郭磊
100005 北京,中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所
抗腫瘤藥物治療可明顯改善腫瘤患者的預后,但其不良反應發(fā)生率也較高,特別是抗腫瘤藥物誘發(fā)的心血管毒性(cardiovascular toxicity,CTX)?;颊呓邮芸鼓[瘤藥物治療后數(shù)天至數(shù)年內(nèi)可發(fā)生CTX。Ⅰ型CTX通常由蒽環(huán)類藥物(anthracyclines,ANTs)和傳統(tǒng)化療藥物所致,常伴有不可逆的心肌細胞損傷。Ⅱ型CTX一般為可逆性心肌功能障礙,多由新型生物制劑和靶向藥物所致。CTX的發(fā)生涉及多種機制,目前對氧化和亞硝化應激機制研究最多,其中線粒體被認為是抗腫瘤藥物誘導CTX的關鍵靶點。進行抗腫瘤治療時,深入了解CTX機制對于有效地保護心臟并確??鼓[瘤療效至關重要。
常見的抗腫瘤治療心血管并發(fā)癥包括血管痙攣性和血栓栓塞性缺血、動脈高血壓、心律失常和左心室功能障礙,最終均可導致心力衰竭[1]。由ANTs類藥物引起的心臟功能障礙通常為不可逆損傷,可見明顯的心肌超微結構異常,稱為Ⅰ型CTX,其中活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)的產(chǎn)生被認為是誘發(fā)CTX的關鍵機制。新的抗腫瘤生物制劑,如細胞內(nèi)信號轉導抑制劑類,被這類藥物阻斷的信號通路也參與心肌功能的調(diào)節(jié),特別是基礎有高血壓或心肌肥厚的患者,抗腫瘤藥物更有可能誘發(fā)心臟毒性,不良反應機制也與氧化還原信號調(diào)節(jié)有關。例如,靶向人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2/ErbB2)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的藥物通過不同的機制損害心肌功能。此外,一部分生物制劑產(chǎn)生的CTX未破壞心肌細胞,停藥后心臟損傷大多可逆轉,被歸類為Ⅱ型CTX。
本文總結了各類抗腫瘤藥物引起的CTX、CTX機制以及降低CTX的方法,并對氧化和亞硝化應激機制在CTX中的作用進行簡單介紹,以期為臨床預防和治療抗腫瘤藥物相關的CTX提供參考。
ANTs類藥物包括阿霉素、表柔比星、柔紅霉素和阿克拉霉素等,用于治療多種惡性腫瘤,包括淋巴瘤、白血病、肉瘤以及早期和晚期乳腺癌等。這類藥物明確存在心臟毒性,是誘導 Ⅰ 型CTX的典型代表。
1.1.1 不良反應 ANTs可誘導急性、慢性和遲發(fā)性CTX,表現(xiàn)為心律失常、左心室功能障礙和心肌病等,最終可導致心力衰竭(9%)[2],并影響腫瘤的治療效果。
1.1.2 不良反應發(fā)生機制 ANTs誘導CTX的發(fā)生機制尚未完全闡明。有證據(jù)顯示,ROS/RNS過量導致的氧化還原應激反應參與CTX的發(fā)生。ROS和RNS不僅是心臟損傷的觸發(fā)因素,也是其副產(chǎn)物或最終產(chǎn)物。但氧化/亞硝化應激的嚴重程度與心肌損傷的嚴重程度并不一致,使用抗氧化劑治療CTX的策略仍需商榷。
ANTs與心肌細胞中拓撲異構酶2β(type Ⅱ topoisomerase β,Top2β)的相互作用也可導致CTX。ANTs靶向兩種類型的Top2:Top2α和Top2β。Top2α存在于快速分裂的細胞,如癌細胞中,可與藥物結合形成Top2-ANT-DNA裂解復合物,誘導腫瘤細胞凋亡;而Top2β存在于人心肌細胞中,與藥物結合形成Top2β-ANT-DNA復合物,導致DNA雙鏈斷裂和轉錄組修飾,刺激DNA損傷應答,誘導腫瘤抑制蛋白p53。p53還可抑制參與細胞器生物合成的基因,如過氧化物酶體增殖物激活受體γ共同激活物1-α,導致線粒體生物合成障礙和代謝障礙,引起細胞氧化磷酸化的改變、能量生成減少和細胞功能受損。損傷的線粒體在心肌細胞中積累,生成ROS/RNS增多,最終引起心肌細胞凋亡[3]。
