崔海珍，于 倩，王 華（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130033）

乙酰半胱氨酸作為還原型谷胱甘肽的前體，屬于體內(nèi)自由基清除劑，其肝臟保護(hù)作用的具體機(jī)制目前尚不明確，可能與維持或恢復(fù)谷胱甘肽水平有關(guān)。乙酰半胱氨酸注射液對藥物性肝損傷[1]、重癥酒精性肝炎[2-3]及缺血性肝炎[4]有較好的治療效果。近年來隨著乙酰半胱氨酸注射液在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)越來越受到醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注，為了解乙酰半胱氨酸注射液不合理用藥情況，筆者以藥品說明書為參照，對臨床乙酰半胱氨酸注射液不合理用藥問題及發(fā)生ADR/ADE情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，探討不合理用藥問題及發(fā)生ADR/ADE的規(guī)律、特點(diǎn)，更好地指導(dǎo)臨床合理用藥，確?；颊哂盟幇踩?。

1 資料與方法

乙酰半胱氨酸注射液（規(guī)格：20 mL : 4 g，杭州民生藥業(yè)）說明書中標(biāo)明的適應(yīng)證如下：在綜合治療基礎(chǔ)上用于肝衰竭早期治療，以降低膽紅素、提高凝血酶原活動度。該藥的給藥方式為靜脈滴注，給藥劑量一次8 g，給藥頻次一日1次，溶媒及溶媒量為10%葡萄糖注射液250 mL。

本研究采用回顧性分析方法，利用我院信息系統(tǒng)（HIS），提取2016年6月– 2017年8月期間在我院使用乙酰半胱氨酸注射液的住院患者病歷資料，共計2060例。對其適應(yīng)證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒、溶媒量、配伍禁忌等情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。同時對2016年6月– 2017年8月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的36例使用乙酰半胱氨酸注射液ADR/ADE進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計分析?；颊哂盟幮畔⒉捎肊xcel進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總與分析。

2 結(jié)果

2.1 乙酰半胱氨酸注射液使用數(shù)量及ADR/ADE

2015年9月– 2017年8月乙酰半胱氨酸注射液使用數(shù)量及發(fā)生ADR/ADE情況詳見表1。

表1 乙酰半胱氨酸注射液使用數(shù)量及ADR/ADE情況Tab 1 The quantity and ADR/ADE of acetylcysteine injection

2.2 不合理用藥情況

2016年6月–2017年8月乙酰半胱氨酸注射液不合理用藥情況主要表現(xiàn)為溶媒及溶媒量、給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次、無適應(yīng)證及配伍禁忌，詳見表2。

表2 乙酰半胱氨酸注射液不合理用藥情況Tab 2 The irrational drug use of acetylcysteine injection

2.3 乙酰半胱氨酸注射液所致ADR/ADE病例分析

乙酰半胱氨酸注射液所致ADR/ADE病例數(shù)量分布情況如下：2015年9月– 12月1例，2016年14例，2017年1 – 8月共計24例。引發(fā)ADR/ADE的乙酰半胱氨酸注射液涉及的廠家為杭州民生藥業(yè)，批次分別是：1512311、1606111、1606211、1606241、1608151、1611191、1612281、1612301、1703021、1703041、1703061、1705101、1706191。

在36例乙酰半胱氨酸注射液所致ADR/ADE中，25例（69.44%）溶媒不適宜；4例（11.11 %）溶媒量不適宜，溶媒量過高（500 mL）或過低（20 mL），進(jìn)入體內(nèi)的液體量過大或藥物溶解度降低，不溶性微粒增多，增加了ADR/ADE的發(fā)生率；1例（2.78%）乙酰半胱氨酸注射液采用葡萄糖注射液稀釋時加入胰島素，沒有確切資料表明乙酰半胱氨酸注射液中可以加入胰島素。36例ADR/ADE中，26例（72.22%）ADR/ADE發(fā)生在給藥1 ～ 30 min。有3例為新的、嚴(yán)重的ADR/ADE，1例為新的、一般的ADR/ADE，其他32例為一般ADR/ADE。乙酰半胱氨酸注射液所致ADR/ADE的主要臨床表現(xiàn)如下：紅斑疹、瘙癢、皮疹、顏面部潮紅、呼吸困難、呼吸急促、胸悶、心動過速、心悸、頭暈、惡心等。

