朱 紅，陳喜翠，杜 薇，趙慶國（.解放軍0醫(yī)院臨床藥學中心，北京 0009；.安陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南 安陽455000；.廊坊市人民醫(yī)院藥學部，河北 廊坊 065000）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病[1]。目前發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因素相互作用所導致的異常自身免疫有關，多見于中老年女性；如不及時治療，最終可發(fā)展為肝硬化，其并發(fā)癥有腹水、肝性腦病、食管和胃靜脈曲張破裂出血、肝腎綜合征等[2]。PBC亦可誘發(fā)血脂紊亂，臨床上約有80%的PBC患者有不同程度的血脂代謝異常，以低密度脂蛋白明顯升高為主要特點[3-4]，故對于PBC合并高脂血癥患者，應選擇對肝臟影響較小的降脂藥物。PBC患者臨床表現(xiàn)多為乏力和皮膚瘙癢[1]，在一定程度上影響患者的正常生活，筆者對1例PBC合并高膽固醇血癥伴有嚴重皮膚瘙癢患者的治療方案進行分析，旨為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，31歲，于2016年10月18日因“皮膚瘙癢2年，加重2個月”入院。20年前曾患有急性黃疸型肝炎，已治愈，無其它慢性疾病。曾行過敏原檢測，對“花木、螃蟹”過敏，無藥物過敏史及不良反應史。2014年底患者無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘙癢，近兩個月明顯加重，嚴重影響睡眠，入院后肝穿組織病理診斷示：重點考慮原發(fā)性膽汁性肝硬化，Ⅱ期；不除外重疊自身免疫性肝炎，病變程度相當于G2S2。2016年10月18日生化檢查示：總膽固醇（TC）12.56 mmol·L-1、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）8.85 mmol·L-1、甘油三酯（TG）2.13 mmol·L-1、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）2.29 mmol·L-1、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）76 U·L-1、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）65 U·L-1、堿性磷酸酶（ALP）280 U·L-1、γ-谷氨酰基轉移酶（GGT）168 U·L-1。給予熊去氧膽酸膠囊、復方甘草酸苷注射液、阿托伐他汀鈣片、馬來酸氯苯那敏片等治療。10月26日化驗結果示：AST 67 U·L-1、ALT 28 U·L-1、ALP 267 U·L-1、GGT 196 U·L-1，AST、ALT趨于好轉，但GGT、ALP下降不明顯，且患者瘙癢癥狀無緩解，遂于10月31日將馬來酸氯苯那敏換為鹽酸舍曲林片50 mg·d-1，皮膚瘙癢有明顯好轉。11月2日化驗ALP 285 U·L-1、GGT 226 U·L-1，較前升高，考慮為舍曲林導致阿托伐他汀鈣血藥濃度升高，引起肝功能指標波動，于11月3日調整降血脂藥物為瑞舒伐他汀鈣10 mg·d-1，減少舍曲林劑量為25 mg·d-1。11月7日化驗肝功能示ALP 291 U·L-1、GGT 230 U·L-1，較前仍有升高，遂將熊去氧膽酸加量，停用舍曲林。停用舍曲林后，患者訴瘙癢明顯加重，于11月10日再次使用舍曲林25 mg·d-1治療瘙癢，11月15日復查AST 46 U·L-1、ALT 11 U·L-1、ALP 208 U·L-1、GGT 210 U·L-1，肝功能穩(wěn)定，較前有明顯好轉，皮膚瘙癢亦得以控制，好轉出院。藥師院外電話隨訪，患者于當?shù)蒯t(yī)院復查肝功能指標已基本恢復正常。

2 主要治療過程及藥學監(jiān)護

2.1 PBC合并高脂血癥患者治療藥物的選擇及監(jiān)護

該患者入院后化驗結果提示：TC 12.56 mmol·L-1、LDL-C 8.85 mmol·L-1、TG 2.13 mmol·L-1、HDL-C 2.29 mmol·L-1，臨床診斷為以膽固醇升高為主的高脂血癥，即高膽固醇血癥，故臨床首選他汀類藥物[5]。他汀類藥物為羥甲基戊二酰單酰輔酶A還原酶抑制劑，是目前最重要的有效降低LDL-C的藥物，其作用除了調血脂以外，還具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎、改善內皮細胞功能等作用，常見不良反應為惡心、胃腸不適等，嚴重的不良反應主要為轉氨酶升高、肝損傷、肌病、肌炎、橫紋肌溶解、腎衰竭等[6-7]。