1.1.3 減少CTX的方法 美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會成人慢性心力衰竭診斷治療指南中指出,右丙亞胺可有效預防ANTs類藥物所致CTX。右丙亞胺在細胞內(nèi)水解為開環(huán)螯合劑,可與細胞內(nèi)的鐵螯合,并增加鐵、銅和鋅等金屬離子的腎臟排出率,阻斷金屬離子與ANTs類藥物形成配合物,抑制由其介導的脂質(zhì)過氧化反應,從而有效地保護心肌細胞。此外,血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEIs)、β受體阻滯劑、多西拉唑、磷酸二酯酶5抑制劑、雷諾嗪和他汀類等藥物,以及適當補充營養(yǎng)和體育鍛煉均有助于減輕CTX。
ErbB2(也稱為HER2)是人表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)家族成員,其他成員還包括ErbB1、ErbB3和ErbB4。當配體結合EGFR時,受體發(fā)生同源或異源二聚化及反式磷酸化,引發(fā)多種細胞反應。約30%的乳腺癌病例ErbB2過表達,且不依賴于配體刺激與其他ErbBs發(fā)生二聚化,觸發(fā)刺激腫瘤生長和存活的信號通路。靶向ErbB2受體的抗腫瘤藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼等。
1.2.1 不良反應 曲妥珠單抗是首個成熟的抗ErbB2藥物,可與HER2/ErbB2胞外結構域Ⅳ結合,阻斷癌細胞生長。曲妥珠單抗可有效治療ErbB2+乳腺癌和胃癌,但相當數(shù)量的患者使用該藥物后出現(xiàn)Ⅱ型CTX,主要表現(xiàn)為心悸、胸悶、心動過速和射血分數(shù)降低等心功能不全及心律失常的癥狀和體征。同時,采用曲妥珠單抗和ANTs治療的患者,高達28%發(fā)生CTX[4]。ANTs可致Ⅰ型CTX,伴有永久性心臟損傷;曲妥珠單抗誘導甚至加重ANTs的心臟毒性。因此,應避免ANTs與ErbB2抑制劑的聯(lián)合使用。
帕妥珠單抗是一種較新的抗ErbB2抗體,可結合受體的結構域Ⅱ,但有關其CTX的研究較少。拉帕替尼是靶向ErbB2胞內(nèi)酪氨酸激酶結構域的小分子抑制劑,可抑制配體誘導的和配體非依賴性的ErbB2信號傳導,但毒性低于曲妥珠單抗。
1.2.2 不良反應發(fā)生機制 ErbB2抑制劑的心臟毒性與藥物抑制心臟神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(neuregulin 1,NRG1)的作用有關。當心臟出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定或受到機械應變等刺激(如ANTs治療)時,心臟微血管內(nèi)皮細胞可釋放NRG1(特別是NRG1β亞型)。NRG1以旁分泌的方式作用于心肌細胞,引發(fā)ErbB4/ErbB4同源二聚化和ErbB4/ErbB2異源二聚化以啟動應激保護機制,介導心肌細胞的再生[5]。ErbB2抑制劑可能通過干擾心肌中的NRG1-ErbB4-ErbB2軸,引起心肌細胞損傷并最終導致心力衰竭。若心肌細胞同時暴露于其他應激環(huán)境,如發(fā)生高血壓或使用阿霉素等藥物,則更可能發(fā)生心力衰竭。
1.2.3 減少CTX的方法 研究發(fā)現(xiàn),連續(xù)使用β受體阻滯劑可降低曲妥珠單抗誘發(fā)心力衰竭事件的風險。但最近的PRADA(預防輔助性乳腺癌治療期間的心臟功能障礙)試驗顯示,用美托洛爾選擇性阻斷β1受體達不到足夠的心臟保護作用,建議使用非選擇性β1和β2阻滯劑預防曲妥珠單抗的心臟毒性[6-7]。
1.3.1 不良反應 VEGF參與心肌細胞的生長,可調(diào)節(jié)冠狀動脈和全身血管的完整性和舒張功能。抗血管生成藥物破壞VEGF信號級聯(lián)反應,可能誘導產(chǎn)生Ⅱ型CTX,主要表現(xiàn)為高血壓、血栓栓塞、左心室功能障礙和心力衰竭[8]。
