吳月姣 劉元飛 雷 琦

1)西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710000 2)銅川市礦務(wù)局中心醫(yī)院，陜西 銅川 727000 3)陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，陜西 西安 710000

自McCully的首次提出，同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)就引起了醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注。自此，人們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)、流行病學(xué)調(diào)查和臨床試驗(yàn)等方式進(jìn)行了大量的探索。目前認(rèn)為高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia HHcy)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系，是一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸，有增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、氧自由基生成、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用，還會(huì)提高炎性因子水平，引起慢性炎癥反應(yīng)。20世紀(jì)80年代人們提出HHcy是動(dòng)脈粥樣硬化癥和冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前已證實(shí)其還與呼吸系統(tǒng)疾病、妊娠相關(guān)疾病、糖尿病、精神疾病、眼病、肝病、腎病、腫瘤、風(fēng)濕類疾病等存在密切關(guān)系。本文重點(diǎn)介紹了HHcy血癥與相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 Hcy代謝特點(diǎn)

存在形式：結(jié)合型：80%～90%以二硫鍵的形式與血漿白蛋白結(jié)合；10%～20%以Hcy二聚體或Hcy-半胱氨酸二硫化物的形式存在；還原型：約1%以游離巰基存在。

Hcy主要在肝臟和腎臟中代謝。代謝途徑：(1)再甲基化途徑；(2)轉(zhuǎn)硫途徑。

2 HHcy診斷標(biāo)準(zhǔn)

采血后應(yīng)及時(shí)分離測(cè)定或冰凍，檢測(cè)采用酶聯(lián)循環(huán)法。Hcy參考值范圍5～15 μmol/L。根據(jù)Hcy水平分可為輕度：15～30 μmol/L；中度：30～100 μmol/L；重度：>100 μmol/L。

3 影響血Hcy水平的因素

3．1遺傳因素(1)基因突變致Hcy中重度升高，以年輕人為主；(2)遺傳性的甲基化循環(huán)異常，會(huì)影響Hcy的代謝過(guò)程，致Hcy升高。

3．2環(huán)境飲食因素代謝輔助因子缺乏造成Hcy水平輕中度升高，以老年人為主。

3．3性別和年齡男性高于女性，且Hcy會(huì)隨年齡增加而升高。

3．4藥物避孕藥、三乙酸氮尿苷、氨甲喋呤、卡馬西平、苯妥英鈉、NO、阿扎立平、胰島素等會(huì)通過(guò)不同途徑使Hcy水平升高。青霉胺可降低血漿Hcy水平。

3．5其他吸煙、飲酒、缺乏鍛煉、大量飲用咖啡及某些精神因素等也是Hcy水平升高的因素。

4 Hcy與相關(guān)疾病

4．1 Hcy與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病

4．1．1 Hcy與血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)：HHcy是VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且Hcy水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。其損害涉及記憶和非文字記憶、視空間技能、信息處理速度等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，尤其在注意和執(zhí)行方面損害明顯[1]。

4．1．2 Hcy與腦卒中：HHcy是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，與再發(fā)、程度、預(yù)后以及全因病死率風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，可作為病情監(jiān)測(cè)、神經(jīng)功能受損程度和預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。隨著NIHSS評(píng)分及梗死體積的增加Hcy也相應(yīng)升高，表明Hcy與腦卒中的發(fā)生呈正相關(guān)。HHcy自身過(guò)氧化、脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)過(guò)氧化以及鈣離子調(diào)節(jié)紊亂、微小RNA可使神經(jīng)細(xì)胞凋亡和血腦屏障破壞，導(dǎo)致卒中發(fā)生[3]。HHcy患者發(fā)生腦微血管病和多發(fā)性梗死的比例高于對(duì)照組。

4．1．3 Hcy與腦萎縮：SACHDEV[4]在悉尼卒中提出，HHcy可能是腦萎縮的危險(xiǎn)因素。之后相繼諸多研究均證實(shí)了此觀點(diǎn)。GALLUCCI等[5]發(fā)現(xiàn)，HHcy者更易發(fā)生大腦皮質(zhì)和海馬的萎縮。

4．1．4 Hcy與帕金森病(PD)：臨床表現(xiàn)主要為靜止性震顫、姿勢(shì)步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌張力升高。HHcy血癥是PD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PD越嚴(yán)重，Hcy水平越高，可使PD并發(fā)認(rèn)知障礙[6]。此外，何劍波等[7]研究表明，復(fù)方左旋多巴的用量越多、時(shí)間越久，Hcy水平越高，認(rèn)知損害程度也越深。

4．1．5 Hcy與癲癇：①抗癲癇藥物的長(zhǎng)期不良反應(yīng)會(huì)使Hcy水平升高，如丙戊酸、托吡酯、奧卡西平等[8]；②HHcy可直接導(dǎo)致某些癲癇發(fā)作，且葉酸治療可有效控制發(fā)作[9]。有研究表明，基因和藥物都可能參與癲癇患者HHcy的形成，因此，尤其是需要長(zhǎng)期口服抗癲癇藥治療的患者，維持血清 Hcy、葉酸、B12水平正常，對(duì)于病情的控制及一些合并疾病的防治是非常有利的。

