究證實，來源于MSCs的外泌體可通過激活鈣/鈣調節(jié)蛋白依賴性蛋白激酶/Raf/MEK/ERK信號通路而顯著地誘導胃癌細胞的5-氟尿嘧啶耐藥性。而自身的研究曾表明erbB2/erbB3→PI3K/Akt→mTOR信號轉導通路的激活通過上調Survivin蛋白的表達而促進erbB2高表達人乳腺癌細胞泰素耐藥性的產生[109]；新近的研究則發(fā)現(xiàn)源自MSCs的erbB3特異結合的激活性配體NRG-1在乳腺癌細胞上述信號轉導通路的激活中發(fā)揮重要的作用[110]。此外，鑒于MSCs與腫瘤細胞之間可相互作用，研究人員發(fā)現(xiàn)MSCs與乳腺癌細胞共培養(yǎng)后可釋放含有miR-222/223的外泌體，反過來促使部分癌細胞處于休眠期，并賦予其化療耐藥性[111]。另有研究人員將前列腺癌細胞與CAFs共培養(yǎng)，或將CAFs上清作用于前列腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)可抵消化療藥物引起的DNA損傷和TP53活化反應以促進前列腺癌細胞的存活，其可能的機制是CAFs上調腫瘤細胞的谷胱甘肽水平，減少藥物積累和對抗藥物誘導的活性氧[112]。尚有研究表明，MSCs還可通過激活Drp1以誘導線粒體動力學的改變以保護腫瘤細胞免受化療藥物的攻擊[113]，說明MSCs所涉腫瘤化療耐藥分子機制的復雜性和多樣性。

（二）MSCs與腫瘤靶向治療耐藥性

基于腫瘤細胞特異分子靶標的發(fā)現(xiàn)所開發(fā)的靶向治療無疑在提高療效的同時也極大地改善了患者的生活質量和生存預后，但與化療相仿的是，原發(fā)或繼發(fā)耐藥性依然是臨床上靶向治療所面臨的亟需解決的難題[114]。

目前關于靶向治療的耐藥機制也已有多種解釋，原發(fā)耐藥的機制如：腫瘤細胞的異質性、腫瘤干細胞的存在、靶標蛋白的過表達或低表達等；再如繼發(fā)耐藥機制包括治療靶點的突變或甲基化、存活信號通路的過度激活、反饋信號通路的激活、表觀遺傳異常致相關微小RNAs的表達上調或下調等[115-116]。MSCs相關研究方面，有研究表明CAFs所分泌的HGF可通過重新激活PI3K和MAPK信號通路，導致BRAF-V600E突變型黑色素瘤對BRAF抑制劑產生耐藥性[117-118]。另有研究發(fā)現(xiàn)CAFs分泌的血小板衍生生長因子C是導致EL-4淋巴瘤細胞對抗VEGF治療耐藥的關鍵分子，而阻斷血小板衍生生長因子C后可恢復對抗VEGF治療的敏感性[119]。小分子酪氨酸激酶抑制劑是BCR-ABL融合蛋白陽性急性淋巴母細胞白血?。ˋLL）的一線靶向治療藥，Mallampati等[120]的研究表明，暴露于酪氨酸激酶抑制劑的MSCs可通過表達趨附分子、黏附分子以及促細胞存活生長因子等的介導“庇護”ALL細胞免招攻擊。

事實上，隨著MSCs在腫瘤化療和靶向治療耐藥性產生中的作用及其分子機制的逐步被闡明，腫瘤微環(huán)境中MSCs及其關鍵分子作為逆轉腫瘤化療和靶向治療耐藥性重要的候選治療靶標吸引了大量科研人員的關注，初步的腫瘤細胞本身及微環(huán)境中MSCs聯(lián)合靶向治療的實驗研究也取得令人振奮的協(xié)同療效[106，121]。

