袁越

任何一種自然現(xiàn)象，如果你無(wú)法測(cè)量它，那你就無(wú)法研究它，衰老自然不會(huì)例外。事實(shí)上，衰老的測(cè)量本身就是最好的研究方式，只有先搞清楚如何測(cè)量衰老，才能弄清衰老的本質(zhì)。

測(cè)不出的年齡

假如你是一名邊境警察，有一天你抓到了一個(gè)非法移民。按照你國(guó)法律，如果他年齡不滿18歲的話可以申請(qǐng)避難，否則就要遞解出境，可他身上沒(méi)有搜出任何能夠證明年齡的文件，你會(huì)怎么辦呢？

你很可能會(huì)求助于科學(xué)家。如今科學(xué)技術(shù)這么發(fā)達(dá)，我們已經(jīng)能夠從一個(gè)人的血液和DNA判斷出他的民族成分、身體狀況、飲食習(xí)慣甚至工作性質(zhì)等等很多細(xì)節(jié)，像年齡這樣的基本問(wèn)題應(yīng)該很容易解決吧？

可惜你錯(cuò)了，年齡還真的不好猜。目前有一部分國(guó)家的移民局采用的是智齒法，即通過(guò)X光掃描判斷智齒的發(fā)育情況，以此來(lái)推斷年齡。但是，新的研究表明，智齒的發(fā)育速度并不均衡，速度快的15歲便發(fā)育完成了，速度慢的則可能拖到25歲，依靠這個(gè)方法來(lái)判斷年齡非常不可靠。

還有一部分國(guó)家是依靠骨齡來(lái)判斷年齡的，但研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)方法同樣存在誤差，一個(gè)15歲的少年很可能已經(jīng)具備了成年人的骨骼形態(tài)，但也有人直到25歲后骨骼才發(fā)育完成，如果僅僅依靠骨齡法來(lái)判斷一個(gè)人是否年滿18歲的話，最多可能有三分之一的可能性會(huì)判斷失誤。

還有什么更準(zhǔn)確的辦法嗎？很遺憾地告訴你，沒(méi)有了。

你可能會(huì)感到迷惑，為什么年齡這么簡(jiǎn)單的事情居然這么難測(cè)呢？這個(gè)問(wèn)題也許應(yīng)該反過(guò)來(lái)問(wèn)，為什么年齡會(huì)給人以一種很容易測(cè)的感覺(jué)呢？答案很可能和樹(shù)的年輪有關(guān)。這是個(gè)幾乎所有人都知道的測(cè)年法，估計(jì)每個(gè)小學(xué)自然課的老師都教過(guò)。與此類似的還有貝殼測(cè)年法，只要數(shù)一數(shù)貝殼上的花紋就能準(zhǔn)確地判斷出它的年齡了。

這兩個(gè)例子有兩個(gè)共同特征，一是這兩種生物的生長(zhǎng)速度都和季節(jié)更替有很強(qiáng)的相關(guān)性，換句話說(shuō)就是靠天吃飯，只有這樣才會(huì)在身體上留下關(guān)于歲月的印跡；二是這兩種生物的身體都是堅(jiān)硬的固體，這才能把生長(zhǎng)速度的變化永久地保留下來(lái)。這兩個(gè)特征在人類身上是不存在的，一來(lái)人類是高等動(dòng)物，我們的生活狀態(tài)早就和季節(jié)沒(méi)有太大關(guān)系了，完全取決于自身，這是人類進(jìn)步的標(biāo)志；二來(lái)人類的身體是活的，每時(shí)每刻都在更新，任何印跡都很難永久地保留下來(lái)，所以說(shuō)人的年齡是很難測(cè)量的，這件事一點(diǎn)也不奇怪。

這里所說(shuō)的年齡指的是時(shí)間年齡（Chronological Age），也可稱之為絕對(duì)年齡，真正的科學(xué)家其實(shí)并不關(guān)心絕對(duì)年齡，畢竟大部分人都有身份證。他們關(guān)心的是生物年齡（Biological Age），可以近似地將其理解為衰老的程度。如果生物年齡能被及時(shí)準(zhǔn)確地測(cè)出來(lái)，那么長(zhǎng)壽和衰老的問(wèn)題也就迎刃而解了。

先說(shuō)長(zhǎng)壽。長(zhǎng)壽藥為什么研究不出來(lái)？最大的原因就是科研人員等不起。你想，如果你的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)長(zhǎng)壽藥，那么按照現(xiàn)有的新藥審批制度，你必須找到很多志愿者，起碼從中年開(kāi)始就讓他們吃你的藥，然后一直等到他們?nèi)ナ罏橹?，只有這樣才能知道這種藥和對(duì)照組相比到底有沒(méi)有效。這種臨床試驗(yàn)沒(méi)人做得起，起碼在目前的新藥研發(fā)架構(gòu)中是不可能成為現(xiàn)實(shí)的。

再說(shuō)衰老?？顾ダ纤幬镅邪l(fā)同樣存在因終點(diǎn)不明確導(dǎo)致時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題，像上一篇文章提到的那個(gè)二甲雙胍TAME試驗(yàn)就至少需要等5年才能看到結(jié)果，而且還是一個(gè)間接結(jié)果。要知道，目前絕大部分新藥的臨床試驗(yàn)都是在3個(gè)月內(nèi)完成的，像這種需要持續(xù)5年以上的臨床試驗(yàn)幾乎是不可能的。

