李若照 劉建輝 張青艷 黎海文

（1貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 貴州 貴陽 550005）

（2貴陽市第二人民醫(yī)院 貴州 貴陽 550000）

肯尼迪病，又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥，是一種x連鎖隱性遺傳性下運(yùn)動神經(jīng)元變性疾病。表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的肌無力，延髓部、面部及肢體部肌肉菱縮，伴有男性乳房發(fā)育和生殖功能降低等雄激素不敏感表現(xiàn)。基因分析是該疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)將我院收治的1例經(jīng)基因確診的肯尼迪病報(bào)道如下。

1.病例資料

男性，58歲。因“進(jìn)行性雙下肢無力6年，加重伴雙上肢近端無力1年”入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，以右下肢明顯，行走及運(yùn)動時(shí)感雙下肢沉重，下蹲起立無異常，當(dāng)時(shí)未予重視，雙下肢無力進(jìn)行性加重；4年前患者出現(xiàn)上樓梯費(fèi)力，下樓梯、行走、跑步、下蹲起立尚可，并伴有雙上肢指端輕微震顫；3+年前患者雙側(cè)臉部肌肉跳動明顯，講話較前欠清晰；1年前患者雙下肢無力加重，伴雙上肢近端無力，上下樓梯、行走、跑步費(fèi)力，下蹲起立不能，雙上肢近端抗阻力差。既往3年高血壓病史，平素服用苯磺酸左旋氨氯地平片治療，血壓控制正常。否認(rèn)家族中類似病史，否認(rèn)家族遺傳病史。已婚，育有二女，均體健。查體：神清，構(gòu)音欠清，對答切題，雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑3mm，光敏、雙側(cè)瞳孔各向運(yùn)動可，未見眼震；雙側(cè)鼻唇溝及額紋對稱，伸舌居中，舌肌萎縮、纖顫，懸雍垂居中，軟腭上抬可，咽反射正常，雙側(cè)肩胛帶、臀部、雙手大小魚際肌肉萎縮，肌肉無壓痛。頭部前屈肌力5級，俯臥位可抬頭，雙上肢近端肌力4+級，遠(yuǎn)端肌力5級；雙下肢近端肌力4級，雙下肢足掌背伸、跎屈肌力4+級，四肢肌張力正常，四肢腱反射（+）；病理征（-）。腦膜刺激征（-）。深淺感覺均正常。男性乳腺發(fā)育。輔助檢查：血生化：谷草轉(zhuǎn)氨酶：52U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶：58U/L、乳酸脫氫酶∶267U/L、α羥丁酸脫氫酶：227U/L、肌酸激酶：1956 U/L、肌酸激酶同工酶：64U/L、血脂：甘油三酯 2.46mmol/L、低密度脂蛋白：3.88mmol/L。性激素：雌二醇：178pmol/L。頭顱MRI∶腦白質(zhì)少許缺血灶。腦脊液相關(guān)檢查均正常。肌電圖提示神經(jīng)原性損害?；驒z測示：AR基因（CAG）重復(fù)數(shù)為40，可見異常擴(kuò)增。

2.討論

患者中年起病，緩慢進(jìn)展，表現(xiàn)為肢體無力、肌萎縮，舌肌萎縮伴纖顫，構(gòu)音欠清，腱反射減弱、男性乳房發(fā)育的臨床表現(xiàn)。肌電圖示其有神經(jīng)源性損害，患者多次檢查血脂、血肌酸肌酶、雌二醇增高明顯，基因測序，CAG的重復(fù)序列數(shù)目為40次。綜合以上結(jié)果，可確診為肯尼迪病。

肯尼迪病致病基因定位于X染色體長臂近側(cè)端（Xq11-12），編碼雄激素受體（androgen receptor，AR）蛋白。當(dāng)編碼區(qū)域內(nèi)的三核苷酸序列CAG的重復(fù)次數(shù)病態(tài)擴(kuò)增超過一定限度時(shí)即導(dǎo)致疾病的發(fā)生。目前肯尼迪病的確診均需要進(jìn)行基因檢測，新的歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會（EFNs）指患者雄激素受體基因第1個(gè)外顯子三核苷酸CAG重復(fù)序列數(shù)目≥35作為診斷的依據(jù)[1]。本實(shí)驗(yàn)通過PCR特異性擴(kuò)增CAG三核苷酸重復(fù)區(qū)及毛細(xì)管電泳，準(zhǔn)確分析其片段大小，計(jì)算三核苷酸重復(fù)次數(shù)，從而確定AR基因發(fā)生異常擴(kuò)增，重復(fù)序列40次，符合診斷依據(jù)。

肯尼迪病是一種少見的遺傳晚發(fā)性疾病，該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究[2]指出雄激素受體（AR）蛋白的特異性配體—睪酮，它具有穩(wěn)定及轉(zhuǎn)運(yùn)AR的雙重作用，是肯尼迪病配體依賴的可能致病原因。目前對肯尼迪病尚無有效治療方案，Banno等[3]對50例肯尼迪病患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，分別予以皮下注射亮丙瑞林和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亮丙瑞林組的患者，其功能評分及吞咽狀態(tài)明顯好于安慰劑組。除了亮丙瑞林藥物外，近期有研究也發(fā)現(xiàn)從生姜、咖喱中萃取的化合物ASC-J9可選擇性降解AR蛋白并減少其在細(xì)胞內(nèi)積聚。將ASC-J9注射至轉(zhuǎn)基因小鼠模型后，其運(yùn)動能力得到了顯著改善。雖然，上訴兩種藥物尚未在臨床中廣泛應(yīng)用，但亮丙瑞林及ASC-J9均有希望成為治療肯尼迪病的新型藥物。

肯尼迪病的診斷需結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、電生理和基因檢測。當(dāng)患者出現(xiàn)典型體征時(shí)，診斷相對比較簡單；但以不典型表現(xiàn)起病時(shí)，還需與脊肌萎縮癥，肌萎縮側(cè)索硬化，肌營養(yǎng)不良，包涵體肌炎等疾病相鑒別。在臨床診療中，應(yīng)盡早完善基因檢測，避免漏診、誤診。