李 蒙，楊 晨，袁恒杰 （天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052）

1 臨床資料

患者，男性，65歲，因“劇烈咳嗽咳痰1個(gè)月余”入院。1個(gè)月前患者活動(dòng)后喘息逐漸加重，平臥時(shí)咳嗽劇烈，咳黃白黏痰，不易咳出，伴雙下肢水腫。患者既往慢性阻塞性肺疾病病史20年，陳舊性肺結(jié)核病史9年，結(jié)核性腦膜炎病史6年，陳舊性腦梗死病史2年，高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腎病綜合征病史3個(gè)月。入院查體：T 36.5 ℃，P 92次·min-1，R 26次·min-1，BP 114/72 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），SpO297%（吸氧2 L·min-1）。滿月臉，口唇稍發(fā)紺；雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞16.21×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比87.4%；血沉48 mm·h-1；C-反應(yīng)蛋白0.97 mg·dL-1。入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重、慢性肺源性心臟病、腎病綜合征、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、陳舊性腦梗死、高血壓病。

患者入院后給予平喘、止咳、化痰、抗感染、保護(hù)胃黏膜、利尿、預(yù)防心臟病腦梗、維持電解質(zhì)平衡等治療，具體藥物使用情況見表1?；颊呷朐旱?天訴咳嗽有輕微改善，但仍難以耐受，入院第5天加用孟魯司特鈉片（10 mg，qn）。第8天，患者出現(xiàn)四肢大幅震顫，手扶桌上可致桌子晃動(dòng)，睡眠時(shí)手足多動(dòng)，喚醒后，患者自訴手腳動(dòng)作與夢(mèng)境相關(guān)。臨床藥師多次問(wèn)診發(fā)現(xiàn)，患者于3年前曾口服孟魯司特鈉片，約1周后出現(xiàn)類似表現(xiàn)，四肢震顫嚴(yán)重，睡眠時(shí)曾跌至床下，致肋骨骨折?？紤]到精神系統(tǒng)紊亂可能與患者服用孟魯司特鈉片有關(guān)，臨床藥師建議停用孟魯司特鈉片，醫(yī)師予以采納。第10天患者停止口服孟魯司特鈉片，震顫、睡眠時(shí)手舞足蹈癥狀逐漸減輕，第15天好轉(zhuǎn)出院。出院后藥師電話隨訪患者，家屬描述患者此癥狀于出院后3 d基本消失。

表1 患者入院治療期間應(yīng)用的主要藥物Tab 1 Main drugs for treatment of the patient in hospital

2 討論

可誘發(fā)精神系統(tǒng)紊亂的藥物種類較多，主要包括抗菌藥物如頭孢吡肟、頭孢唑林、氟喹諾酮類；精神病治療藥物如度洛西汀、利培酮等；其他如胞二磷膽堿、異煙肼[1]、伏立康唑[2]、阿托伐他汀鈣[3]、孟魯司特鈉[4]等。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》采用的標(biāo)準(zhǔn)[5]，判斷該例不良反應(yīng)事件可疑藥物的相關(guān)性：1）患者入院第5天開始服用孟魯司特鈉片，于第8天出現(xiàn)精神系統(tǒng)紊亂癥狀，符合時(shí)間相關(guān)性。2）本例患者在服用孟魯司特鈉后出現(xiàn)嚴(yán)重震顫、睡眠障礙（噩夢(mèng)）的癥狀為精神系統(tǒng)紊亂表現(xiàn)，孟魯司特鈉藥品說(shuō)明書中有對(duì)其致精神系統(tǒng)紊亂不良反應(yīng)的描述，為已知的不良反應(yīng)類型。3）患者停用孟魯司特鈉片后精神系統(tǒng)紊亂癥狀逐漸減輕。4）患者曾于3年前口服孟魯司特鈉片，約1周后出現(xiàn)四肢嚴(yán)重震顫伴噩夢(mèng)跌倒。本次服藥后再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)，為再激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。5）患者既往無(wú)相關(guān)精神類疾病病史，平素亦未有精神系統(tǒng)紊亂表現(xiàn)，故不考慮此癥狀與自身所患疾病相關(guān)?；颊咦≡浩陂g所使用的藥物品種數(shù)高達(dá)19種，其中新增藥物包括多索茶堿注射液、愈美片、孟魯司特鈉片、氯雷他定片、托拉塞米注射液和注射用哌拉西林他唑巴坦。藥師查閱相關(guān)藥品說(shuō)明書發(fā)現(xiàn)除孟魯司特鈉，僅托拉塞米可能出現(xiàn)精神紊亂現(xiàn)象，與藥物導(dǎo)致患者血液濃縮，出現(xiàn)低血壓有關(guān)。而本例患者在院期間未出現(xiàn)低血壓，病情與其不符。故此不良反應(yīng)與該患者疾病的進(jìn)展及合并用藥無(wú)關(guān)。因此，本例患者出現(xiàn)精神系統(tǒng)紊亂與孟魯司特鈉的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”。

