楊 碩 李 琳 李進領 劉喜燦 卜淑芳 賈延劼

1)鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450006 2)鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

腦血管疾病已躍升為國民死因的首位[1]。近年來，我國人群卒中事件發(fā)病率仍呈上升趨勢，給社會、家庭和患者帶來了沉重的負擔和巨大的痛苦。促生長激素釋放肽(Ghrelin)是1999年由KOJIMA等在大鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)的一種多肽，是生長激素促分泌受體(GHSR)的具有生物活性的內(nèi)源性配體[2-5]。研究表明，Ghrelin在能量代謝、血脂/血糖代謝和血壓調(diào)節(jié)方面起重要作用，血清Ghrelin水平的降低與胰島素抵抗、血壓升高和2型糖尿病有關[6-7]。糖尿病、高血壓、代謝綜合征均為腦梗死的高危因素，因此本研究通過檢測腦梗死患者血清中Ghrelin水平，探討Ghrelin水平變化趨勢與腦梗死及頸動脈內(nèi)膜厚度的關系，為臨床診治提供新的思路[8-10]。

1 對象與方法

1．1對象選取2014-01—2016-04鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院住院治療的腦梗死患者122例，男68例，女54例，年齡45～81(63.07±9.8)歲。所有腦梗死組病例符合全國第4屆腦血管病學術會議的診斷標準并經(jīng)頭顱CT和(或)MRI 證實。排除標準：(1)腦梗死合并蛛網(wǎng)膜下腔出血、靜脈竇血栓形成、嚴重顱腦外傷；(2)合并感染、腫瘤、癡呆、多發(fā)性硬化、營養(yǎng)不良或嚴重心、肝、腎功能不全；(3)患有其他可能影響血清Ghrelin水平疾病的患者。對照組選擇同期在我院健康體檢者，納入標準：(1)既往無腦血管病事件；(2)其年齡、性別構(gòu)成與腦梗死組相匹配。對照組共納入125例，男68例，女57例，年齡47～76(61.28±8.25)歲。2組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署書面知情同意書。

1．2方法2組檢查前1 d清淡飲食，晚餐后禁食 8～10 h，檢查日清晨抽肘靜脈血，不抗凝，采血前避免劇烈活動及應激，血標本于37.0 ℃恒溫箱靜置30 min，3 000 r/min離心5 min后分離血清，存于-70 ℃冰箱中待測。一次性測定血清Ghrelin含量，采用酶聯(lián)免疫法測定，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1．3頸動脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)的測量采用GE VOLUSON E8超聲診斷儀，探頭頻率10 MHz，專人負責監(jiān)測。受試者取仰臥位，雙肩墊枕，頭頸部盡量仰伸，頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)。根據(jù)橫斷面和縱軸掃描情況，取頸總動脈起始處至分叉處范圍內(nèi)膜中層最厚處進行測量，CIMT定義為掃描圖像中兩條分別代表頸動脈腔內(nèi)膜表面和富含膠原的外膜上層之回聲線前緣之間的距離。連續(xù)測量3個心動周期取其平均值作頸動脈CIMT值。判斷標準：CIMT<0.90 mm為正常；0.90 mm≤CIMT≤1.20 mm為內(nèi)膜增厚；CIMT>1.20 mm，局部隆起增厚，向管腔突起，但未造成管腔狹窄為內(nèi)膜斑塊形成。

2 結(jié)果

2．1 Ghrelin水平比較腦梗死組血清Ghrelin水平(432.4±161.1)ng/mL，明顯低于對照組的(813.6±403.4)ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.67，P<0.01)。

2．2腦梗死患者Ghrelin水平與CIMT值的關系腦梗死組中血清Ghrelin水平與CIMT值呈正相關(r=0.526，P<0.01)，血清Ghrelin水平越高，CIMT數(shù)值越大。見表1。

表1 2組血清Ghrelin水平、CIMT比較±s)

注：與對照組比較，*P<0.01

3 討論

腦卒中已經(jīng)成為我國居民死亡原因的首位，發(fā)病以老年人多見，給家庭和社會帶來沉重負擔，故探討腦梗死的病因顯得尤為重要[11-12]。本研究通過檢測腦梗死患者血清中Ghrelin水平，探討Ghrelin水平變化趨勢與腦梗死及頸動脈內(nèi)膜厚度的關系，為臨床診治提供新的思路[13-14]。

