熊道學 姜建渝 馮 琰 隆福娟

重慶三峽中心醫(yī)院兒童重癥醫(yī)學科，重慶 404000

細菌性腦膜炎為兒童常見疾病，目前，世界范圍內，兒童細菌性腦膜炎主要病原體仍以肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌和流感嗜血桿菌為主[1-2]。而我國，兒童細菌性腦膜炎的病原體也以肺炎鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌最為常見，且近10年肺炎鏈球菌比例有所增長[3-7]。肺炎鏈球菌腦膜炎是一種致命的中樞神經系統(tǒng)疾病[8]，嚴重危害兒童健康[9-10]。本文就2012-01—2017-12重慶三峽中心醫(yī)院兒童分院收治的14例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒的臨床特點進行回顧性分析，旨在進一步提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 對象與方法

1．1一般資料2012-01—2017-12重慶三峽中心醫(yī)院兒童分院收治化膿性腦膜炎252例，其中腦脊液培養(yǎng)陽性36例，明確為肺炎鏈球菌14例，均符合《諸福棠實用兒科學》細菌性腦膜炎診斷標準[11]，臨床具有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識障礙、前囟隆起、腦膜刺激征等表現(xiàn)及腦脊液改變，并經腦脊液培養(yǎng)分離出肺炎鏈球菌。14例患兒，起病年齡36 d～7.5歲，其中1個月～1歲6例，1～3歲5例，>3歲3例；男8例，女6例，男女比例為1.33：1；來自農村13例，來自城市1例，均未接種過肺炎鏈球菌疫苗；冬、春季發(fā)病10例；入院時病程3 h～7 d，平均2.6 d；患兒住院時間10 h～58 d，平均18.6 d；所有患兒均無基礎疾病。

1．2癥狀與體征14例患兒中，13例伴有發(fā)熱，其中7例以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，體溫高峰38.4～41.9 ℃，熱程2～19 d，8例為弛張熱，5例為不規(guī)則熱。14例患兒均有神萎、納差等感染中毒癥狀，7例伴有煩躁、易怒等精神改變，入院時5例處于昏迷狀態(tài)，8例患兒伴有嘔吐，5例伴有呻吟及面色改變，3例3歲以上患兒均有頭痛，7例前囟未閉患兒中4例前囟隆起；10例患兒頸項強直，9例病理征陽性；出現(xiàn)腦疝4例。8例患兒有驚厥發(fā)作，其中2例于抽搐后迅速出現(xiàn)腦疝、呼吸衰竭，隨即腦死亡。3例患兒伴有皮膚瘀斑瘀點，其中2例呈華弗綜合征樣表現(xiàn)。

1．3合并疾病14例患兒中，合并膿毒癥6例，其中3例為膿毒癥休克，2例繼發(fā)多器官功能衰竭；合并咳嗽等呼吸道癥狀5例；合并腹瀉等消化道感染癥狀3例。

1．4并發(fā)癥14例患兒中，4例入院時伴有明顯代謝性酸中毒，8例病程中出現(xiàn)電解質紊亂，4例出現(xiàn)腦疝表現(xiàn)，5例并發(fā)硬膜下積液，1例并發(fā)腦積水。

1．5方法

1．5．1 輔助檢查：14例患兒，血白細胞(1.2～45.34)×109/L，其中3例<4×109/L，3例4～10×109/L，8例>10×109/L。C-反應蛋白1.2～247.8 mg/L，其中8例>50 mg/L。降鈣素原4.09～>50 ng/mL，共檢測12例，其中6例>50 ng/mL。所有患兒均在排除腰穿禁忌證情況下，于入院2天內完成第一次腦脊液檢查；腦脊液白細胞(2～4 270)×106/L，其中3例(0～20)×106/L，8例(20～1 000)×106/L，3例(>1 000)×106/L；腦脊液葡萄糖0.25～5.54 mmol/L，其中7例<1.0 mmol/L；腦脊液蛋白0.401～8.712 g/L，其中9例>1.0 g/L。14例患兒腦脊液培養(yǎng)均為肺炎鏈球菌生長，其中4例同時伴有血培養(yǎng)肺炎鏈球菌生長；14例患兒中，12例完成藥敏檢測，其中青霉素耐藥4例，紅霉素耐藥5例，頭孢噻肟耐藥2例，萬古霉素耐藥0例，美羅培南耐藥0例，左氧氟沙星耐藥1例，氯霉素耐藥1例。10例患兒行頭顱CT或MRI檢查，3例未見異常，另7例主要表現(xiàn)腦腫脹、腦實質軟化灶、硬膜下積液、腦積水、蛛網膜下腔密度增高等，以硬膜下積液出現(xiàn)頻率最高，共5例。