常用的VEGF拮抗劑有貝伐單抗、索拉非尼和舒尼替尼等。貝伐單抗結合VEGF-A,用于晚期肺癌、乳腺癌和結直腸癌的治療。舒尼替尼和索拉非尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs),被批準用于治療轉移性腎癌和伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤。這3種常用藥物都可引起高血壓,但用藥后發(fā)生高血壓的患者比不發(fā)生高血壓的患者生存時間更長。因此,研究者建議將抗血管生成藥物導致的高血壓作為評價抗腫瘤藥物有效性的生物指標。抑制VEGF信號轉導還可能導致動靜脈血栓,在貝伐單抗合用其他化療藥物時更多見。舒尼替尼對激酶的選擇性不高,能夠抑制30多種酪氨酸激酶,比其他抗血管生成藥物更具心臟毒性,患者用藥后發(fā)生左心功能不全的比例高達28%。索拉非尼也存在誘導動脈栓塞和心肌缺血的風險,有的患者可見QT間期延長,提示該藥物可誘發(fā)室性心律失常。
瑞戈菲尼是一種多靶點TKI,其靶標包括VEGF受體(VEGFR)1~3、內(nèi)皮特異性受體酪氨酸激酶、血小板衍生生長因子受體(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體、干細胞因子受體、轉染重排基因以及迅速加速纖維肉瘤激酶。瑞戈菲尼用于治療晚期結直腸癌、胃腸間質(zhì)瘤和肝細胞癌,可引起動脈高血壓,少見的不良反應包括心臟缺血和心肌梗死。
1.3.2 不良反應發(fā)生機制 高血壓是抗VEGF藥物的主要心血管不良反應,動脈高血壓的發(fā)生既源于功能性變化(內(nèi)皮一氧化氮合酶的失活和血管收縮因子如內(nèi)皮素1的產(chǎn)生),也涉及解剖學變化(毛細血管稀疏),這些變化引起血管收縮和外周血管阻力增加。藥物抑制PDGFR后使周細胞缺失,同時阻斷VEGFR,抑制血管生成,從而導致毛細血管稀疏。此外,血管生成抑制引發(fā)腎功能障礙,加重高血壓的發(fā)生和進展。
與腫瘤相似,心肌的正常工作有賴于適當?shù)难汗嘧?,它需要低氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF-1)和VEGF通路的參與。當出現(xiàn)慢性壓力超負荷時,p53抑制HIF-1,導致心力衰竭。此外,抗血管生成治療可誘導VEGF清除基因的表達,引起心肌冬眠和微血管稀少。當處于高血壓狀態(tài)時,心肌對VEGF拮抗劑更加敏感。舒尼替尼還可作用于“脫靶”激酶(例如核糖體S6激酶),激活內(nèi)源性凋亡通路和5’-AMP-活化的蛋白激酶,使ATP消耗加劇,誘發(fā)CTX。
慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是由多能造血干細胞突變引起的克隆性疾病,其特征是9號和22號染色體長臂易位,9號染色體上的致癌基因v-ABL與22號染色體上的管家基因BCR形成BCR-ABL1融合基因。ABL1酪氨酸激酶是細胞周期的主要調(diào)控蛋白,BCR-ABL1融合基因導致酪氨酸激酶的組成性激活,使細胞增殖失去控制。
靶向BCR-ABL1融合基因的藥物在CML治療領域取得了革命性突破,將這一致命性疾病轉變?yōu)槁圆?。伊馬替尼是第一代ABL酪氨酸激酶抑制劑,2001年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于CML患者,但由于BCR-ABL1融合基因發(fā)生點突變,使蛋白對伊馬替尼的抑制變得不敏感,產(chǎn)生耐藥性,促進了達沙替尼、尼洛替尼和伯舒替尼等第二代TKIs的發(fā)展。帕納替尼是第三代TKIs,專門針對BCR-ABL1 T315I突變,對多數(shù)TKIs耐藥的CML患者高度有效。