圖1 間充質干細胞參與調控的腫瘤惡性生物學特性

（三）MSCs與腫瘤放療抵抗性

放射治療是利用α、β、γ和X射線對患者腫瘤組織靶區(qū)照射，通過電離輻射釋放的能量破壞細胞染色體以特異殺死殺傷腫瘤細胞，從而達到治愈或提高腫瘤局部控制率以延長患者的生存預后等目的。放療適用范圍廣，約50﹪癌癥患者可首選放療或將其作為重要的綜合治療手段之一，但放療抵抗性卻是限制其療效和適應癥拓展不可回避的問題[122]。迄今，腫瘤微環(huán)境中炎癥因子、血管再生、免疫系統(tǒng)成份以及細胞外基質重塑和纖維化與放療抵抗性的相關研究較多[123-124]，但MSCs在腫瘤放療抵抗性中可能的生物學作用及其可能的機制尚未引起應有的關注。有研究表明，盡管MSCs本身對輻射誘導的損傷不敏感[125]。不過分化自MSCs的CAFs分離并經體外培養(yǎng)和電離輻射后，其表達和分泌的細胞因子如SDF-1和bFGF等成份有顯著的變化[126]，同一課題組體內水平的研究則發(fā)現(xiàn)未經輻射的CAFs共移植可顯著促進異種移植瘤的生長，但經輻射處理后CAFs其促進異種移植瘤生長的能力隨之喪失[127]。Wang等[128]的研究也發(fā)現(xiàn)，立體定向放療后可促進MSCs向腫瘤實質遷移并進一步分化為周細胞，進而誘導腫瘤血管新生以促進腫瘤復發(fā)。Alessio等[129]的研究則表明，攜有RB1失活性突變的MSCs在低劑量的輻射下存活并蓄積損傷DNA，而這可能與放療副作用及腫瘤復發(fā)相關。不過，也有輻射后MSCs顯示一定輔助抗癌活性的研究報道[130]。綜合而言，MSCs在放射治療中所扮演的角色是“幫兇”或是“助攻”仍有待將來進一步的研究加以闡明。

九、MSCs在腫瘤綜合治療中的應用

隨著MSCs在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用及其機制的日漸明了，并基于其腫瘤組織靶向趨附的屬性，如何通過藥物或生物活性因子處理和（或）基因工程修飾等手段，將MSCs最終改造成為能靶向攻擊特定腫瘤的工具細胞以服務臨床腫瘤患者綜合治療之需具有極大的吸引力和挑戰(zhàn)性[131-132]。

TRAIL可通過與細胞表面的跨膜死亡受體DR4和DR5結合而特異誘導特定腫瘤細胞的凋亡，重組可溶性TRAIL也較早地進入了腫瘤治療的實驗研究中[133]。但鑒于其在血清中的半衰期短，這在較大程度上限制了重組可溶性TRAIL臨床抗腫瘤的療效。為克服上述固有缺陷，多個研究組探索以MSCs作為TRAIL遞送腫瘤靶向載體細胞的研究均證實了其潛在的臨床應用價值[134-136]。Lee等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)，通過TNF-α預處理的MSCs其TRAIL的表達顯著增高，并可高效誘導TRAIL敏感腫瘤細胞的凋亡。除抗腫瘤活性因子外[137]，MSCs作為遞送化療藥物如紫杉醇和溶瘤病毒的載體細胞也顯示出較好的抗腫瘤效果[138-139]。有趣的是，Munoz等[140]的一項研究揭示，替莫唑胺耐藥多形性膠質母細胞瘤細胞（GBM）中miR-9呈高表達，而通過構建anti-miR-9高表達MSCs并與GBM共培養(yǎng)則可有效向其遞送anti-miR-9以拮抗miR-9的功能，進而逆轉GMB細胞對替莫唑胺的耐藥性。已如前述，MSCs與乳腺癌細胞共培養(yǎng)后可釋放含有miR-222/223的外泌體而致化療耐藥性，相反地，能特異過表達miR-222/223拮抗劑的MSCs則可顯著增強乳腺癌細胞對卡鉑的敏感性[111]，這些研究表明基因工程修飾MSCs在靶向逆轉化療耐藥性中具有良好的臨床應用前景。推而廣之，盡管迄今MSCs的臨床應用尚存在一定的安全隱患，但特異修飾的MSCs是否也具有增強腫瘤放療和免疫治療的臨床療效仍然值得深入研究。

十、結語與展望

自其分離鑒定至今，在過去近半個世紀的時間里，MSCs在腫瘤細胞生長增殖、凋亡調控、侵襲性生長和轉移、血管新生、能量代謝、腫瘤免疫以及治療抗性等諸多惡性生物學特性中的作用及其分子機制逐步被揭示，基于這些發(fā)現(xiàn)的基因工程修飾和物理/化學預處理的MSCs在特定腫瘤綜合治療中可能的臨床應用研究也正方興未艾（圖1）。隨著相關研究的深入，更多未知領域必將隨之凸顯。比如MSCs是否在腫瘤干細胞的調控中也起某種作用，甚或MSCs亦可轉分化為腫瘤干細胞，若是其分子機制又如何。此外，是否可基于基因工程修飾MSCs而開發(fā)腫瘤發(fā)生及早期轉移的預防手段也將極富吸引力。可以預見的是，在不久的將來，有關MSCs在惡性腫瘤生物學中作用的全景圖將展現(xiàn)在科研共同體眼前，基于其的惡性腫瘤預防和治療措施也將不斷得以豐富和完善。

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