想象一下，如果有人發(fā)明出一種可以隨時(shí)測(cè)量，準(zhǔn)確度又相當(dāng)高的生物年齡測(cè)量法，以上問(wèn)題就迎刃而解了。你想開(kāi)發(fā)一種抗衰老藥嗎？只要找人來(lái)試吃一下，三個(gè)月后再測(cè)一下生物年齡，和對(duì)照組一比，就能知道這個(gè)藥管不管用了。

各位讀者千萬(wàn)別小看這些方法論上的細(xì)節(jié)，很多看上去沒(méi)那么難的問(wèn)題，最終都是因?yàn)檎也坏胶线m的實(shí)驗(yàn)方法而成為難解之謎。事實(shí)上，美國(guó)FDA之所以始終不認(rèn)為衰老是一種病，個(gè)中原因與其說(shuō)是科學(xué)層面的不認(rèn)同，不如說(shuō)是技術(shù)層面的不現(xiàn)實(shí)。你想，如果始終找不到測(cè)量衰老的有效方法，那就不可能按照現(xiàn)有的新藥審批原則和標(biāo)準(zhǔn)來(lái)批準(zhǔn)任何抗衰老藥物。也就是說(shuō)，除非FDA修改現(xiàn)有的新藥審批框架，否則沒(méi)有任何一種抗衰老藥能夠通過(guò)審批。美國(guó)FDA不傻，不可能去做這樣一件注定將會(huì)吃力不討好的事情。

于是，抗衰老研究領(lǐng)域有不少研究者的主攻方向就是如何測(cè)量衰老。從某種意義上說(shuō)，這才是問(wèn)題的關(guān)鍵所在。

目前醫(yī)院里已經(jīng)有一套測(cè)量老年人衰老程度的方法，主要內(nèi)容包括測(cè)量步頻、握力和起立速度等等。這套方法測(cè)的只是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)虛弱程度，但人的衰老是多方面的，絕不僅僅是“虛弱”這兩個(gè)字就可以概括的，再加上這幾項(xiàng)指標(biāo)的精確度都不高，只能作為參考，無(wú)法用于臨床試驗(yàn)。

還有一些準(zhǔn)確度較高的生化指標(biāo)也可以用來(lái)測(cè)量衰老程度，比如血壓、血糖、靜態(tài)耗氧量和膽固醇水平等等，但這些指標(biāo)也僅僅反映了循環(huán)系統(tǒng)和新陳代謝機(jī)能的衰老程度，仍然很不全面。

于是，很多人想到了DNA，似乎只有DNA這個(gè)生命的總指揮官才有可能準(zhǔn)確地反映出一個(gè)人的真實(shí)年齡到底有多大。

看似完美的端粒理論

接下來(lái)的這個(gè)故事，要從法國(guó)醫(yī)生艾里克西斯·卡萊爾（Alexis Carrel）講起，他發(fā)明了血管縫合術(shù)，使得器官移植成為可能。因?yàn)檫@項(xiàng)偉大的發(fā)明，他獲得了1912年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

獲獎(jiǎng)之后，卡萊爾的興趣轉(zhuǎn)移到體外細(xì)胞培養(yǎng)上來(lái)。他很想知道在試管里培養(yǎng)的脊椎動(dòng)物體細(xì)胞到底能活多久，于是他從1912年開(kāi)始培養(yǎng)小雞的成纖維細(xì)胞，不但定時(shí)更換營(yíng)養(yǎng)液，而且還要按時(shí)移除多余的細(xì)胞。這個(gè)實(shí)驗(yàn)一直做到1944年他去世為止，此后他的助手又接著做了兩年，直到1946年才停止，時(shí)間跨度早已超過(guò)了一只雞的正常壽命。在這34年的時(shí)間里，這群細(xì)胞一直在不停地分裂繁殖，似乎永遠(yuǎn)不會(huì)停歇。于是后人得出結(jié)論說(shuō)，每一個(gè)脊椎動(dòng)物的體細(xì)胞單獨(dú)拿出來(lái)都是可以永生的，衰老是發(fā)生在更高層面的事情。

這期間也有很多人試圖重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，但都失敗了。不過(guò)他們本能地懷疑自己的實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)不好，或者營(yíng)養(yǎng)液配方有問(wèn)題，畢竟卡萊爾是諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，不太可能出錯(cuò)。

60年代初期，一個(gè)名叫倫納德·海佛烈克（Leonard Hayflick）的美國(guó)細(xì)胞生物學(xué)家遇到了同樣的難題，他在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)的人體細(xì)胞過(guò)一段時(shí)間就會(huì)停止分裂，無(wú)論怎么處理都不行。和其他人不同的是，海佛烈克沒(méi)有迷信權(quán)威，而是親自設(shè)計(jì)了一系列精巧的實(shí)驗(yàn)，證明卡萊爾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有可能是誤差導(dǎo)致的（比如營(yíng)養(yǎng)液里混入了新鮮細(xì)胞），甚至干脆就是造假，他的那套細(xì)胞永生理論是不正確的，正常的脊椎動(dòng)物體細(xì)胞存在分裂上限，后人將這個(gè)上限命名為海佛烈克極限（Hayflick Limit）。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)證明，不同脊椎動(dòng)物的海佛烈克極限都不一樣，人體細(xì)胞的上限大約為40～60代，再也多不了了。這個(gè)計(jì)數(shù)是從受精卵開(kāi)始算起的，也就是說(shuō)，如果從年輕人身上取出來(lái)的細(xì)胞，在培養(yǎng)皿里活的時(shí)間就會(huì)更長(zhǎng)一些。相反，從老年人身體里取出來(lái)的細(xì)胞就會(huì)死得更早，仿佛細(xì)胞內(nèi)部有一個(gè)生命時(shí)鐘，從一生下來(lái)就開(kāi)始不停地走，直到大限將至。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓研究衰老的學(xué)者們大吃一驚，他們意識(shí)到此前的假設(shè)完全錯(cuò)了，衰老并不是高級(jí)層面的事情，而是從細(xì)胞本身就開(kāi)始了。于是大家迅速調(diào)轉(zhuǎn)了方向，把研究重點(diǎn)放在了細(xì)胞上，一場(chǎng)發(fā)現(xiàn)生命時(shí)鐘的競(jìng)賽開(kāi)始了。