1.4.1 抗BCR-ABL藥物的不良反應 伊馬替尼具有良好的心血管安全性。尼洛替尼是伊馬替尼的結構類似物,結合并抑制PDGFR和KIT家族激酶,但不抑制SRC激酶。尼洛替尼可影響患者的糖脂代謝,并引發(fā)外周動脈疾病。達沙替尼導致胸腔積液。此外,該藥物可誘導肺動脈高壓。達沙替尼誘發(fā)冠狀動脈血栓、腦和外周血栓以及心肌梗死的風險高于伊馬替尼。帕納替尼用于治療成人CML、“費城染色體陽性”(Ph+)急性淋巴細胞白血病 (ALL),主要適用于達沙替尼或尼洛替尼治療無效或不能耐受的患者,特別是具有T315I基因突變的患者。該藥物有高度有效性,但有誘發(fā)靜脈栓塞和嚴重血管狹窄的風險。
1.4.2 不良反應發(fā)生機制 尼洛替尼和伊馬替尼對心肌細胞幾乎無損傷,但尼洛替尼損傷血管內(nèi)皮細胞、增加血小板,有促凝效應,并對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生不利影響,因此增加CTX風險。達沙替尼引起胸腔積液事件可能與抑制PDGFR有關,而胸腔積液中淋巴細胞數(shù)量眾多,推測自身免疫機制參與該事件的發(fā)生。達沙替尼抑制SRC可能是引發(fā)肺動脈高壓的關鍵。此外,達沙替尼升高血液循環(huán)中E選擇素水平,增加細胞間粘附分子含量,促進線粒體產(chǎn)生ROS并誘導細胞凋亡,導致血管內(nèi)皮功能障礙,增加心血管風險。帕納替尼致CTX的機制尚未闡明。
1.5.1 不良反應 最常用的紫杉烷類藥物是多西紫杉醇和紫杉醇,用于治療乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌。此類藥物有致心律失常的風險,包括無癥狀竇性心動過緩,少數(shù)患者可出現(xiàn)大范圍的心臟傳導阻滯和心肌缺血。
1.5.2 不良反應發(fā)生機制 紫杉烷類是抗微管藥物,通過促進微管蛋白的聚合、誘導微管功能障礙、阻斷細胞正常分裂而發(fā)揮抗腫瘤作用。紫杉烷引起緩慢型心律失??赡芘c刺激組胺H1和H2受體有關。刺激H2受體可導致心肌去極化折返,產(chǎn)生心室異位節(jié)律。紫杉烷可升高阿霉素的血藥濃度,促進毒性代謝產(chǎn)物阿霉素醇的形成,兩者合用會增加CTX的發(fā)生率。
1.5.3 減少CTX的方法 患者停用紫杉烷通常即可緩解心臟毒性癥狀;一般認為組胺參與紫杉烷CTX反應,因此用皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥物治療可降低心律失常的發(fā)生率。
先天性和適應性免疫系統(tǒng)的組分能夠識別腫瘤細胞表達的特異性新抗原,調(diào)控機體攻擊腫瘤細胞(免疫監(jiān)視)。然而,免疫抑制性細胞的存在、免疫抑制性細胞因子/趨化因子的產(chǎn)生或腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點的表達可幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。
1.6.1 免疫檢查點抑制劑 腫瘤免疫療法在腫瘤治療領域取得巨大突破,首推免疫檢查點抑制劑,如靶向細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)的抗體和抗程序性細胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)或其配體1(PD-L1)的抗體。
1.6.2 CTLA-4 CTLA-4與共刺激分子CD28具有結構同源性,它以更高的親和力結合抗原呈遞細胞上的B7分子,競爭性拮抗CD28與B7的信號轉導,抑制T細胞應答的激活,使腫瘤細胞免受T淋巴細胞攻擊。伊匹單抗和tremelimumab是目前臨床使用的抗CTLA-4單克隆抗體
