蔣燕萍 曾玉萍 吳波

我國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃（以下簡稱“十二五”）時期，腦血管病臨床研究取得突破性進展，各項研究結(jié)果分別發(fā)表于國內(nèi)外重要期刊，本文擬對這些研究成果進行簡要綜述。

一、高危非致殘性腦血管事件的抗血小板治療

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授研究團隊牽頭的多中心隨機雙盲平行對照臨床試驗——氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性輕型腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作研究（CHANCE），在全國范圍內(nèi)114所分中心共納入5170例非心源性急性缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者，比較發(fā)病24小時內(nèi)予中低劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（2584例）治療21天后改為單純應(yīng)用氯吡格雷與發(fā)病后24小時單純應(yīng)用阿司匹林（2586例）治療急性非致殘性腦血管病的有效性和安全性，結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療效果優(yōu)于阿司匹林單藥治療，進展為致殘性和致死性腦血管病風(fēng)險相對降低32%，且不增加顱內(nèi)出血和嚴(yán)重出血風(fēng)險［1］。進一步對CHANCE研究中2933例缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者CYP2C19基因的3個主要等位基因（*2、*3、*17）進行研究，采用藥物基因組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷在人體內(nèi)的代謝與CYP2C19基因表型密切相關(guān)，基因表型為正常代謝型患者氯吡格雷可以較好地發(fā)揮作用，雙聯(lián)抗血小板治療的獲益可額外增加20%；而基因表型變異為慢代謝型和（或）中間代謝型患者，則存在氯吡格雷抵抗，雙聯(lián)抗血小板治療效果顯著降低，且中國人群慢代謝型和（或）中間代謝型比例高達52%［2］。該項研究還顯示，在輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療僅在非CYP2C19基因功能缺失的等位基因攜帶者中降低新發(fā)腦卒中的風(fēng)險（6.7%對12.4%，P=0.020），而攜帶CYP2C19基因功能缺失等位基因的患者，氯吡格雷可能無法獲得額外的腦卒中預(yù)防作用［2?3］。

二、規(guī)范化缺血性卒中二級預(yù)防

隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展、生活方式的顯著改變、人口老齡化的加劇，腦卒中高發(fā)病率、高病殘率、高病死率和高復(fù)發(fā)率帶來沉重家庭和社會負擔(dān)。我國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十一個五年規(guī)劃（簡稱“十一五”）時期，在國家科技支撐計劃資助下，北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英教授研究團隊牽頭制定中國缺血性卒中二級預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)化治療策略，即規(guī)范化腦卒中二級預(yù)防干預(yù)（SMART）項目［4］，標(biāo)準(zhǔn)化治療是在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上一定程度增加發(fā)病1年后二級預(yù)防藥物的應(yīng)用比例，尤以他汀類調(diào)脂藥顯著，結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)化治療顯著提高各種危險因素的達標(biāo)率，如血壓、血脂、血糖的達標(biāo)率分別提高41.3%、26.7%和25.0%，該項研究證實規(guī)范化缺血性卒中二級預(yù)防在我國是可行的，并能夠提高部分二級預(yù)防藥物治療的依從性。國家“十二五”時期，該研究團隊繼續(xù)將缺血性卒中二級預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)化流程進一步向基層醫(yī)院輻射，在全國范圍內(nèi)推廣，成功建立“大醫(yī)院?基層醫(yī)院?患者”的推廣模式，證實重視缺血性卒中二級預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)化流程向社區(qū)醫(yī)院的推廣以及重視低受教育程度腦卒中患者的健康宣教具有重要臨床意義［5］。

三、社區(qū)無癥狀性缺血性卒中流行病學(xué)調(diào)查

崔麗英教授研究團隊牽頭進行我國首個在社區(qū)人群中開展的無癥狀性缺血性卒中流行病學(xué)調(diào)查研究并篩查相關(guān)危險因素［6］。該項研究納入2013年6月-2016年4月北京市順義區(qū)大孫各莊鎮(zhèn)5個自然村年齡≥35歲、無腦卒中病史并行頭部MRI檢查的1027名居民，采用北京協(xié)和醫(yī)院自行設(shè)計的調(diào)查問卷、體格檢查和實驗室檢查篩查腦血管病相關(guān)危險因素，3.0T MRI評價無癥狀性缺血性卒中患病率和病灶分布情況，結(jié)果顯示，1027名受試者中387名（37.68%）為男性，平均年齡為（55.9±9.4）歲，其中164名（15.97%）存在無癥狀性缺血性卒中，且該比例隨著年齡的增長而增加，男性高于女性；年齡每增加10 歲（OR=2.120，95%CI：1.740～2.580；P＜ 0.01）、高血壓（OR=2.670，95%CI：1.770～4.040；P＜ 0.01）、糖尿病（OR=2.480，95%CI：1.640～3.760；P＜ 0.01）和吸煙（OR=1.980，95%CI：1.080～3.620；P=0.028）是無癥狀性缺血性卒中的獨立危險因素；MRI顯示，絕大多數(shù)無癥狀性缺血性卒中患者病灶位于基底節(jié)區(qū)和皮質(zhì)下白質(zhì)腔隙。