最終取得勝利的是一個(gè)名叫伊麗莎白·布萊克本（Elizabeth Blackburn）的澳大利亞生物學(xué)家，她發(fā)現(xiàn)海佛烈克極限存在的原因是染色體上的一個(gè)叫作端粒（Telomere）的東西。原來(lái)，DNA分子的復(fù)制需要用到DNA合成酶，這種酶有個(gè)致命的缺點(diǎn)，使得染色體無(wú)法百分百地被復(fù)制到下一代，而是每次都會(huì)剩下那么一小段復(fù)制不了。這樣一來(lái)，每一次細(xì)胞分裂都會(huì)丟失一部分信息，長(zhǎng)此以往肯定是不行的，于是大自然進(jìn)化出了這個(gè)名叫端粒的東西，解決了這個(gè)難題。

雖然名字里有個(gè)“粒”字，其實(shí)這玩意兒就是位于染色體末端的一小段DNA而已。但這段DNA基本上就是一大堆重復(fù)序列，不攜帶任何信息，它唯一的功能就是成為DNA合成酶的“抓手”，每次復(fù)制時(shí)丟掉的那一小段DNA都是從端粒里丟出去的，這樣就不會(huì)影響有用信息的傳遞了。

經(jīng)常有人將染色體比作鞋帶，將端粒比作鞋帶一端的那個(gè)堅(jiān)硬的帶扣，這個(gè)比喻雖然不是很準(zhǔn)確，但大體意思是對(duì)的。帶扣存在的目的就是保護(hù)鞋帶，一旦帶扣松了，鞋帶也就散了。同理，端粒的價(jià)值就是保護(hù)染色體，一旦端粒沒(méi)了，染色體也就散架了。兩者的不同之處在于，帶扣只要小心使用一般是不會(huì)壞的，但端粒的損傷卻無(wú)法避免。染色體每復(fù)制一次，端粒的長(zhǎng)度一定會(huì)縮短一點(diǎn)點(diǎn)，直到用完為止。此時(shí)細(xì)胞就到達(dá)了海佛烈克極限，再也無(wú)法繼續(xù)分裂了，因?yàn)橄乱淮畏至岩欢〞?huì)丟失一部分有用信息，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

讀到這里也許有人會(huì)問(wèn)，那干細(xì)胞是如何無(wú)限制地分裂下去的呢？這個(gè)問(wèn)題同樣是被布萊克本博士解決的，她發(fā)現(xiàn)了端粒酶（Telomerase），能夠把缺失的端粒補(bǔ)齊。負(fù)責(zé)編碼這種酶的基因是人類基因組的一部分，任何一個(gè)細(xì)胞里都有一份拷貝，但是正常情況下人類體細(xì)胞中的端粒基因不會(huì)被表達(dá)，因此也就不會(huì)有端粒酶。只有受精卵和干細(xì)胞的端粒酶基因才是活躍的，因此也只有這兩類細(xì)胞的端粒能夠被及時(shí)地修復(fù)，保證它們可以一直分裂下去。

端粒和端粒酶的發(fā)現(xiàn)再一次震驚了衰老研究領(lǐng)域，大家都被這個(gè)簡(jiǎn)單而又邏輯嚴(yán)密的理論體系迷住了，一致認(rèn)為衰老的秘密即將大白于天下。很快，一大批研究結(jié)果出來(lái)了，端粒和衰老之間的聯(lián)系變得越來(lái)越清晰。比如，細(xì)胞的壽命和端粒長(zhǎng)度幾乎成正比，如果通過(guò)轉(zhuǎn)基因方式培育出端粒較短的小鼠，那么它的壽命也會(huì)很短。再比如，端粒的縮短會(huì)誘發(fā)癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等很多老年病，甚至一個(gè)人年輕時(shí)受到的心靈創(chuàng)傷，易怒的性格，以及過(guò)高的工作和生活壓力等等，都會(huì)導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度縮短，從而縮短此人的壽命。還有，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉會(huì)增加端粒的長(zhǎng)度，從而延長(zhǎng)壽命……

這一系列發(fā)現(xiàn)讓人激動(dòng)不已，端粒迅速成為長(zhǎng)壽研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞，吸引了大批科學(xué)家的關(guān)注。大家相信端粒長(zhǎng)度可以成為測(cè)量衰老程度的絕佳指標(biāo)，從此一個(gè)人的真實(shí)年齡就可以很容易地測(cè)出來(lái)了。2009年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)如期頒給了呼聲最高的布萊克本和另外兩位對(duì)端粒研究做出過(guò)貢獻(xiàn)的科學(xué)家，從此廣大老百姓也終于知道了這個(gè)秘密。大家都期盼著科學(xué)家們能夠發(fā)明出激活端粒酶的辦法，似乎只要這件事能成功，人類就可以長(zhǎng)生不老了。

可惜的是，大家都高興得太早了。激活端粒酶確實(shí)可以讓細(xì)胞長(zhǎng)生不老，但卻會(huì)誘發(fā)癌癥，得不償失。事實(shí)上，正常細(xì)胞之所以會(huì)發(fā)生癌變，就是因?yàn)檫@些細(xì)胞發(fā)生了基因變異，激活了原本一直沉睡著的端粒酶，從而讓自己具備了無(wú)限分裂的能力。