1．5．2 治療：所有患兒入院后均予以積極抗感染、降顱壓、維持水電解質平衡、維護臟器功能等對癥支持治療。其中2例僅使用青霉素聯(lián)合頭孢噻肟鈉，其余12例均使用萬古霉素，應用時間為入院即時至入院7 d不等，其中2例聯(lián)合頭孢他啶，4例聯(lián)合頭孢噻肟鈉，3例聯(lián)合美羅培南。伴有膿毒癥休克者，積極擴容、抗休克，2例患兒使用CBP(連續(xù)性血液凈化)治療。呼吸衰竭者予以呼吸支持，7例患兒予以機械通氣。9例患兒使用激素，其中2例為甲基潑尼松龍，7例為地塞米松。驚厥者予以鎮(zhèn)靜止驚，其中3例后期有癲癇發(fā)作，予以抗癲癇治療。5例硬膜下積液患兒中，3例量少，后期隨訪減少或消失，2例行硬膜下穿刺，分別進行2次及3次。

2 結果

14例患兒中治愈4例，遺留神經系統(tǒng)后遺癥(語言、運動、認知功能障礙、癲癇、腦積水)6例，死亡4例。其中1例患兒2014-08入院，診斷肺炎鏈球菌腦膜炎，治愈出院；2015-12無明原因出現(xiàn)雙下肢瘀斑，5 d后出現(xiàn)頭痛、嘔吐，伴進行性意識障礙，再次就診于我院，再次診斷肺炎鏈球菌腦膜炎，治療無效死亡。

3 討論

肺炎鏈球菌為鏈球菌屬，廣泛分布于自然界，在人的鼻咽部、口腔可正常存在，嬰幼兒攜帶率可達60%[12-15]。肺炎鏈球菌性疾病，主要通過呼吸道飛沫直接傳播或由定植菌導致自體感染，如肺炎、中耳炎、腦膜炎、鼻竇炎及菌血癥等，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估算，2008年全球約有880萬名5歲以下兒童死亡，其中約47.6萬名死于肺炎鏈球菌感染[16-21]。臨床上視感染部位與外環(huán)境有無直接相通，可分為非侵襲性肺炎鏈球菌性疾病和侵襲性肺炎鏈球菌性疾病，其中侵襲性肺炎鏈球菌性疾病以敗血癥和化膿性腦膜炎最常見[22-24]。長期以來，肺炎球菌性腦膜炎因其高發(fā)病率，一直為全世界矚目，盡管在治療和疫苗研制上較前有重大進步，但目前仍是最重要的全球性疾病[25-29]。本文腦脊液培養(yǎng)陽性36例，其中肺炎鏈球菌14例，占38.9%，盡管總體病例較少，但也足以說明其高度致病性。加上此次收集資料僅為腦脊液培養(yǎng)為肺炎鏈球菌患兒，部分血培養(yǎng)為肺炎鏈菌，而腦脊液培養(yǎng)為陰性的患兒尚未列入其中，由此推測，實際發(fā)病率應較此更高。同時，研究發(fā)現(xiàn)[30-31]，化膿性腦膜炎患兒病死率明顯高于其他侵襲性肺炎鏈球菌疾病患兒。幸存者約1/3留下長期后遺癥，如耳聾、腦癱、癲癇、腦積水或認知障礙等[32-34]。肺炎鏈球菌感染，成為影響化膿性腦膜炎患兒預后、導致神經系統(tǒng)后遺癥和死亡的主要因素，也是兒童細菌性腦膜炎出現(xiàn)神經系統(tǒng)后遺癥的獨立危險因素[35-37]。本組資料顯示，在14例患兒中，總體死亡4例，存活者6例留下不同程度后遺癥，與既往報道一致。