四、中藥治療缺血性卒中橫斷面研究

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［7］建議，根據(jù)患者情況和個人意愿決定是否采用中藥治療。然而目前尚缺乏關(guān)于中藥應(yīng)用比例、現(xiàn)狀和種類的臨床研究。2008年6月-2010年10月崔麗英教授研究團隊在全國48所醫(yī)療中心共納入3664例急性缺血性卒中患者，采用簡單整群抽樣和隨機數(shù)字表法隨機接受常規(guī)治療（1955例）和標(biāo)準(zhǔn)化治療（1709例），均無對中藥治療的特別規(guī)定和限制，男女比例約為2∶1，兩組患者性別、年齡和受教育程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義；187例（5.10%）入院前3個月內(nèi)曾服用中藥，其中152例（4.15%）服用1種中藥，兩組中藥服用比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義［4.14%（81/1955）對4.15%（71/1709），P＞0.05］，至出院時服用中藥比例明顯升高，占30.65%（1123/3664），且常規(guī)治療組服用中藥比例高于標(biāo)準(zhǔn)治療組［38.16%（746/1955）對 22.06%（377/1709），P＜0.05］、服用 2種及以上中藥比例亦高于標(biāo)準(zhǔn)治療組［7.11%（139/1955）對1.81%（31/1709），P＜0.01］；出院時共112種不同名稱的藥物處方，該項研究提示，（1）雖然部分缺血性卒中患者入院前3個月服用中藥，但比例較低，急性發(fā)作入院后，服用中藥比例明顯升高，近1/3患者出院處方中有中藥。（2）中藥數(shù)量方面，多數(shù)患者采用中成藥單藥治療。（3）藥物種類方面，品種繁多，涉及成分復(fù)雜。（4）與標(biāo)準(zhǔn)化治療組相比，常規(guī)治療組患者服用中藥比例較高，且同時服用2種及以上中藥比例較高［8］。

五、血糖對急性缺血性卒中預(yù)后的影響

越來越多的研究顯示，急性腦卒中后高血糖對臨床結(jié)局不利［9］，而功能性結(jié)局與血糖之間是否具有關(guān)聯(lián)性，各項研究結(jié)果不盡一致，與糖尿病的關(guān)系尚存爭議。SMART項目的亞組分析進一步探討缺血性卒中患者發(fā)病后6個月功能結(jié)局與空腹血糖和預(yù)先診斷為糖尿病的關(guān)系［10］。該項研究共納入2862例急性缺血性卒中患者，其中629例（21.98%）已診斷為糖尿病，采用改良Rankin量表（mRS）評價發(fā)病后6個月功能結(jié)局（mRS評分0～2分為預(yù)后良好，3～5分為預(yù)后不良），采用Logistic回歸模型，校正性別、年齡、受教育程度、高血壓、腦卒中病史、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分和治療策略等因素后，篩查缺血性卒中預(yù)后不良相關(guān)危險因素，結(jié)果顯示，空腹血糖升高（OR=1.210，95%CI：1.070 ～ 1.370；P=0.002）、高齡（OR=1.640，95%CI：1.380～1.940；P＜0.001）、高血 壓（OR=1.420，95%CI：1.130 ～ 1.980；P=0.040）和 入 院 時NIHSS評分高（OR=2.900，95%CI：2.520～3.330；P＜0.001）是預(yù)后不良的危險因素；分層分析顯示，僅在未診斷為糖尿病的患者中，空腹血糖升高是預(yù)后不良的危險因素（OR=1.260，95%CI：1.030～1.550；P=0.023），表明缺血性卒中急性期血糖控制的重要性，尤其是未診斷為糖尿病的人群。