4．1．6 Hcy與癡呆：指患者在正常意識(shí)下，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙等狀態(tài)的綜合癥狀。HHcy是老年癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy水平與癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但與分類無(wú)關(guān)[10]。

4．1．7 Hcy與周圍神經(jīng)疾病(PN)：PN根據(jù)受累神經(jīng)纖維類型不同，可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺(jué)神經(jīng)、自主神經(jīng)受累癥狀。HHcy是 PN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。PETRAS等[12]研究指出，HHcy的神經(jīng)毒性、血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷、誘發(fā)微小動(dòng)脈硬化和栓塞，均可影響神經(jīng)軸索和髓鞘蛋白的代謝，是導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的基礎(chǔ)。

4．1．8 Hcy與多發(fā)性硬化(MS)：MOGHADDASI等[13]觀察到MS患者中HHcy單獨(dú)存在，而不伴隨免疫激活以及B12、B16與葉酸缺乏，可能HHcy在MS的發(fā)病機(jī)制上充當(dāng)一定的角色。臨床復(fù)發(fā)-緩解型MS、繼發(fā)進(jìn)展性MS和原發(fā)進(jìn)展型MS的Hcy水平顯然比孤立綜合征患者要高。但KARARIZOU等[14]則報(bào)道HHcy與MS并無(wú)相關(guān)性，對(duì)于造成差異的原因，目前尚無(wú)權(quán)威解釋。

4．1．9 Hcy與視神經(jīng)脊髓炎(NMO)：指視神經(jīng)和脊髓均受累的急性或亞急性脫髓鞘病變。 張祥等[15]研究發(fā)現(xiàn)，NMO患者尤其男性患者Hcy水平較高，但與體內(nèi)葉酸、維生素B12水平無(wú)關(guān)，與AQP4ab的狀態(tài)也無(wú)關(guān)。

4．2 Hcy與心血管疾病HHcy是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，且Hcy水平與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)[16]。

4．2．1 Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)：AS是發(fā)生冠心病、腦梗死、外周血管病等腦血管疾病最主要的病理變化之一 。Hcy升高會(huì)誘導(dǎo)AS形成，可評(píng)估AS的嚴(yán)重程度[17]。HHcy可作為主動(dòng)脈斑塊進(jìn)展的標(biāo)志物之一，且高Hcy對(duì)頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈毒害作用比股動(dòng)脈和肱動(dòng)脈更嚴(yán)重。

4．2．2 Hcy與高血壓：HHcy是高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高Hcy可使患H型高血壓者血壓波動(dòng)增大[18]。①HHcy會(huì)加劇老年高血壓患者的左心室肥厚，因此監(jiān)測(cè)Hcy值并進(jìn)行早期干預(yù)，可阻止心室肥厚的進(jìn)展、減少靶器官損害、防止心血管事件發(fā)生[19]。②高血壓伴HHcy患者更易出現(xiàn)腦出血[20]。

4．2．3 Hcy與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)：CHD指冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂、脂質(zhì)沉積使血管壁增厚和血栓形成，導(dǎo)致管腔狹窄及血流受阻的心血管疾病。劉鵬等[21]發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高不僅是CHD和血管進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與冠狀動(dòng)脈狹窄、病變程度正相關(guān)。DREWES等[22]指出，HHcy組的冠心病事件發(fā)生率比低水平Hcy組升高1.8倍(95%CI1.2～2.5，P=0.001)，若空腹時(shí)Hcy>95%CI，則發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的概率增加2.5倍，其作用強(qiáng)度與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相近。

4．2．4 Hcy與慢性心力衰竭 (CHF)：老年CHF患者Hcy值明顯高于健康者，且與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，有助于早期確診及預(yù)后評(píng)價(jià)[23]。

4．3 Hcy與其他(1) ANSARI[2]研究表明，頸動(dòng)脈夾層患者血液中Hcy濃度輕度升高，伴頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄至閉塞的缺血性腦卒中患者血液Hcy濃度明顯高于不伴者。Hcy>14 μmol/L時(shí)與主動(dòng)脈弓動(dòng)脈瘤進(jìn)展擴(kuò)大明顯相關(guān)；(2) BOS等[24]研究表示，HHcy與頸動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)，而頸動(dòng)脈狹窄和血栓形成是腦卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素；(3)HHcy使血管損傷導(dǎo)致血栓調(diào)節(jié)蛋白升高。

4．4 Hcy與呼吸系統(tǒng)(1)Hcy是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的一種炎癥指標(biāo)，與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且COPD伴HHcy患者更易合并心血管疾病、代謝綜合征[25]；(2)HHcy是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy水平越高，OSAHS越嚴(yán)重[26]；(3)Hcy是急性肺栓塞(APE)診斷和病情評(píng)估的指標(biāo)，是老年APE患者早期死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[27]。

4．5 Hcy與消化系統(tǒng)(1)Hcy水平與肝細(xì)胞損傷呈正相關(guān)。(2)Hcy水平在炎癥性腸病(IBD)病不同病期和不同病情間具有顯著差異。(3)患胰腺炎者Hcy明顯增高，且與發(fā)病呈正相關(guān)[28]。