臨床上化膿性腦膜炎主要表現(xiàn)為發(fā)熱、神萎等感染中毒癥狀、嘔吐、抽搐、意識障礙、腦膜刺激征及病理征陽性等，部分患兒可能出現(xiàn)顱高壓癥狀。本組患兒大多具有上述典型特征，但部分嬰兒表現(xiàn)不典型，僅以面色改變、呻吟起病，短時間內出現(xiàn)呼吸衰竭。同時，相比其他病原所致腦膜炎，肺炎鏈球菌腦膜炎病情進展更快，本組患兒入院時病程均在1周之內，平均2.6 d，但入院時已有5例出現(xiàn)昏迷，更有3例呈現(xiàn)膿毒癥休克表現(xiàn)，盡管積極抗休克、使用抗生素、呼吸支持及CBP治療，但仍有2例最終因多器官功能衰竭死亡；另有2例患兒入院后數(shù)小時內出現(xiàn)腦疝，隨即呈現(xiàn)腦死亡狀態(tài)，家屬放棄治療后死亡。該2例腦死亡患兒腦疝均發(fā)生于突發(fā)抽搐后不久，提示臨床需密切關注抽搐情況，并及時對癥處理。另外，鏈球菌腦膜炎患兒可能出現(xiàn)較高頻率皮膚瘀斑瘀點表現(xiàn)，本組14例患兒中，入院時共有3例患兒存在皮膚瘀斑瘀點癥狀，其中2例迅速出現(xiàn)瘀斑大片融合，伴有明顯休克及嚴重循環(huán)衰竭，呈現(xiàn)華弗綜合征樣表現(xiàn)，甚至在入院初期我們一度認為患兒為腦膜炎雙球菌感染，但最終培養(yǎng)明確為肺炎鏈球菌。搜索文獻，發(fā)現(xiàn)既往也曾有類似報道[38-39]。提示在臨床考慮為化膿性腦膜炎時，若同時伴有皮膚瘀斑表現(xiàn)，除腦膜炎雙球菌外，需高度警惕肺炎鏈球菌感染可能。

本組14例患兒中，血白細胞異常11例，其中8例增高，最高達45.34×109/L，CRP>50 mg/L 8例，降鈣素原>50 ng/mL 6例，呈現(xiàn)普遍一致性，提示肺炎鏈球菌腦膜炎炎癥指標高度敏感性。同時，有3例患兒入院時白細胞下降，其中2例最終死亡，我們認為，不排除血白細胞降低可能為肺炎鏈球菌肺炎腦膜炎死亡的獨立危險因素，對發(fā)現(xiàn)白細胞降低者，更應早期給予關注。14例患兒中，腦脊液呈典型化膿性腦膜炎改變11例，另3例白細胞正常，但其中2例仍伴有蛋白輕度增高，1例伴有葡萄糖下降，此3例患兒均為嬰兒，且入院前已院外使用抗生素治療，考慮與嬰兒免疫反應力低，前期使用抗生素有關。