2.2 孟魯司特鈉致精神系統(tǒng)紊亂的臨床表現(xiàn)及可能機(jī)制

檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)2002 – 2014年所報(bào)道的18例孟魯司特鈉所致不良反應(yīng)中，精神紊亂發(fā)生率最高[6]，但癥狀均表現(xiàn)輕微，且沒有震顫合并噩夢(mèng)表現(xiàn)的案例報(bào)道。本例患者在服用孟魯司特鈉后出現(xiàn)嚴(yán)重震顫、睡眠障礙（噩夢(mèng)）的癥狀較為嚴(yán)重，應(yīng)予以重視。孟魯司特鈉口服吸收迅速，空腹服用2 h后可達(dá)到峰濃度，半衰期為2.7 ～ 5.5 h，一般穩(wěn)態(tài)血藥濃度在5個(gè)半衰期，即13.5 ～ 27.5 h之后，而此次不良反應(yīng)是在服藥3 d后出現(xiàn)，似有矛盾。藥師查閱文獻(xiàn)[7-9]發(fā)現(xiàn)服用孟魯司特鈉2 h ～ 10 d后均有可能出現(xiàn)精神系統(tǒng)紊亂的不良反應(yīng)，本例患者在服藥3 d后出現(xiàn)該不良反應(yīng)癥狀，與以上報(bào)道結(jié)果基本相符?；颊咄Ｓ妹萧斔咎剽c片后精神系統(tǒng)紊亂癥狀逐漸減輕，5 d后好轉(zhuǎn)出院。與文獻(xiàn)[7-9]中報(bào)道停用孟魯司特鈉1 ～ 3 d后精神紊亂癥狀可逐漸減輕恢復(fù)正常的結(jié)果基本一致。

孟魯司特鈉可通過(guò)血腦屏障，在腦組織中可測(cè)到明顯的藥物濃度[10]。大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生一些炎癥介質(zhì)如白三烯[11]，白三烯及其合成前體5-脂氧合酶以及他們的受體，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦損傷，多發(fā)性硬化癥，阿爾茨海默氏癥、帕金森病、腦缺血、癲癇等有關(guān)[12]。有研究者認(rèn)為孟魯司特鈉與半胱氨酸白三烯受體結(jié)合會(huì)產(chǎn)生一氧化氮，其對(duì)腦組織有毒性作用[13]，故推測(cè)孟魯司特鈉抑制大腦中白三烯受體與神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)有關(guān)。

2.3 臨床建議

孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，臨床用于治療哮喘、鼻炎等過(guò)敏性疾病。其在成人及兒童中均有使用，鑒于其可能的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，需要患者家屬、醫(yī)師、藥師均予以關(guān)注。本例老年多病患者，在住院期間使用藥品種類眾多。建議醫(yī)生在給老年多病患者治療時(shí)，應(yīng)該科學(xué)合理選擇藥物，開具的用藥種類要盡量簡(jiǎn)單化，以免出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。作為藥師，應(yīng)不斷提升藥師專業(yè)素養(yǎng)，加強(qiáng)對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在患者出現(xiàn)新的癥狀或病情變化時(shí)，應(yīng)綜合分析患者疾病及藥物使用情況，及時(shí)識(shí)別藥品不良反應(yīng)，為臨床提供必要的幫助與支持。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王乃華.可能引起神經(jīng)精神性疾病的藥物[J].中國(guó)綜合臨床，2001，17（1）：10-11.

[2] 馮飛飛，張曉云，任秋霞，等.伏立康唑致精神、視覺障礙和肝功能異常1例[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2017，14（2）：128-129.

[3] 方慧瑾，邱永軍，黃怡菲.阿托伐他汀鈣致精神異常1例[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2016，13（3）：193-194.

[4] 李文靜，黃南，祝戎飛.孟魯司特鈉致兒童患者精神系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16（4）：205-208.

[5] 林建瑩，黃登笑，盛紅彬，等.藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判定研究[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30（8）：951-955.

[6] 程軍.孟魯司特致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)新藥雜志，2014，23（4）：486-488，492.

[7] 周宏，張瑞芬.一例孟魯斯特鈉誘發(fā)的精神異?；颊叩乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)體會(huì)[J].實(shí)用藥物與臨床，2012，15（2）：95-96.

[8] 田京曉，李錦霞，楊俊營(yíng)，等.孟魯司特鈉咀嚼片導(dǎo)致精神系統(tǒng)紊亂1例[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2015，26（7）：916-917.

[9] 李學(xué)艷，周曉英.孟魯司特鈉致精神異常1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（1）：116.

[10] Price D. Tolerability of montelukast[J]. Drugs, 2000, 59(Suppl 1):35-42.

[11] Marschallinger J, Sch?ffner l, Klein B,et al. Structural and functional rejuvenation of the aged brain by an approved antiasthmatic drug[J]. Nat Commun, 2015, 6: 8466.

[12] Ghosh A, Chen F, Thakur A,et al. Cysteinyl leukotrienes and their receptors: emerging therapeutic targets in central nervous system disorders[J]. CNS Neurosci Ther, 2016, 22(12): 943-951.

[13] Schumock GT, Lee TA, Joo MJ,et al. Association between leukotriene-modifying agents and suicide: what is the evidence?[J]. Drug Saf, 2011, 34(7): 533-544.