1.6.3 PD-1/PD-L1通路 PD-1是一種檢查點受體,通過與其配體(PD-L1或PD-L2)結合阻斷T細胞受體下游的信號轉導,進而抑制T細胞效應器功能。因此,PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的表達可保護癌細胞避開免疫殺傷。靶向PD-1/PD-L1軸的幾種單克隆抗體,如帕姆單抗(pembrolizumab)和納武單抗(nivolumab)已批準用于治療不同類型的腫瘤。
1.6.4 免疫檢查點抑制劑相關的不良事件 免疫檢查點抑制劑可誘導自身免疫反應,引發(fā)一類新型不良事件,稱為免疫相關不良事件(immune-related adverse events,IRAEs)。CTLA-4抑制劑治療后引起的IRAEs包括皮疹、腹瀉、結腸炎、肝毒性和內(nèi)分泌疾病。此類藥物引起的與免疫反應有關的CTX往往在不同的個體中有不一樣的表現(xiàn),包括心包炎和心肌炎。迄今為止,使用免疫檢查點抑制劑治療后可歸為系列CTX不良事件的病例僅7例[9]。多項臨床試驗顯示,抗PD-1單抗(如納武單抗,帕姆單抗或pidilizumab)和抗PD-L1單抗(阿特珠單抗或durvalumab)均具有良好的安全性,但采用納武單抗或帕姆單抗治療后偶有患者報告發(fā)生心肌炎[10-11]。總之,目前有關檢查點抑制劑的CTX數(shù)據(jù)較少,但前期研究仍提示了相關風險。例如,PD-1缺陷小鼠的實驗數(shù)據(jù)顯示,PD-1缺失與擴張型心肌病和充血性心力衰竭猝死相關。此外,PD-1可對抗T細胞介導的心肌炎,PD-1缺陷可使自身免疫疾病易感的小鼠發(fā)生致命性心肌炎。
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、卡培他濱和吉西他濱等氟尿嘧啶類抗代謝藥物主要用于胃腸道腫瘤、乳腺癌、頭頸癌和胰腺癌的治療。靜脈給藥時,5-FU在癌細胞中的濃度高于血藥濃度??ㄅ嗨麨I是5-FU的一種前藥,口服后可轉化為活性形式。
1.7.1 不良反應 部分患者采用5-FU聯(lián)合卡培他濱治療后發(fā)生心電圖異常,若有心肌缺血史,在使用氟尿嘧啶時更易誘發(fā)CTX,主要表現(xiàn)為心悸和胸痛,伴有新發(fā)心電圖改變、心肌缺血和急性冠狀動脈綜合征表現(xiàn)。
1.7.2 不良反應發(fā)生機制 抗代謝藥物CTX的發(fā)生機制尚未闡明。目前提出的幾種機制:(1)減少一氧化氮的合成,通過蛋白激酶途徑引起冠狀動脈痙攣和內(nèi)皮依賴性血管收縮;(2)增加細胞內(nèi)ROS/RNS,導致氧化應激和心肌細胞凋亡;(3)增加內(nèi)皮血栓形成,誘發(fā)急性冠狀動脈綜合征;(4)干擾DNA和RNA的合成。
蛋白酶體抑制劑可有效治療多發(fā)性骨髓瘤和其他血液病(淀粉樣變性,非霍奇金淋巴瘤),首個獲批的藥物是硼替佐米,第二代包括卡非佐米和伊沙佐米等。
1.8.1 不良反應 蛋白酶體抑制劑治療超過12周可能引起心臟收縮功能障礙,增加動脈粥樣硬化發(fā)生風險。蛋白酶體抑制劑治療還可引發(fā)高血壓、心力衰竭、心肌梗死和心臟驟停,特別是與阿霉素、來那度胺或類固醇同時使用,或者用于有心臟病史的患者時,發(fā)生CTX的風險更高。
1.8.2 不良反應發(fā)生機制 蛋白酶體可降解細胞中功能失調(diào)的或不需要的一些蛋白,這一作用對于維持心肌細胞的正常功能非常重要。蛋白酶體抑制劑阻斷了蛋白酶體的活性,可能影響心臟功能。也有研究指出,心肌細胞是對ATP高度依賴的收縮細胞,對破壞線粒體活性的藥物特別敏感,硼替佐米可損害線粒體能量代謝,最終影響心肌細胞的功能。
1.8.3 減少CTX的方法 使用蛋白酶體抑制劑后一旦發(fā)現(xiàn)CTX,應立即停藥并進行常規(guī)的抗心力衰竭治療。可采用ACEIs或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARBs)聯(lián)合β受體阻滯劑,以預防進一步的心功能不全。