另外，隨著研究的進(jìn)一步深入，端粒長(zhǎng)度和年齡之間的關(guān)系也變得模糊起來(lái)，反面的案例越來(lái)越多。比如小鼠最多只能活三年，但小鼠細(xì)胞的端粒遠(yuǎn)比人類的要長(zhǎng)。再比如，父親年紀(jì)越大，生下來(lái)的孩子端粒就越長(zhǎng)。這兩件事很難用端粒理論加以解釋，說(shuō)明這個(gè)理論肯定有哪里不對(duì)。

這次我采訪了十幾位衰老領(lǐng)域的研究者，沒(méi)有一個(gè)人還在研究端粒，甚至沒(méi)有一個(gè)人主動(dòng)提到“端粒”這個(gè)詞，端粒研究由盛轉(zhuǎn)衰的速度是如此之快，就連他們也感到非常驚訝。在我的追問(wèn)下，大家一致認(rèn)為端粒理論雖然聽(tīng)上去簡(jiǎn)單優(yōu)美，但毛病恰恰就出在“簡(jiǎn)單”二字上。衰老是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，每個(gè)組織或者器官的衰老程序都不一樣，不能期望用一個(gè)簡(jiǎn)單的端粒理論來(lái)解釋一切。

最終的答案，似乎還得從DNA分子攜帶的信息中去尋找。

大數(shù)據(jù)抗衰老

我從洛杉磯出發(fā)一路向南，兩個(gè)小時(shí)后就來(lái)到了圣地亞哥（San Diego）。這是美國(guó)西部的第三大城市，和舊金山、波士頓、華盛頓特區(qū)一起并稱為美國(guó)四大生物技術(shù)基地。我的這次“人類長(zhǎng)壽探秘之旅”的第三站就設(shè)在這里，我要訪問(wèn)的是一家名為“人類長(zhǎng)壽”（Human Longevity Inc.）的公司，我很想知道這家公司到底有何本事，竟然敢取這么大膽的名字。

這家公司成立于2014年，創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官就是大名鼎鼎的克雷格·溫特（Creig Venter）。他當(dāng)年單槍匹馬挑戰(zhàn)全世界，最終和美國(guó)政府主導(dǎo)的“人類基因組計(jì)劃”戰(zhàn)成平手，雙方在同一時(shí)間共同頒布了第一個(gè)人類全基因組序列。之所以會(huì)有這個(gè)結(jié)果，就是因?yàn)楫?dāng)年只有溫特堅(jiān)信“散彈槍測(cè)序法”（Shotgun Sequencing）要比當(dāng)時(shí)流行的傳統(tǒng)基因測(cè)序法更加優(yōu)秀。其實(shí)這個(gè)散彈槍法需要計(jì)算機(jī)技術(shù)的強(qiáng)力支持，當(dāng)年的電腦發(fā)展水平尚不具備這個(gè)能力。但溫特很有遠(yuǎn)見(jiàn)，他預(yù)見(jiàn)到了電腦技術(shù)日后的飛速發(fā)展，等到美國(guó)政府意識(shí)到這一點(diǎn)時(shí)已經(jīng)太遲了。如今的基因組測(cè)序用的全都是散彈槍法，傳統(tǒng)測(cè)序法已經(jīng)被淘汰了，所以那場(chǎng)戰(zhàn)斗其實(shí)是溫特贏了。

這件事很能說(shuō)明溫特的性格特征，那就是膽大、自信和果斷。

一戰(zhàn)成名之后，溫特又做了一件轟動(dòng)世界的事。他用人工方法合成了一條DNA長(zhǎng)鏈，將其導(dǎo)入去除了基因的細(xì)菌內(nèi)，把后者變成了一個(gè)全新的生命。這個(gè)實(shí)驗(yàn)雖然必須依靠現(xiàn)成的細(xì)菌作為受體才能完成，但溫特堅(jiān)稱這就是人造生命，因?yàn)樗嘈派畋举|(zhì)的特征是信息，而信息全部是由DNA分子所攜帶的，因此只要DNA是人造的，那么整個(gè)生命也就相當(dāng)于是人造的。

完成這件壯舉之后，他成立了這家“人類長(zhǎng)壽”公司，試圖把他在DNA測(cè)序方面積累的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于人類健康領(lǐng)域?；蛘咛子靡痪渌渍Z(yǔ)，他打算“知識(shí)變現(xiàn)”。我聯(lián)系了很長(zhǎng)時(shí)間，終于獲得了這次寶貴的采訪機(jī)會(huì)。

這家公司的總部位于圣地亞哥的高新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)，周?chē)逡簧ＡТ髽?，里面駐扎著一大堆各式各樣的高新技術(shù)公司，干什么的都有。采訪被安排在午飯時(shí)間，地點(diǎn)就在溫特的辦公室，因?yàn)樗麑?shí)在是太忙了。

“你來(lái)這兒之前采訪過(guò)其他什么人嗎？是否已經(jīng)和奧布雷·德格雷（Aubrey de Grey）和雷·庫(kù)茲韋爾（Ray Kurzweil）見(jiàn)過(guò)面？”這是溫特見(jiàn)到我后所說(shuō)的第一句話。

“我采訪過(guò)巴克研究所和南加大老年學(xué)院，但沒(méi)采訪過(guò)你說(shuō)的這兩個(gè)人。”我如實(shí)回答。

“哦，那就好?！睖靥孛鏌o(wú)表情地回答，“這個(gè)行業(yè)里有很多瘋子，說(shuō)過(guò)很多漂亮話，但那些話都是騙人的，不要信。”