Ghrelin是一種新近發(fā)現(xiàn)的促生長激素釋放肽，研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin及其受體在全身多個組織器官中廣泛存在，能促進 GH 釋放和誘導正能量平衡，生長素及其受體GHS-R密度在動脈粥樣硬化病變中明顯上調(diào)[15-17]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin通過抑制凋亡發(fā)揮對多種細胞的保護作用，如胰島B細胞、心肌細胞和內(nèi)皮細胞[18-19]。有研究表明，高心血管疾病風險的病理狀態(tài)下，如單純性肥胖、胰島素抵抗、高血壓病和2型糖尿病，其血漿Ghrelin水平是降低的[20-21]。內(nèi)皮細胞受損是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)和心血管并發(fā)癥發(fā)生的關鍵事件[22-24]。細胞凋亡的增加與內(nèi)皮受損及心血管疾病相關。Ghrelin可顯著抑制尼古丁對血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1的誘導作用及尼古丁誘導的NF-kB活化，進而抑制尼古丁引起的內(nèi)皮功能紊亂，抑制高糖誘導的血管內(nèi)皮細胞凋亡及凋亡蛋白caspase-3的表達。還可以在同型半胱氨酸誘導的豬冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能障礙中，通過改善eNOS的表達和降低氧化應激發(fā)揮保護作用[25-26]。

目前，關于腦梗死病因的研究中，腦血栓形成為最主要因素[27-29]。血栓形成過程中，內(nèi)皮細胞受損是核心因素，既往研究顯示，血清HCY水平升高、血管內(nèi)皮細胞NO分泌減少可導致血管內(nèi)皮細胞功能受損及繼發(fā)的動脈粥樣硬化[30-32]，加劇動脈粥樣硬化的病變進程，增加急性腦梗死的發(fā)生幾率[33-34]；本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者Ghrelin水平明顯低于正常對照組，結(jié)合關于促生長激素釋放肽在體內(nèi)作用機制，推測低水平的Ghrelin通過可能導致高血壓、代謝綜合征及直接的血管內(nèi)皮細胞破壞從而影響腦梗死的發(fā)生及發(fā)展進程。

本研究中腦梗死患者頸動脈內(nèi)膜厚度與血漿Ghrelin水平呈負相關，即血漿Ghrelin水平越低，頸動脈內(nèi)膜厚度越厚，越可能形成頸動脈斑塊[35-36]，極大增加了腦梗死的發(fā)生幾率[37-38]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，血漿低Ghrelin水平與代謝綜合征的老年患者頸動脈粥樣硬化有相關性[39]，且Ghrelin能改善代謝綜合征患者的內(nèi)皮功能，提示Ghrelin在預防動脈粥樣硬化的發(fā)展中扮演著有益的角色[40-44]。Ghrelin是近年來發(fā)現(xiàn)的生長激素促分泌物質(zhì)受體的內(nèi)源性配體，可通過降低基礎狀態(tài)下及腫瘤壞死因子α誘導的炎癥因子的表達[45-46]，改善內(nèi)皮功能，其在心血管系統(tǒng)中的保護作用已成為人們關注的焦點之一[47-48]。Ghrelin亦被證實可通過降低基礎狀態(tài)下及腫瘤壞死因子α誘導的趨化因子的表達[49]，增強一氧化氮的活性[50]，改善內(nèi)皮功能。內(nèi)皮損傷導致內(nèi)皮功能障礙在動脈粥樣硬化的形成過程中起重要作用[37]。Ghrelin能通過下調(diào)泡沫細胞中ACAT-1的表達抑制泡沫細胞的形成[51-53]，而這種負性調(diào)控作用是通過GHS-R發(fā)揮作用[54]。這種有益的效應可能為臨床預防和治療早期動脈粥樣硬化提供基礎實驗依據(jù)，為干預動脈粥樣硬化的形成提供新治療靶點[55-58]。

綜上，Ghrelin通過影響機體代謝功能及對血管內(nèi)皮功能的直接作用在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生重要影響，與患者病情及預后密切相關，可為腦梗死的早期干預和預后的評估提供參考依據(jù)。

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