多種抗腫瘤藥物的心臟毒性機制均涉及ROS和RNS的不平衡生成,導致氧化/亞硝酸應激。ROS/RNS不平衡可能因抗腫瘤藥物促進其生成或滅活內(nèi)源性抗氧化酶,與其他器官(如肝臟)相比,心臟組織中的抗氧化物(特別是過氧化氫酶)更少,使得心臟更易遭受ROS/RNS損傷。較低水平的ROS/RNS可調(diào)節(jié)許多心血管生理功能。例如,線粒體產(chǎn)生的過氧化氫(H2O2)是內(nèi)皮衍生的超極化因子,可擴張冠狀動脈。高水平的ROS/RNS則會突破細胞抗氧化防御系統(tǒng),損害多種生物分子,干擾心血管系統(tǒng)的細胞信號轉導。例如,ROS/RNS可導致膜脂質(zhì)過氧化引起膜損傷,也可促進DNA損傷和細胞凋亡,引起空泡形成和心肌纖維化。
在心血管系統(tǒng)中,ROS由多種酶催化產(chǎn)生,包括黃嘌呤氧化酶、NAD(P)H氧化酶(NOXs)、未耦聯(lián)的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)、過氧化物酶體和線粒體復合物。NOXs系統(tǒng)是細胞內(nèi)ROS的最主要來源,包含多種同工酶,即NOX1-5和雙氧化酶DUOX1/2。心肌NOX2氧化酶被激活時產(chǎn)生超氧陰離子(O2·-),而NOX4具有組成性活性,可產(chǎn)生H2O2。線粒體呼吸鏈復合物,特別是復合物Ⅰ和Ⅲ是O2·-的主要來源。一氧化氮(NO)是兼具氧化和抗氧化性質(zhì)的氧化還原物質(zhì),由3種NOS同工酶生成,即內(nèi)皮型(eNOS)、神經(jīng)元型(nNOS)和誘導型(iNOS)。ROS可與NO反應產(chǎn)生RNS,增加亞硝化產(chǎn)物的量。線粒體是ROS介導細胞氧化損傷的主要靶點,高水平ROS可促進線粒體通透性轉換孔的開放,使低分子量溶質(zhì)如細胞色素C進入胞質(zhì),激活細胞凋亡過程。心臟含有豐富的線粒體,它占據(jù)心肌細胞體積的36%~40%,并提供約90%的細胞能量。因此,心肌細胞中線粒體功能紊亂極有可能使心功能受累。
許多抗腫瘤藥物能改變線粒體內(nèi)外氧化還原酶的活性,損害NOS、呼吸鏈復合物、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化和β-氧化,引起氧化/亞硝化應激,降低細胞抗氧化能力并誘導細胞死亡。氧化應激是ANTs類誘導CTX的關鍵機制。氧化應激也參與TKIs誘導的CTX。研究顯示,靜脈輸注舒尼替尼可導致劑量依賴性心臟抑制作用,伴隨細胞內(nèi)Ca2+水平的降低以及ROS生成增加。此外,5-FU在心肌細胞和內(nèi)皮細胞中也能誘導氧化應激,特別是在內(nèi)皮細胞,5-FU 使eNOS失調(diào),內(nèi)皮素1上調(diào)和蛋白激酶C活化,這些作用引起內(nèi)皮依賴性和非依賴性血管收縮,導致冠狀動脈痙攣。
抗腫瘤藥物延長了許多腫瘤患者的預期壽命,但無論是傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物(如阿霉素)還是新型抗腫瘤藥物(如靶向治療藥和免疫檢查點抑制劑)均有誘發(fā)CTX的風險。除了單藥治療產(chǎn)生直接的心臟毒性之外,多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時,還可能因藥物相互作用而加劇心臟功能障礙和心力衰竭。因此,了解抗腫瘤藥物誘發(fā)CTX的機制對于藥物設計與優(yōu)化以及尋找替代療法至關重要。
抗腫瘤藥物產(chǎn)生心臟毒性的機制之一是引起氧化/亞硝化應激,損害心臟功能。已證實抗氧化劑可以對抗左心室重構,改善心肌收縮性。然而,在實際臨床應用時,僅通過抗氧化劑消除ROS和RNS并不能帶來顯著的獲益。心肌細胞內(nèi)ROS的生成場所可能決定了其不同的生物學效應,使用更加特異的、靶向的、“空間區(qū)分的”抗氧化策略,阻斷局部范圍內(nèi)的ROS/RNS生成可能比廣泛的、非選擇性抗氧化策略更加有效;另一方面,抗氧化劑有可能削弱抗腫瘤藥物的細胞毒作用,因此,還需要進一步的研究來評估其應用價值。
利益沖突:無