溫特所說(shuō)的德格雷是一位長(zhǎng)壽狂人，他認(rèn)為能夠活到1000歲的人已經(jīng)出生了。而這個(gè)庫(kù)茲韋爾是《奇點(diǎn)臨近》一書(shū)的作者，他認(rèn)為腦機(jī)接口技術(shù)即將實(shí)現(xiàn)，人類將以這個(gè)方式獲得永生。

“將來(lái)永遠(yuǎn)不會(huì)出現(xiàn)一種神奇的藥能讓人永生，所有這么宣傳的人都是為了騙錢(qián)。如果你想永生，唯一的辦法就是從現(xiàn)在開(kāi)始做點(diǎn)有意義的事情?！睖靥亟又f(shuō)道，“死亡是這個(gè)世界上唯一不可避免的事，但衰老不是，所以我們想做的事情就是延緩衰老，增加人類的健康壽命。”

我這次采訪到的所有科學(xué)家都是這么說(shuō)的，但實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的方法各不相同，因?yàn)榇蠹覍?duì)于導(dǎo)致衰老的原因有不同的看法。溫特相信衰老是因?yàn)镈NA復(fù)制差錯(cuò)越積越多，以及修復(fù)差錯(cuò)的能力越來(lái)越低，這兩個(gè)因素缺一不可。

“人體細(xì)胞里的DNA每時(shí)每刻都在復(fù)制，出錯(cuò)是難免的，再加上很多環(huán)境因素也會(huì)導(dǎo)致DNA發(fā)生突變，比如一個(gè)人只要去海灘上曬會(huì)兒太陽(yáng)，皮膚細(xì)胞就會(huì)發(fā)生4萬(wàn)個(gè)基因突變?！睖靥卣f(shuō)，“正常情況下，我們的DNA復(fù)制系統(tǒng)會(huì)修正一部分基因突變，我們的免疫系統(tǒng)也會(huì)清除剩下的突變細(xì)胞，問(wèn)題不大，可一旦修復(fù)的速度趕不上突變的速度，衰老就出現(xiàn)了?！?/p>

目前市面上有很多基因檢測(cè)公司可以幫助用戶檢測(cè)自己的基因突變，但他們用的大都是芯片法，測(cè)的是已知的若干個(gè)常見(jiàn)突變位點(diǎn)。而且芯片法本身有技術(shù)缺陷，會(huì)出現(xiàn)很多假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果，不是很可靠。作為基因測(cè)序領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的老大，溫特決定干脆測(cè)全基因組序列，他認(rèn)為只有這樣才能獲得準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

“用我們的方法，平均每個(gè)人可以找出8000個(gè)獨(dú)特的基因突變。”溫特一邊嚼著三明治一邊對(duì)我介紹說(shuō)，“然后我們會(huì)把基因數(shù)據(jù)和這個(gè)人的生理數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，從中尋找規(guī)律，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題?！?/p>

溫特所說(shuō)的生理數(shù)據(jù)可以簡(jiǎn)單地理解為體檢。但是，作為一個(gè)凡事都要做到極致的人，溫特所說(shuō)的體檢可不是簡(jiǎn)單的測(cè)測(cè)血壓量量血糖那么簡(jiǎn)單，而是包括了上百種生理指標(biāo)的測(cè)量，以及全身核磁共振成像掃描（MRI）這樣高精尖的技術(shù)。后者相當(dāng)昂貴，一般普通門(mén)診是不會(huì)提供的，想做的話只有到溫特這里來(lái)，當(dāng)然價(jià)格也會(huì)很高。

“目前我們已經(jīng)有了5萬(wàn)個(gè)客戶，這就相當(dāng)于收集了5萬(wàn)個(gè)病例，已經(jīng)可以從中得出一些有意思的結(jié)論了。”溫特說(shuō)，“當(dāng)然這還很不夠，我的目標(biāo)是積累100萬(wàn)個(gè)病例，這樣分析起來(lái)才會(huì)更準(zhǔn)確。”

溫特的思路其實(shí)和市面上其他幾家高端健康咨詢公司差不多，那就是通過(guò)基因測(cè)序找出每個(gè)人獨(dú)有的基因特征，再通過(guò)體檢了解這個(gè)人的身體狀況，最后把這兩套數(shù)據(jù)合在一起進(jìn)行對(duì)比，從中找出規(guī)律。

這是一個(gè)非常經(jīng)典的相關(guān)性（而非因果性）研究，大數(shù)據(jù)分析是這類研究的命脈。數(shù)據(jù)量越大，得出的結(jié)論就越可靠。“我們已經(jīng)可以通過(guò)收集到的這5萬(wàn)個(gè)數(shù)據(jù)判斷出一個(gè)人的年齡了，誤差在10%以內(nèi)?！睖靥卣f(shuō)，“如此大規(guī)模的研究以前都是要有政府資金支持才能完成的，我們現(xiàn)在全憑向顧客收費(fèi)就能做到這一點(diǎn)?！?/p>

這也是目前絕大多數(shù)基因檢測(cè)公司的生存之道，那就是一邊提供健康咨詢服務(wù)一邊收集顧客的基因數(shù)據(jù)，然后通過(guò)分析這些數(shù)據(jù)來(lái)尋找規(guī)律，以便進(jìn)一步提高服務(wù)水平。這是個(gè)典型的正反饋模式，前途是很光明的，但這個(gè)模式要想運(yùn)轉(zhuǎn)起來(lái)，前期一定要想辦法獲得客戶的信任。溫特選擇的是一種高投入高回報(bào)的模式，服務(wù)對(duì)象也定位于高收入群體，對(duì)于前期的要求就更高了，這種模式也只有像溫特這樣在行業(yè)里有良好口碑的人才能玩得起。