2.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

2060例使用乙酰半胱氨酸注射液的患者中，不合理使用溶媒情況如下：果糖注射液16例（0.78%）、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液14例（0.68%）、轉(zhuǎn)化糖注射液4例（0.19%）、50%葡萄糖注射液1例（0.05%）。35例不合理使用溶媒導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用增加10 165.20元，詳見表3。

表3 乙酰半胱氨酸注射液溶媒選擇及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)Tab 3 Rational choice of solvent and pharmacoeconomics of acetylcysteine injection

3 討論

基于前期我們對ADR/ADE上報率高的藥物[5-8]，及ADR/ADE情況進(jìn)行了相關(guān)研究[9-10]，筆者對我院2016年6月– 2017年8月使用乙酰半胱氨酸注射液的不合理用藥情況及發(fā)生ADR/ADE進(jìn)行統(tǒng)計分析，并給予用藥指導(dǎo)，旨為臨床合理用藥提供相關(guān)參考。

3.1 適應(yīng)證不適宜

在我院2060例使用乙酰半胱氨酸注射液的患者中，患者無適應(yīng)證給藥4例次（0.18%），具體情況如下：臨床診斷為肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰或胃潰瘍、胃炎等，給予乙酰半胱氨酸注射液1 ～ 4 d，而乙酰半胱氨酸注射液說明書“適應(yīng)證”項下無化痰作用，適應(yīng)證不適宜。

3.2 溶媒及溶媒量不適宜

乙酰半胱氨酸注射液說明書要求用10%葡萄糖注射液250 mL進(jìn)行稀釋，本研究結(jié)果表明，超說明書選用溶媒共計1502例次（66.96%），其選用的溶媒如下：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液及50%葡萄糖注射液。0.9%氯化鈉注射液作為溶媒可能會發(fā)生同離子效應(yīng)，使不溶性微粒增多。而選用果糖類注射液（果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液）作為溶媒存在兩方面風(fēng)險：1）果糖注射液不良反應(yīng)很多，作為溶媒使用會增加ADE發(fā)生的風(fēng)險。2）果糖過量輸注以原型從尿中排出，大量輸注能引起乳酸性酸中毒和高尿酸血癥，因此很多國家將果糖日用劑量限定在25 g以內(nèi)。果糖注射液說明書中“禁忌”項下標(biāo)明對于遺傳性果糖不耐受癥、痛風(fēng)和高尿酸血癥患者禁用。

2060例病例中溶媒量不適宜269例次（11.99%），低于規(guī)定溶媒劑量會導(dǎo)致藥物溶解度降低，不溶性微粒增多，會增加ADR的發(fā)生概率。高于規(guī)定溶媒劑量會增加患者體液量，特別是對于需要限制體液量的患者會導(dǎo)致用藥安全性降低。

3.3 使用劑量及頻次不適宜

乙酰半胱氨酸注射液說明書推薦的使用劑量為成人8 g?次-1，qd。本研究結(jié)果表明，有406例次（18.10%）患者給藥劑量為2 ～ 4 g，低于說明書推薦的劑量。雖然說明書標(biāo)注可以參照馬丁代爾藥典及臨床應(yīng)用文獻(xiàn)根據(jù)患者體質(zhì)量適當(dāng)調(diào)整劑量，但406例次患者均為正?；蚋哂谡ｓw重的成年人，劑量按說明書推薦的要求即可，劑量減少難以保證治療效果，也造成患者經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)。有1例（0.05%）給藥頻次為bid，給藥頻次過多，易使藥品在血液中蓄積，長期使用會導(dǎo)致藥物中毒。