目前臨床常用的他汀類藥物主要有阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀[8]。按溶解性分類：普伐他汀和瑞舒伐他汀為水溶性，其余為親脂性。按合成方式分類：辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀為天然他汀類，阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀為人工合成的他汀類。按代謝途徑分：1）主經肝臟代謝：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀經肝臟CYP3A4酶代謝，氟伐他汀經CYP2C9酶代謝，而普伐他汀不經過肝臟P450酶代謝；2）多數(shù)不經肝臟代謝：瑞舒伐他汀和匹伐他汀約90%不通過肝臟代謝，10%左右通過肝臟CYP2C9酶代謝[6]。從降低LDL-C的強度分析，目前有文獻[9]研究結果表明，除匹伐他汀在臨床應用較少以外，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀降LDL-C作用最為顯著，故在臨床PBC合并高膽固醇血癥患者建議優(yōu)先選擇對肝臟影響較小的瑞舒伐他汀。

臨床藥師結合該患者病情，建議臨床使用瑞舒伐他汀，臨床醫(yī)生予以采納該建議。雖然藥品說明書指出瑞舒伐他汀鈣在一日中的任何時間服用均可，食物對其無影響，但是藥師考慮膽固醇在肝臟中主要于夜間合成的特點，建議患者晚上睡前服用瑞舒伐他汀。

在使用他汀類藥物期間，臨床藥師對患者進行藥學監(jiān)護如下：1）監(jiān)測患者的肝功能，如ALT、AST、GGT，若轉氨酶出現(xiàn)明顯升高，應警惕是否是由他汀類藥物所引起的不良反應，必要時停藥；2）監(jiān)測肌酸激酶（creatine kinase，CK）值，觀察患者是否發(fā)生肌痛、肌炎等不適，如若發(fā)生立即停藥；3）監(jiān)測腎功能水平變化，瑞舒伐他汀主要經腎臟代謝，應警惕由此引起的腎功能異常；4）監(jiān)測患者血脂水平是否改善，尤其是LDL-C水平，以評價藥物治療的有效性。

2.2 舍曲林應用于PBC患者皮膚瘙癢的治療方案及監(jiān)護

患者因“皮膚瘙癢2年，加重2個月”入院，具體表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢，嚴重影響睡眠，入院后給予馬來酸氯苯那敏后癥狀無改善。

皮膚瘙癢可見于20% ～ 70%的PBC患者，可表現(xiàn)為局部或全身瘙癢，通常晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其他纖維制品、熱或者懷孕而加重[1]。該患者表現(xiàn)為全身瘙癢難忍，晚間臥床后較重。目前PBC患者的皮膚瘙癢的機制尚不完全明確，一般認為是皮膚內神經末梢與膽汁淤積使體內潴留的一種或者幾種物質（尤其是膽汁酸）間相互作用所致。近年來認為膽汁淤積時瘙癢的發(fā)生可能是中樞神經源性，與中樞阿片受體活性增加有關，同時外周性瘙癢也被認為主要由一些瘙癢介質引起，如組胺、組胺釋放因子、5-羥色胺（5-HT）、前列腺素等，5-HT能興奮C纖維傷害感受器，注入皮內可引起瘙癢和疼痛，其作用機制是5-HT作用于5-HTⅢ型受體，經膜去極化而興奮皮膚感受神經纖維從而引發(fā)瘙癢[10]。

2015年相關專家共識[1]中指出，舍曲林可用于PBC患者皮膚瘙癢的治療。鹽酸舍曲林是一種強效、有選擇性的5-HT再攝取抑制劑，臨床主要用于抑郁癥的相關癥狀，包括伴隨焦慮、有或無狂躁史的抑郁癥、強迫癥的治療，但有研究表明其對PBC患者的皮膚瘙癢具有一定的療效，因此藥師建議臨床醫(yī)生使用舍曲林，同時密切觀察患者皮膚瘙癢癥狀是否改善。

在舍曲林治療皮膚瘙癢期間，臨床藥師參與該患者的用藥監(jiān)護：1）關注患者皮膚瘙癢情況是否緩解，適當使用物理療法緩解瘙癢；2）監(jiān)測患者肝功能、腎功能水平；3）觀察患者是否出現(xiàn)胃腸反應和精神癥狀，建議患者早飯后服用。

2.3 他汀類藥物和舍曲林的相互作用及監(jiān)護

他汀類藥物中阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀通過CYP3A4酶代謝；氟伐他汀通過CYP2C9酶代謝；瑞舒伐他汀約10%經CYP2C9酶代謝，其余不經肝臟代謝；普伐他汀經過肝臟代謝，但P450酶不參與其代謝過程[6]。鹽酸舍曲林主要經肝臟代謝，具有抑制CYP3A4酶的作用，有報道指出當舍曲林與阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀合用時，會影響這些藥物的代謝，從而增加他汀在體內的血清濃度，導致不良反應發(fā)生的風險增加。目前舍曲林對CYP2C9酶等其他肝藥酶的影響尚不明確[11]。