“別看我們公司的名字里有‘長(zhǎng)壽這個(gè)詞，但我們不是一家專門(mén)研究衰老的公司。我們是一家實(shí)用性很強(qiáng)的公司，我們的目標(biāo)就是治病，并通過(guò)治病來(lái)延長(zhǎng)壽命。”溫特對(duì)我說(shuō)，“如今50～74歲的美國(guó)男性當(dāng)中，有40%的人活不到74歲。女性的這個(gè)比例是20%，但也太高了。這些人不是死于衰老，而是死于各種疾病。我們的目標(biāo)就是通過(guò)DNA測(cè)序和體檢，判斷出一個(gè)人最大的危險(xiǎn)來(lái)自哪里，然后給出建議，幫助他預(yù)防可能出現(xiàn)的疾病。要知道，如今50歲以上的人當(dāng)中有2.5%的人體內(nèi)已經(jīng)有了足以致死的癌細(xì)胞，如果我們能預(yù)先發(fā)現(xiàn)它們的蹤跡，將其殺死在搖籃里，就能挽救這些人的生命?！?

溫特想通過(guò)自己的努力，徹底改變醫(yī)學(xué)的面貌。在他看來(lái)，傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)本質(zhì)上就是數(shù)據(jù)輔助下的臨床科學(xué)，但他相信未來(lái)的醫(yī)學(xué)將是臨床輔助下的數(shù)據(jù)科學(xué)。他要通過(guò)大數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)防疾病，抗擊衰老，讓人活得更加健康。

甲基化生物鐘

溫特沒(méi)有詳細(xì)解釋這家公司是如何通過(guò)基因分析來(lái)判斷年齡的，但從他的描述可以大致猜出他們的思路，那就是把每個(gè)人的基因突變模式和這個(gè)人的實(shí)際年齡輸入電腦，借助計(jì)算機(jī)的力量尋找兩者之間可能存在的聯(lián)系，然后總結(jié)成規(guī)律。這是個(gè)非常典型的大數(shù)據(jù)應(yīng)用場(chǎng)景，全世界幾乎所有的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)研究者都是這么做的，這其中就包括加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）遺傳系教授史蒂夫·霍瓦茨（Steve Horvath）。他因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了DNA甲基化生物鐘而成為近期衰老研究領(lǐng)域炙手可熱的人物，我專程去洛杉磯采訪了他。

霍瓦茨出生于德國(guó)法蘭克福，上中學(xué)的時(shí)候他就對(duì)長(zhǎng)壽問(wèn)題很感興趣，于是他在拿到了數(shù)學(xué)博士學(xué)位之后又去哈佛大學(xué)拿了個(gè)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)博士學(xué)位，然后憑借這個(gè)學(xué)位在UCLA遺傳學(xué)系找到了一份工作，研究方向是疾病的遺傳標(biāo)記物。這項(xiàng)研究其實(shí)和溫特所做的事情是類似的，都是試圖從海量的基因突變中尋找和某種疾病有關(guān)聯(lián)的標(biāo)記，然后就可以反過(guò)來(lái)用基因突變預(yù)測(cè)疾病了。他嘗試過(guò)癌癥、心血管疾病、自閉癥和老年癡呆等幾乎所有的常見(jiàn)病，但是并沒(méi)有取得什么特別顯著的成就。

2006年他決定放棄單個(gè)疾病的研究，專攻衰老?！拔以絹?lái)越相信單個(gè)疾病并不能準(zhǔn)確地反映衰老的程度，比如糖尿病確實(shí)是一種老年病，但很多其他因素也能導(dǎo)致糖尿病，所以糖尿病只是衰老的一種表象而已?！被敉叽膶?duì)我說(shuō)，“我相信每個(gè)細(xì)胞內(nèi)的DNA分子上都會(huì)有一個(gè)普適的衰老時(shí)鐘，控制著這個(gè)細(xì)胞的衰老過(guò)程，這才是衰老的本質(zhì)所在?！?/p>

霍瓦茨和他手下的一名研究生一起把收集到的大量基因突變和年齡數(shù)據(jù)輸入電腦，從中尋找蛛絲馬跡，結(jié)果卻一無(wú)所獲，甚至差點(diǎn)讓這位學(xué)生畢不了業(yè)。經(jīng)過(guò)這番挫折，霍瓦茨得出結(jié)論，即使年齡和基因突變有關(guān)聯(lián)，肯定也是非常微弱的關(guān)聯(lián)，很容易淹沒(méi)在海量的基因數(shù)據(jù)之中。

2011年，霍瓦茨決定試試DNA甲基化（Methylation）。眾所周知，DNA是由ATGC這四種核苷酸首尾相連組成的長(zhǎng)鏈，這四個(gè)字母的排列順序決定了不同基因之間的差別。但后人發(fā)現(xiàn)DNA分子上會(huì)有一些核苷酸被連上了一個(gè)甲基，這就是甲基化。通常情況下這個(gè)甲基會(huì)出現(xiàn)在CG位點(diǎn)上，即一個(gè)字母C后面緊跟著一個(gè)字母G的那個(gè)位置。人類基因組中大約有2800萬(wàn)個(gè)這樣的位點(diǎn)，它們都是潛在的甲基化位點(diǎn)。常用的甲基化測(cè)量法只能測(cè)出其中的幾萬(wàn)到幾十萬(wàn)個(gè)位點(diǎn)，但這也已經(jīng)大大超出了普通人的研究能力。