4．6 Hcy與泌尿系統(tǒng)HHcy是多種腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如慢性腎炎、腎病綜合征、紫癜性腎炎、慢性腎功能不全。Hcy比BUN、Scr更靈敏、能更好地反映腎功能程度，且與血清肌酐值呈正相關(guān)。因此，Hcy可作為監(jiān)測(cè)疾病發(fā)生發(fā)展、評(píng)估療效及預(yù)后的動(dòng)態(tài)指標(biāo)。

4．7 Hcy與糖尿病及并發(fā)癥HUANG等[29]在Meta分析中提出，Hcy每升高5 μmol/L，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升29%，且HHcy是糖尿病患者并發(fā)心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且Hcy水平會(huì)影響糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病眼病、腎病、周圍神經(jīng)病、外周血管疾病等發(fā)病率的高低。

4．8 Hcy與風(fēng)濕性疾病(1)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病等患者均存在HHcy血癥，且與疾病活動(dòng)性雙向關(guān)聯(lián)。(2)HHcy是骨質(zhì)疏松(OP)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4．9 Hcy與妊娠相關(guān)疾病Hcy是多種妊娠并發(fā)癥的早期診斷、治療依據(jù)之一，如妊娠丟失、妊娠糖尿病(GDM)、妊娠高血壓綜合征、胎兒生長(zhǎng)受限、低體質(zhì)量?jī)?、出生缺陷如神?jīng)管缺陷、唐氏綜合征等。HHcy與多囊卵巢綜合征(PCOS)患者高雄激素及胰島素抵抗有著密切關(guān)聯(lián)，亦會(huì)影響卵子質(zhì)量及發(fā)育潛能，導(dǎo)致種植率降低、流產(chǎn)率升高[30]。

4．10 Hcy與血栓性疾病HHcy是血栓性血管事件發(fā)生和相關(guān)死亡的高風(fēng)險(xiǎn)因素[31]。研究表明[32]，HHcy與動(dòng)脈血栓栓塞性疾病相關(guān)，是腦靜脈竇血栓形成的危險(xiǎn)因素，亦可能是卒中相關(guān)易栓癥的病因。HHcy水平與深靜脈血栓發(fā)生的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)。

4．11 Hcy與癌癥惡性腫瘤患者的凝血、抗凝血和纖溶體系均可受到Hcy的影響，從而加劇腫瘤生長(zhǎng)和浸潤(rùn)。故腫瘤標(biāo)志物和Hcy的檢查可作為上述腫瘤患者病情診斷、療效觀察、轉(zhuǎn)移及預(yù)后判斷的參考指標(biāo)。

4．12 Hcy與眼病HHcy是白內(nèi)障、視網(wǎng)膜動(dòng)脈粥樣硬化、青光眼等多種眼部疾病發(fā)生的高危因素，可直接損傷視網(wǎng)膜[33]。

4．13 Hcy與精神疾病易峰等[34]對(duì)19篇病例對(duì)照研究的血漿Hcy水平及HHcy檢出率進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，作為神經(jīng)毒性物質(zhì)的Hcy水平明顯高于健康者，提出HHcy可能是精神分裂癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

4．14 Hcy與其他甲狀腺功能減退、急性淋巴細(xì)胞性白血病、牛皮癬、重度貧血等患者也可有不同程度的Hcy水平升高，但尚無(wú)確切的研究。

5 HHcy的治療

目前尚無(wú)針對(duì)治療HHcy血癥的藥物，但葉酸缺乏是HHcy的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可通過(guò)補(bǔ)充葉酸來(lái)降低輕至中度的HHcy。限制甲硫氨酸即動(dòng)物蛋白的攝入，同時(shí)保證足夠量的維生素、葉酸，調(diào)整不均衡膳食習(xí)慣。腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防和HHcy血癥的治療均建議每天補(bǔ)充400～1 000 μg葉酸，400～600 μg VitB12，2～10 μg VitB6[2]。對(duì)HHcy的治療是一項(xiàng)長(zhǎng)期工程，有條件者可每半年檢測(cè)一次，以便掌握療效，調(diào)整下一步飲食或藥物方案。

6 總結(jié)與展望

Hcy不僅是心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且還通過(guò)多種方式和途徑參與其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。可見(jiàn)，增強(qiáng)控制Hcy水平的意識(shí)，對(duì)提高全民生活質(zhì)量具有重要意義。建議將Hcy作為常規(guī)檢查項(xiàng)目并做更多的研究，讓Hcy監(jiān)測(cè)在臨床工作中發(fā)揮更大的作用，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制 HHcy，將不良影響和后果早期扼殺，給患者帶來(lái)更多的益處。另外，目前流行病學(xué)研究大多為橫斷面研究，尚不能確定Hcy與部分疾病的相關(guān)性及其因果關(guān)系。因此，綜合考慮環(huán)境，營(yíng)養(yǎng)等因素的大樣本前瞻性研究仍然十分必要，以便為疾病的預(yù)防、診斷及治療提供更多的幫助。

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