該例患者主訴使用舍曲林后瘙癢明顯減輕，停藥后感覺瘙癢明顯，再次使用瘙癢明顯好轉，故藥師評價舍曲林治療皮膚瘙癢有效。但患者在聯(lián)用阿托伐他汀和舍曲林期間出現(xiàn)ALP和GGT升高，藥師考慮可能是舍曲林與阿托伐他汀相互作用導致后者的血清濃度升高所致，通過調整舍曲林及他汀類藥物的使用后，患者肝功能好轉。綜上，藥師考慮該患者可繼續(xù)使用瑞舒伐他汀鈣10 mg·d-1治療高膽固醇血癥，舍曲林25 mg·d-1緩解皮膚瘙癢，同時告知患者兩藥合用的相互作用較小，但仍需定期監(jiān)測肝功能、血脂，并堅持服用熊去氧膽酸治療PBC。

3 總結

PBC為一種自身免疫性肝病，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢和乏力，亦常伴有血脂異常，尤其以LDL升高的高膽固醇血癥居多，目前臨床對于此類患者的治療方案仍然以熊去氧膽酸為一線藥物，同時進行抗炎、保肝、降酶、退黃、營養(yǎng)支持以及糾正血脂等對癥治療。由于此類患者通常聯(lián)合用藥較多，應警惕由藥物相互作用而導致病情加重或住院時間延長。目前他汀類藥物作為PBC合并高膽固醇血癥患者的一線用藥，具有良好的降脂作用，在臨床中廣泛應用，由于其具有一定的肝臟毒性，可引起轉氨酶的升高，所以在臨床中推薦使用對肝臟影響較小、降脂作用較強的瑞舒伐他汀和匹伐他汀。該患者全身皮膚瘙癢嚴重，舍曲林作為PBC指南中對于患者皮膚瘙癢治療的推薦用藥，用于該患者皮膚瘙癢的治療，臨床效果明顯。

舍曲林作為CYP3A4酶抑制劑，與他汀類藥物必須合用時，應避免使用由CYP3A4酶代謝的阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，盡量選擇經肝臟代謝較少的瑞舒伐他汀和匹伐他汀，或選擇經過肝臟代謝但不需肝藥酶參與的普伐他汀，從而避免因聯(lián)用舍曲林而使他汀血清濃度升高，增加不良反應的發(fā)生風險。

臨床藥師參與了該患者的整個治療過程，重點關注患者的皮膚瘙癢情況和肝功能、腎功能、CK、凝血等指標，并對患者入院和出院進行了用藥教育和疾病知識普及，交代患者對于熊去氧膽酸、瑞舒伐他汀等藥物的服用方法和注意事項，重點強調按時、按量、按療程服用藥物的重要性，并且與患者積極溝通減輕心理負擔，臨床醫(yī)生和患者對臨床藥師的工作給予了充分肯定。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識（2015）[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1980-1988.

[2] 中華醫(yī)學會感染病學分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.肝臟炎癥及其防治專家共識[J].中國實用內科雜志，2014，34（2）：152-162.

[3] 汪漢.原發(fā)性膽汁性肝硬化的心血管表現(xiàn)[J].心血管病學進展，2015，36（4）：499-502.

[4] Longo M, Crosignani A, Battezzati PM,et al. Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis[J]. Gut,2002, 51(2): 265-269.

[5] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J].中國循環(huán)雜志，2016，31（10）：937-953.

[6] 他汀類藥物安全性評價工作組.他汀類藥物安全性評價專家共識[J].中華心血管病雜志，2014，42（11）：890-894.

[7] 范建高，李光明.他汀類藥物在慢性肝病中的應用[J].傳染病信息，2011，24（5）：261-266.

[8] Baigent C, Blackwell L, Emberson J,et al. Ef fi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials[J]. Lancet,2011, 377(9767): 715-716.

[9] 國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會，中國藥師協(xié)會.冠心病合理用藥指南[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2016，8（6）：19-108.

[10] 吳欣，馬雄.舍曲林治療原發(fā)性膽汁性肝硬化致皮膚瘙癢療效觀察[J].肝臟，2012，17（1）：64-65.

[11] 李小絲，杜淑賢，陳林.CYP450介導的他汀類藥物相互作用及其藥學監(jiān)護[J].藥物流行病學雜志，2014，23（12）：755-758，762.