經(jīng)過(guò)一番考量，霍瓦茨決定只選取其中的幾個(gè)和年齡關(guān)系似乎比較密切的位點(diǎn)，測(cè)出它們甲基化的比例，然后再看這個(gè)比例和年齡到底有何關(guān)系。比如他從某個(gè)組織或器官上取出100個(gè)細(xì)胞，先測(cè)A位點(diǎn)，有35個(gè)被甲基化了，65個(gè)沒(méi)有，那就把A位點(diǎn)記為0.35，然后再測(cè)B位點(diǎn)，得出一個(gè)比例數(shù)值，依次類推。然后他把這些比例數(shù)值合在一起，再和年齡相比較，看看能否找出兩者的關(guān)聯(lián)。

這里面的年齡數(shù)值可以用受試者采樣時(shí)的實(shí)際年齡，但這個(gè)顯然是有誤差的，因?yàn)橐粋€(gè)人的實(shí)際年齡很可能和他的生理年齡不符。幸好UCLA在90年代時(shí)曾經(jīng)做過(guò)一個(gè)大型的跟蹤式健康調(diào)查，抽取了很多志愿者的血樣，并一直保留在冷庫(kù)里。霍瓦茨想辦法拿到了這批血樣，測(cè)出了這些人當(dāng)年的甲基化比例，然后再和這些人今天的健康狀態(tài)相對(duì)比，以此來(lái)校正他們當(dāng)年的生理年齡。

最終霍瓦茨推導(dǎo)出了一個(gè)公式，只要把測(cè)出的甲基化比例帶入這個(gè)公式，就可以算出這個(gè)人的實(shí)際年齡，兩者的相關(guān)性高達(dá)96%以上?！捌鋵?shí)這個(gè)公式很容易推導(dǎo)，因?yàn)閮烧叩南嚓P(guān)性實(shí)在是太強(qiáng)了。”霍瓦茨對(duì)我說(shuō)，“我花了十多年的時(shí)間研究過(guò)各種疾病的基因標(biāo)記，每一個(gè)研究起來(lái)都非常困難。衰老這件事本身看似極為復(fù)雜，但它的基因信號(hào)卻是最強(qiáng)的，因?yàn)樗ダ鲜瞧帐赖?，任何人都?huì)經(jīng)歷這一步?！?/p>

霍瓦茨將這個(gè)研究結(jié)果寫(xiě)成論文，興沖沖地投給了《基因組生物學(xué)》（Genome Biology）雜志，沒(méi)想到卻被編輯退稿了，理由是這個(gè)數(shù)據(jù)實(shí)在是太完美了，肯定哪里不對(duì)！

平心而論，這位編輯的懷疑不無(wú)道理。要知道，此前關(guān)于基因和年齡的相關(guān)性研究已經(jīng)有很多了，得出的結(jié)論遠(yuǎn)不如霍瓦茨的漂亮。比如當(dāng)年端粒研究還很熱，可最終算下來(lái)端粒長(zhǎng)度和年齡之間的相關(guān)性還不到50%，霍瓦茨的這個(gè)96%實(shí)在是太刺眼了。

不過(guò)，這封退稿信卻把霍瓦茨惹怒了。他一口氣灌了三瓶啤酒，然后借著酒勁給編輯寫(xiě)了一封質(zhì)問(wèn)信，并毫不猶豫地點(diǎn)了發(fā)送鍵。沒(méi)想到這封信居然起了作用，這篇論文終于發(fā)表在2013年10月號(hào)的《基因組生物學(xué)》上?；敉叽脑谡撐闹泄剂怂茖?dǎo)出來(lái)的算法，于是很多實(shí)驗(yàn)室紛紛用自己的數(shù)據(jù)對(duì)這套算法進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果好得出奇，其中一家來(lái)自荷蘭的實(shí)驗(yàn)室得出的相關(guān)性竟然高達(dá)99.7%！

從此霍瓦茨就出名了，他發(fā)明的這個(gè)甲基化生物鐘也名聲大噪。理論上這個(gè)算法所使用的甲基化位點(diǎn)越多，最終結(jié)果應(yīng)該就越準(zhǔn)確，但成本也會(huì)相應(yīng)提高。平衡的結(jié)果是霍瓦茨決定采用353個(gè)位點(diǎn)，測(cè)一次的成本大致為300美元左右，以此推測(cè)出的年齡和實(shí)際年齡的差別能夠控制在兩年以內(nèi)，某些情況下甚至更高。不過(guò)霍瓦茨認(rèn)為這個(gè)精度還是不夠高，尚不能用于臨床試驗(yàn)。

來(lái)自全世界的科學(xué)家們已經(jīng)用這個(gè)方法測(cè)量了很多次，得出的結(jié)論大都和已知的衰老研究相吻合。比如肥胖的人測(cè)出來(lái)的年齡往往要比實(shí)際年齡大，正在嘗試饑餓療法的人測(cè)出來(lái)的年齡往往要比實(shí)際年齡小。

“這個(gè)方法還有一個(gè)好處就是可以估算不同組織和器官的衰老程度，比如我們發(fā)現(xiàn)小腦的衰老速度往往比較慢，說(shuō)明這個(gè)部位非常重要?！被敉叽膶?duì)我說(shuō)，“女性的乳腺組織則往往要比身體的其他組織老那么幾歲，很可能這就是女性乳腺癌發(fā)病率之所以那么高的原因。”