六、缺血性卒中合并慢性腎臟病和腦微出血

近年來，腦小血管病備受關(guān)注，與動脈粥樣硬化相似，小血管病變也是系統(tǒng)性疾病。腦和腎臟血管床具有相似的血流動力學(xué)特征，故二者小血管病變可能存在共同的發(fā)病機制。慢性腎臟病是常見的腎小血管病，研究顯示，腎小球濾過率估計值（eGFR）下降［＜60 ml/（min·1.73 m）］，腦卒中風(fēng)險明顯增加［11］。亦有研究顯示，腎小球濾過率估計值下降是出血性卒中的重要危險因素［12］。腦微出血是具有出血傾向的腦小血管病，是腦出血的預(yù)測因素。北京大學(xué)第一醫(yī)院黃一寧教授研究團隊對缺血性卒中患者腦微出血與慢性腎病的關(guān)系進行多中心研究，共納入636例發(fā)病1～6個月的缺血性卒中患者，男性435例、女性201例，平均年齡（59.8±10.1）歲，均于入院2周內(nèi)行頭部MRI檢查，采用微出血解剖評價量表（Microbleed Anatomical Rating Scale）評價腦微出血，參照美國國家腎臟基金會（NKF）制定的腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（K/DOQI）定義慢性腎臟病，根據(jù)腎臟病飲食改良簡化公式計算腎小球濾過率估計值，結(jié)果顯示，66例（10.38%）腎小球濾過率估計值下降，201例（31.60%）出現(xiàn)腦微出血，尤以深部和幕下腦組織常見［66.17%（133/201）］；腎小球濾過率估計值下降患者腦微出血發(fā)生率為48.48%（32/66），高于腎小球濾過率估計值正?；颊撸?9.65%（169/570）；χ2=9.709，P=0.002］；Logistic回歸分析顯示，腎小球濾過率估計值下降是深部和幕下腦微出血的獨立危險因素（OR=1.457，95%CI：1.044～2.034；P=0.027），而非腦葉微出血的危險因素［13］。

七、缺血性腦血管病生物學(xué)標(biāo)志物

2015年，黃一寧教授研究團隊檢測急性缺血性腦血管病患者血漿血栓素B2（TXB2）、6?酮?前列環(huán)素 1α（6?k?PGF1α）和二者比值（TXB2/6?k?PGF1α）以及氧化修飾低密度脂蛋白（ox?LDL）和脂蛋白a（Lpa）水平，其結(jié)果顯示，短暫性腦缺血發(fā)作和急性缺血性卒中患者發(fā)病24小時、7天和14天時TXB2、6?k?PGF1α、ox?LDL 和 Lpa水平均高于正常對照者（P＜0.01），且急性缺血性卒中患者發(fā)病7天時TXB2/6?k?PGF1α比值低于（P＜0.05）、發(fā)病14天時TXB2（P＜ 0.01）和 TXB2/6?k?PGF1α比值（P＜ 0.05）高于短暫性腦缺血發(fā)作患者；二者發(fā)病后TBX2和TXB2/6?k?PGF1α比值即升高并于發(fā)病7天時達峰值水平（均P＜0.01），6?k?PGF1α亦升高并于發(fā)病14天時達峰值水平（P＜0.01）；其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［14］。通過檢測上述生物學(xué)指標(biāo)表達變化，判斷氧化程度和脂質(zhì)代謝情況，進而進行積極的抗氧化治療和脂蛋白代謝干預(yù)，對短暫性腦缺血發(fā)作、短暫性腦缺血發(fā)作進展為急性缺血性卒中、急性缺血性卒中二級預(yù)防具有重要意義。

八、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作與腦萎縮

黃一寧教授研究團隊在分析線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）患者頭部MRI動態(tài)演變規(guī)律時發(fā)現(xiàn)，隨著病程的延長，MELAS患者逐漸出現(xiàn)腦萎縮和腦組織病灶縮小，而病灶轉(zhuǎn)移持續(xù)存在［15］。該項研究共納入58例經(jīng)肌肉病理學(xué)檢查和（或）基因檢測明確診斷的MELAS患者，發(fā)病60天重復(fù)進行頭部MRI檢查，分析病灶動態(tài)演變規(guī)律，計算31例患者緩解期腦萎縮指數(shù)并探討其與年齡和病程之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，發(fā)病30天內(nèi)64.10%患者（25/39）病灶擴大、10.26%（4/39）病灶轉(zhuǎn)移、17.95%（7/39）病灶縮小，發(fā)病30～60天13.04%（3/23）病灶擴大、21.74%（5/23）病灶轉(zhuǎn)移、56.52%（13/23）病灶縮??；31例患者緩解期腦萎縮指數(shù)為（15.2±2.8）%，與年齡（r=0.329，P=0.043）、總病程（r=0.405，P=0.012）和腦組織癥狀出現(xiàn)后病程（r=0.649，P=0.000）均呈正相關(guān)關(guān)系［15］。緩解期病灶遷移的出現(xiàn)提示病變的活動性，腦萎縮進行性進展提示皮質(zhì)神經(jīng)元損害是持續(xù)性病理生理學(xué)過程，應(yīng)注意改善細胞能量供需失衡、減輕腦組織血管源性水腫和控制癲發(fā)作。