侵襲性肺炎鏈球菌菌株，以23F、19F、14、19A等血清型較為常見[40-41]。既往報道，大多菌株仍對青霉素敏感，認為青霉素仍可作為兒童肺炎鏈球菌感染性疾病臨床治療的首選藥物[42-44]。同時，肺炎鏈球菌耐藥性，近來年倍受關注[45-47]。MANOHARAN等[48]報道，在印度361例肺炎球菌疾病患者中，青霉素不敏感29例(8%)，紅霉素耐藥132例(37%)，多重耐藥33例(9%)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌對頭孢呋辛耐藥率已經非常高[49]。本組患兒細菌藥敏試驗共完成12例，青霉素耐藥4例，紅霉素5例，頭孢噻肟2例，也提示其耐藥性較高，萬古霉素未發(fā)現(xiàn)耐藥病例。鑒于肺炎鏈球菌的高度危害性及耐藥菌株的日益增多，世界衛(wèi)生組織推薦使用頭孢他啶或頭孢曲松治療肺炎鏈球菌腦膜炎，對頭孢曲松或頭孢他啶耐藥的患者，可以使用萬古霉素和(或)利福平進行治療[50]。2009年我國兒童肺炎鏈球菌疾病防治指南指出[51]，臨床上疑似肺炎鏈球菌腦膜炎的患兒，初始經驗治療應使用萬古霉素聯(lián)合頭孢噻肟或頭孢曲松。KIM[1]也建議在耐青霉素肺炎鏈球菌菌株流行地區(qū)，對于化膿性腦膜炎的經驗選藥必須包括萬古霉素。也有部分學者認為，對于懷疑或者確診肺炎鏈球菌腦膜炎者，除萬古霉素外，必要時可考慮足劑量、足療程使用氯霉素,以求盡早實現(xiàn)顱內無菌狀態(tài),減少并發(fā)癥、改善預后[52]。本組患兒中，部分患兒入院時采用青霉素聯(lián)合頭孢三代藥物治療，數(shù)小時內患兒病情惡化，或待藥敏報告提示青霉素耐藥時，才換用萬古霉素，最終療效不佳。我們的感受是，一旦考慮肺炎鏈球菌腦膜炎可能，應盡早足量使用萬古霉素，待藥敏回報后可作相關調整。若在應用萬古霉素問題上猶豫不決，往往錯失最佳良機，一旦病情惡化，即使再行更換，也難以取得成效。

除抗生素及積極降顱壓外，肺炎鏈球菌腦膜炎患兒全身支持治療也極為重要。尤其是此類患兒大多伴有膿毒癥等其他并發(fā)癥，可能迅速出現(xiàn)休克、DIC(彌漫性血管內凝血)、甚至多器官功能衰竭，故應積極抗休克，維護器官功能，必要時抗凝、呼吸支持等。CBP治療近年來應用于兒童膿毒癥，取得了很大成效[53-54]，本組患兒中，2例伴有膿毒癥及多器官功能障礙者，給予了CBP治療，均存活。故我們認為，對于肺炎鏈球菌腦膜炎合并膿毒癥患兒，早期應用CBP治療，可能為肺炎鏈球菌腦膜炎患兒順利度過急性期提供契機。另外，肺炎鏈球菌患兒病程中可能出現(xiàn)硬膜下積液、腦積水等并發(fā)癥，需密切隨訪頭顱影像學檢查。BROUWER等[55-56]提到，腦積水、腦膿腫和硬膜下積膿與化膿性腦膜炎死亡和神經系統(tǒng)后遺癥相關，必要時需要神經外科干預。后期也需對肺炎鏈球菌腦膜炎患兒行聽力測試，并長期隨訪其神經系統(tǒng)發(fā)育情況[57]。本組6例患兒出現(xiàn)硬膜下積液表現(xiàn)，其中2例予以硬膜下穿刺。

少部分肺炎鏈球菌腦膜炎可出現(xiàn)復發(fā)，張濤等[58]曾報道1例肺炎鏈球菌腦膜炎患者反復發(fā)作10次，最后經接種疫苗后未再復發(fā)。本組14例患兒中，1例2次診斷肺炎鏈球菌腦膜炎，前后相距1 a以上，并于第二次住院時死亡，期間未發(fā)現(xiàn)合并先天缺陷及后天損傷等誘發(fā)因素。肺炎鏈球菌腦膜炎患兒治愈出院后，是否需要定期接種疫苗以避免復發(fā)，尚需更充實的數(shù)據(jù)資料加以論證。

近年來，國際上就肺炎鏈球菌感染的預防作出了巨大努力，主要集中在疫苗的研究，并且通過對高危人群的接種，在降低肺炎鏈球菌鼻腔帶菌率以及降低侵襲性肺炎鏈球菌疾病發(fā)病率方面也取得了一定成效[59-61]。中華預防醫(yī)學會也于2012年發(fā)布肺炎鏈球菌性疾病相關疫苗應用技術指南，旨在提高對肺炎鏈球菌性疾病的重視，降低中國兒童和老人的疾病負擔[62]。但肺炎鏈球菌本身血清型多樣，致病型別的不斷變遷，加上制備疫苗的滯后性，無疑使肺炎鏈球菌的防控工作異常艱難。臨床醫(yī)師如何早期識別并合理處置肺炎鏈球菌腦膜炎，減少對廣大兒童的危害，依舊責任重大。

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