3.4 給藥途徑不適宜

乙酰半胱氨酸注射液給藥途徑只有靜脈滴注，2060例中有6例次（0.27%）給藥途徑不適宜，其中4例次（0.19%）用于霧化吸入，2例次（0.10%）靜脈推注，局部霧化給藥、高濃度、快速靜脈給藥會導(dǎo)致局部黏膜、血管及全身各臟器損害，易增加ADR發(fā)生的風(fēng)險。

3.5 配伍禁忌

乙酰半胱氨酸注射液注意事項中禁忌混合配伍，在2060例病例中有1例（0.05%）0.9%氯化鈉注射液20 mL+托烷司瓊注射液5 mg +乙酰半胱氨酸注射液4 g。有25例（1.21%）在乙酰半胱氨酸注射液的葡萄糖稀釋液中加入胰島素。14例（0.68%）患有支氣管哮喘或有支氣管痙攣及胃潰瘍或胃炎的患者使用乙酰半胱氨酸注射液，乙酰半胱氨酸注射液說明書“禁忌”項中明確指出對于支氣管哮喘或有支氣管痙攣史、胃潰瘍、胃炎患者應(yīng)慎用。

3.6 藥物療程對疾病的影響

藥品說明書中標(biāo)明乙酰半胱氨酸注射液療程為45 d。而2060例使用乙酰半胱氨酸注射液的患者中，用藥療程1 ～ 7 d有1482例（71.94%），8 ～ 14 d有412例（20.00%），15 ～ 52 d有166例（8.06%）。其中71.94%的患者用藥療程為1 ～ 7 d，除去死亡和因各種原因停藥的51例外，有69.47%的患者用藥療程為1 ～ 7 d。用藥療程不足可能會導(dǎo)致藥物治療效果降低，用藥療程過長，可能會增加ADR發(fā)生的風(fēng)險并增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，建議臨床在使用該藥時，嚴(yán)格依據(jù)說明書的推薦療程，規(guī)范用藥。

3.7 滴注速度對ADR/ADE的影響

乙酰半胱氨酸注射液說明書“不良反應(yīng)”項下標(biāo)明減慢靜脈輸液滴速可減少不良反應(yīng)，36例發(fā)生ADR/ADE的病例中均沒有對滴注速度做出明確標(biāo)明。靜滴藥物的速度與藥品不良反應(yīng)的發(fā)生有著直接的關(guān)系。一般成人的滴速為40 ～ 60滴?min-1，最佳滴速應(yīng)由醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者的年齡、病情和藥物性質(zhì)來決定，老年患者給藥滴速一般以20 ～ 40滴·min-1為宜，否則會因短時內(nèi)輸入大量液體使心臟負(fù)擔(dān)加重而引發(fā)ADR/ADE。在醫(yī)囑中未標(biāo)注滴速，會給護(hù)士操作帶來不確定性。

3.8 對比分析

2060例使用乙酰半胱氨酸注射液及36例出現(xiàn)ADR/ADE病例的不合理用藥進(jìn)行對比分析，其溶媒使用不合理分別為66.96%及69.44%，溶媒使用劑量不適宜分別為11.99%及11.11%。結(jié)果表明，超藥品說明書用藥為我院乙酰半胱氨酸注射液發(fā)生ADE的重要原因之一，并且ADR/ADE病例中因不合理用藥引起ADE的比例與2060例中不合理用藥比例相近，主要為溶媒使用不合理。因此，建議臨床醫(yī)護(hù)人員在使用乙酰半胱氨酸注射液時，應(yīng)嚴(yán)格按照該藥的說明書規(guī)定合理使用，以減少ADR/ADE發(fā)生的風(fēng)險，同時密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR/ADE應(yīng)立即停藥并對癥治療。

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