九、腦出血圍術(shù)期血壓管理

臨床實踐中自發(fā)性腦出血發(fā)病后血壓升高較為常見，早期血壓升高常預(yù)示顱內(nèi)血腫擴大和不良轉(zhuǎn)歸。國外4項隨機對照臨床試驗結(jié)果證實，自發(fā)性腦出血早期強化抗高血壓治療安全、有效［16?19］。既往研究顯示，高血壓性腦出血圍術(shù)期血壓升高患者再出血發(fā)生率是圍術(shù)期血壓正?；颊叩?倍［20］。然而，自發(fā)性腦出血血腫清除術(shù)圍術(shù)期血壓管理目標(biāo)尚未確定。四川大學(xué)華西醫(yī)院游潮教授研究團隊進行自發(fā)性腦出血患者圍術(shù)期抗高血壓治療（PATICH）研究，以探討血腫清除術(shù)圍術(shù)期強化抗高血壓治療的安全性［21］。該項研究為單中心前瞻性開放盲法終點的隨機對照臨床試驗，共納入2013年9月-2014年9月201例年齡≥18歲、收縮壓150～220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、經(jīng)頭部 CT 和（或）MRI證實的自發(fā)性腦出血患者，均于發(fā)病24小時內(nèi)行血腫清除術(shù)，并隨機分為強化抗高血壓組（100例）和保守治療組（101例），前者目標(biāo)收縮壓為120～140 mm Hg、后者為140～180 mm Hg，維持治療7天或直至出院，詳細記錄患者性別、年齡、血壓、入院時Glasgow昏迷量表（GCS）評分等臨床資料和影像學(xué)特征，計算術(shù)后7天內(nèi)再出血發(fā)生率，結(jié)果顯示，（1）兩組患者術(shù)后7天內(nèi)再出血發(fā)生率分別為11%和 14%（P=0.689）。（2）兩組患者術(shù)后 7天（4.00% 對 9.90% ，P=0.164）、30天（10.42% 對17.17%，P=0.247）和90天（13.54%對18.18%，P=0.490）病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。（3）兩組患者腦缺血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（18.00%對13.86%，P=0.423）。表明自發(fā)性腦出血血腫清除術(shù)圍術(shù)期強化抗高血壓治療與再出血、死亡或其他嚴(yán)重事件發(fā)生率無關(guān)聯(lián)性。

十、預(yù)測血管結(jié)構(gòu)異常性腦出血預(yù)后量表

血管結(jié)構(gòu)異常性腦出血（VSARICH）占腦出血事件的10%～20%。與原發(fā)性腦出血相比，血管結(jié)構(gòu)異常性腦出血有一定臨床差異且治療方案略有不同。目前，用于預(yù)測原發(fā)性腦出血患者預(yù)后的量表有多種，但均未能穩(wěn)定預(yù)測臨床結(jié)局。四川大學(xué)華西醫(yī)院劉鳴教授研究團隊致力于構(gòu)建一種基于臨床和解剖學(xué)指標(biāo)以評價血管結(jié)構(gòu)異常性腦出血患者短期預(yù)后的預(yù)測模型［22］。2012年8月-2014年4月前瞻性納入國內(nèi)50所二級和三級醫(yī)院的444例急性血管結(jié)構(gòu)異常性腦出血患者，并分為建模組（335例）和驗證組（109例），詳細記錄患者性別、年齡、入院時NIHSS評分、GCS評分和腦血管危險因素等臨床資料，發(fā)病后3個月采用mRS量表評價功能結(jié)局并計算病死率，繪制良好功能結(jié)局和死亡結(jié)局的受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC），結(jié)果顯示，兩組失訪率均控制在10%以內(nèi)，最終納入307例用于構(gòu)建VSARICH量表，99例用于驗證VSARICH量表，總評分0～9分，主要包括年齡（≥80歲，2分；60～79歲，1分）、GCS評分（3～4分，4分；5～12分，2分；13～15分，0分）、蛛網(wǎng)膜下隙出血（是，1分；否，0分）、腦疝形成（是，2分；否，0分）；該量表對良好功能結(jié)局（mRS評分0～2分）轉(zhuǎn)歸預(yù)測的區(qū)分度建模組曲線下面積為0.837、驗證組為0.813，對死亡結(jié)局預(yù)測的區(qū)分度建模組曲線下面積為0.942、驗證組為0.930，表明VSARICH量表是可靠的臨床評分系統(tǒng)，可以有效指導(dǎo)血管結(jié)構(gòu)異常性腦出血風(fēng)險分層，對制定臨床治療決策和進行相關(guān)研究具有重要價值。