說(shuō)到癌細(xì)胞，實(shí)際情況比較復(fù)雜。有些癌細(xì)胞比正常組織老很多，比如有的白血病病人的血液測(cè)出來(lái)的年齡可以高達(dá)200多歲。但也有一些癌細(xì)胞會(huì)顯得更年輕，目前還不知道造成這一差別的原因是什么。

“有一點(diǎn)很有趣，那就是所有干細(xì)胞測(cè)出來(lái)的年齡幾乎都是零，這說(shuō)明人工誘導(dǎo)干細(xì)胞就相當(dāng)于生命的重啟。”霍瓦茨說(shuō)，“這個(gè)結(jié)果很好理解，因?yàn)闆Q定一個(gè)細(xì)胞狀態(tài)的不是基因組本身，而是基因的甲基化?！?/p>

不知各位讀者想過(guò)沒(méi)有，我們身體內(nèi)的細(xì)胞有千千萬(wàn)萬(wàn)，每個(gè)細(xì)胞的基因組序列都是一樣的，為什么細(xì)胞會(huì)分化成好多種不同的類型呢？答案就是每個(gè)基因的活躍程度有差異。這個(gè)差異是由DNA的甲基化控制的，或者更準(zhǔn)確地說(shuō)，是由DNA分子的不同修飾方式控制的。研究DNA修飾方式的學(xué)問(wèn)叫作表觀遺傳學(xué)（Epigenetics），這是最近20多年來(lái)遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，霍瓦茨的甲基化生物鐘就是這門(mén)新學(xué)問(wèn)所結(jié)出無(wú)數(shù)個(gè)豐碩成果中的一個(gè)。

“我按照我的這個(gè)公式反過(guò)來(lái)推算了一下，發(fā)現(xiàn)120歲并不是一個(gè)多么特殊的年份。起碼從理論上說(shuō)，我認(rèn)為人類完全可以活過(guò)120歲。”霍瓦茨說(shuō)，“當(dāng)然了，我相信即使一個(gè)人非常嚴(yán)格地控制自己的飲食起居，什么事情都做得絕對(duì)完美，也不可能永遠(yuǎn)活下去，但我相信未來(lái)的人類能夠通過(guò)藥物干涉或者其他方法活到200歲。這方面我是比較樂(lè)觀的，因?yàn)樯街猩鞆洶l(fā)現(xiàn)的人工誘導(dǎo)干細(xì)胞方法證明，理論上我們可以讓已分化細(xì)胞返回到干細(xì)胞狀態(tài)，因此人類是可以重返青春的。只不過(guò)山中伸彌的方法太極端了，也許將來(lái)我們可以找到一個(gè)較為溫和的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)。”

甲基化和基因突變有一個(gè)最大的不同，那就是甲基化理論上是可以逆轉(zhuǎn)的。基因突變是DNA分子本身的變化，修正起來(lái)極為困難，這就是為什么基因療法如此困難的原因。但甲基化只是DNA分子的外部修飾，可以通過(guò)酶反應(yīng)將其逆轉(zhuǎn)。目前這個(gè)領(lǐng)域尚處于研究階段，但這個(gè)思路聽(tīng)上去很有前途，讓我們拭目以待吧。

結(jié)語(yǔ)

采訪結(jié)束前，霍瓦茨主動(dòng)說(shuō)起了他自己的一個(gè)小心得：“我的計(jì)算表明，衰老過(guò)程不是從40歲才開(kāi)始的，而是從人剛一生下來(lái)就開(kāi)始了。事實(shí)上我認(rèn)為衰老和發(fā)育是同一個(gè)過(guò)程，兩者受同一個(gè)甲基化程序所控制?！?/p>

霍瓦茨的這個(gè)想法讓我立刻想起了衰老的測(cè)量方式。其實(shí)測(cè)量衰老是人類的本能，我們看到一個(gè)陌生人，都會(huì)本能地會(huì)去猜他的年齡。在他20歲之前，我們其實(shí)是通過(guò)他的發(fā)育程度來(lái)猜年齡的，但當(dāng)他30歲以后，我們的依據(jù)就變成了衰老。從這個(gè)意義上說(shuō)，發(fā)育和衰老還真的可以統(tǒng)一起來(lái)。

“照你這么說(shuō)，衰老就是基因控制得了？因?yàn)榘l(fā)育肯定是基因控制的生理過(guò)程?！蔽覇?wèn)。

“從某種意義上說(shuō)是的，發(fā)育和衰老都是依靠甲基化來(lái)完成的，而整個(gè)甲基化過(guò)程都是在基因控制下才能實(shí)現(xiàn)的?！被敉叽幕卮穑安贿^(guò)我不敢肯定衰老是基因故意這么做的，因?yàn)榇笞匀粵](méi)有理由進(jìn)化出衰老這個(gè)功能，所以我傾向于認(rèn)為衰老是發(fā)育的一個(gè)副產(chǎn)品。任何人都需要發(fā)育，否則你就沒(méi)法長(zhǎng)大成人，沒(méi)法繁殖后代了。但當(dāng)你結(jié)婚生子，完成了繁殖任務(wù)后，這個(gè)過(guò)程卻仍然在繼續(xù)，可惜結(jié)果卻正相反，從發(fā)育變成了衰老。這就好比一架飛機(jī)的引擎，起飛的時(shí)候當(dāng)然需要它，但如果一直轉(zhuǎn)個(gè)不停，最終飛機(jī)一定會(huì)失去控制而撞到山上?！?/p>

最后這個(gè)比喻聽(tīng)起來(lái)很有道理，但我再一想，難道飛行員看到前面的山后不會(huì)轉(zhuǎn)向嗎？