十一、腦血管病流行病學(xué)調(diào)查

中國腦血管病防治研究辦公室王文志教授研究團隊牽頭對我國31個省、市、自治區(qū)的48萬余人群進行腦血管病流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，腦卒中發(fā)病率由北至南呈梯度分布趨勢，尤以華北和東北地區(qū)最為顯著，而病死率有所下降，其中城市地區(qū)下降31%、農(nóng)村地區(qū)下降11.4%；與1985年相比，農(nóng)村地區(qū)腦卒中患病率增加2.50倍，農(nóng)村地區(qū)已成為腦卒中的重災(zāi)區(qū)，考慮主要與農(nóng)村地區(qū)一級預(yù)防程度不理想有關(guān)；年齡＞40歲的男性患病率高于女性，尤其是＞50歲的患者；約84%生存的腦卒中患者罹患高血壓，主要不良生活習(xí)慣有吸煙、飲酒；因此，做好高血壓預(yù)防與治療工作的同時，應(yīng)做好以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的基于地區(qū)特點的急性腦卒中單元建設(shè)和康復(fù)訓(xùn)練［23］。

王擁軍教授研究團隊以CHANCE研究為基礎(chǔ)進行一系列研究。為明確脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2（Lp?PLA2）與輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者心腦血管事件復(fù)發(fā)的關(guān)系，對CHANCE研究中3201例急性輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血患者進行Lp?PLA2測定，以發(fā)病后90天出現(xiàn)缺血性卒中、心肌梗死和死亡作為復(fù)合終點事件，結(jié)果顯示，輕型缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者急性期較高水平的Lp?PLA2與心腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)［24］。為明確超敏 C?反應(yīng)蛋白（hs?CRP）與短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的關(guān)系，對CHANCE研究中3044例患者超敏C?反應(yīng)蛋白進行測定，以發(fā)病后90天內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)作為首要終點事件，預(yù)后不良（mRS評分2～6分）作為次要終點事件，結(jié)果顯示，較高水平的超敏C?反應(yīng)蛋白與腦卒中復(fù)發(fā)和預(yù)后不良有關(guān)［25］。

十二、其他

首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院中國康復(fù)研究中心張通教授研究團隊為探討夜間外周血褪黑素、γ?氨基丁酸（GABA）和總抗氧化劑表達變化與腦卒中后失眠的關(guān)系，前瞻性非隨機納入50例腦卒中患者，分為腦卒中后失眠組（25例）與無腦卒中后失眠組（25例），以及25例正常對照者，測定各組患者外周血褪黑素、γ?氨基丁酸和總抗氧化劑水平，結(jié)果顯示，腦卒中后失眠組外周血褪黑素、γ?氨基丁酸和總抗氧化劑水平低于無腦卒中后失眠組，神經(jīng)功能缺損程度重于無腦卒中后失眠組，且夜間外周血褪黑素、γ?氨基丁酸水平下降與腦卒中后失眠相關(guān)［26］。該研究團隊進一步采用fMRI探討反饋式功能性電刺激對缺血性卒中患者上肢運動功能康復(fù)的影響，結(jié)果顯示，患側(cè)運動和感覺區(qū)激活強度增強、激活體積增大，健側(cè)激活體積減小，這是伴隨功能恢復(fù)和腦功能重組而出現(xiàn)的，表明反饋式功能性電刺激通過本體感覺的參與而改變運動功能，促進主動運動功能的康復(fù)［27］。

綜上所述，國家“十二五”時期腦血管病臨床研究成果豐碩，在高危非致殘性腦血管事件的抗血小板治療、規(guī)范化缺血性卒中二級預(yù)防、社區(qū)無癥狀性缺血性卒中流行病學(xué)調(diào)查、中藥治療缺血性卒中橫斷面研究、血糖對急性缺血性卒中預(yù)后的影響、缺血性卒中合并慢性腎臟病和腦微出血、缺血性腦血管病生物學(xué)標(biāo)志物、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作與腦萎縮、腦出血圍術(shù)期血壓管理、預(yù)測血管結(jié)構(gòu)異常性腦出血預(yù)后的量表、腦血管病流行病學(xué)調(diào)查等方面均取得重大進展，相信在這些成果的基礎(chǔ)上，國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十三個五年規(guī)劃（簡稱“十三五”）時期必將取得更大的突破。

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