張立歐，孫洪贊

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽(yáng) 110004)

微環(huán)境乏氧是由氧供及氧耗不均衡導(dǎo)致。研究[1]表明，惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)內(nèi)部存在乏氧狀態(tài)，而乏氧腫瘤細(xì)胞較富氧細(xì)胞惡性程度更高，表型更差，更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；且乏氧腫瘤對(duì)臨床放化療存在抵抗性，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。調(diào)節(jié)乏氧最重要的因子是缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors， HIFs)[2]，受其調(diào)控的下游靶基因有血管生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter， Glut)基因等，前者可促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管生長(zhǎng)，后者可使腫瘤細(xì)胞糖代謝加快[3-4]。近年來(lái)，隨著多模態(tài)成像PET及MR的興起，PET及MR多種功能新序列成像可定量判斷腫瘤內(nèi)微灌注、代謝情況，并可對(duì)腫瘤進(jìn)行生物學(xué)成像，定量檢測(cè)腫瘤內(nèi)源性乏氧分子的表達(dá)情況。

1 腫瘤乏氧分子表達(dá)的分子基礎(chǔ)

與正常細(xì)胞相比，實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)具有不可控制、增殖迅速的特點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞大量攝取葡萄糖并過度代謝、增加耗能等均造成局部微環(huán)境處于缺氧的狀態(tài)，而腫瘤細(xì)胞可以迅速適應(yīng)缺氧的不良環(huán)境，此過程中適應(yīng)氧分壓改變最重要的調(diào)節(jié)因子為HIFs。HIF家族包括HIF-1、HIF-2和HIF-3。HIF-1普遍表達(dá)于哺乳細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)細(xì)胞氧代謝最重要的因子。HIF是一種異二聚體，由起低氧調(diào)節(jié)作用的α單位及組成性β單位構(gòu)成。周圍環(huán)境氧分壓處于正常范圍時(shí)，HIF-1α與腫瘤抑制因子VHL結(jié)合，通過泛素化而被廣泛降解[5-6]；周圍氧分壓降低時(shí)，此降解過程被阻斷，HIF-1α與組成型HIF-1β組成異二聚體從核外移入細(xì)胞核內(nèi)，與下游靶基因啟動(dòng)子序列中的缺氧反應(yīng)原件(hypoxia response element, HRE)特異性結(jié)合，從而調(diào)控下游百余種靶基因，增加腫瘤對(duì)缺氧的適應(yīng)性，特別是促進(jìn)血管生長(zhǎng)及增加糖代謝。

血管生長(zhǎng)是腫瘤生長(zhǎng)過程中重要的促成因素，主要由數(shù)種不同的生長(zhǎng)因子以及相關(guān)受體酪氨酸激酶調(diào)節(jié)，其中VEGF是刺激血管內(nèi)皮增生最強(qiáng)的生成因子，有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管通透性等作用，在腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中均起重要作用[7]。

葡萄糖通過載體擴(kuò)散方式由細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)時(shí)，需依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，即易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Gluts)。Glut家族中，Glut-1是目前分布最為廣泛的轉(zhuǎn)運(yùn)體，與其他轉(zhuǎn)運(yùn)體共同為增殖細(xì)胞提供大量生長(zhǎng)所需的葡萄糖。腫瘤細(xì)胞受ras、grc等多種癌基因及轉(zhuǎn)錄因子作用，大量攝取葡萄糖，天然葡萄糖通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿后，在己糖激酶的作用下磷酸化成為6-磷酸葡萄糖，參與后續(xù)的糖代謝反應(yīng)，為腫瘤細(xì)胞提供能量支持[8]。

2 PET及MRI在評(píng)價(jià)腫瘤乏氧分子表達(dá)中的應(yīng)用

2.1 PET

2.1.118F-FDG PET 臨床最常用的PET顯像劑是18F-FDG，其與天然葡萄糖相似，通過與細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，磷酸化生成6-磷酸18F-FDG，但由于其與普通6-磷酸葡萄糖不同，不能夠進(jìn)一步發(fā)生后續(xù)反應(yīng)，從而成為PET顯像的基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖類似物18F-FDG同樣需要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用。近年來(lái)關(guān)于18F-FDG攝取與Glut-1表達(dá)相關(guān)性的研究[9-14]較多。Kobayashi等[9]分析57例食管鱗癌患者，發(fā)現(xiàn)18F-FDG高攝取與Glut-1和VEGF高表達(dá)相關(guān)，且其最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value， SUVmax)較高，Glut-1高表達(dá)與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)；同時(shí)，VEGF與Glut-1高表達(dá)均會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織18F-FDG攝取增加。但Taylor等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)，食管腺癌患者VEGF高表達(dá)不會(huì)增加腫瘤組織對(duì)18F-FDG的攝取。導(dǎo)致以上結(jié)論不同的原因可能在于食管癌不同病理組織類型的VEGF陽(yáng)性表達(dá)率不同。Yen等[12]發(fā)現(xiàn)Glut-1約在94.1%的宮頸鱗癌患者中呈高表達(dá)，而在正常宮頸組織或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變(carcinoma in situ， CIN)細(xì)胞中卻較少表達(dá)；且Glut-1表達(dá)與SUV值有顯著相關(guān)性，并進(jìn)一步認(rèn)為Glut-1生物學(xué)行為在腫瘤細(xì)胞攝取FDG中起重要作用。Jeong等[13]觀察207例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤SUVmax可反映HIF-1α表達(dá)水平，并且推測(cè)其原因在于Glut-1受HIF-1α調(diào)控，故介導(dǎo)了Glut-1的表達(dá)與FDG攝取。但Higashi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌患者中，18F-FDG高攝取與HIF-2α相關(guān)，而與HIF-1α無(wú)相關(guān)，且18F-FDG的高攝取與HIF-2α高表達(dá)會(huì)影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。

2.1.218F-FMISO PET18F-FMISO是一種F標(biāo)記的硝基咪唑類化合物，在氧水平正常的細(xì)胞中，其-NO2可發(fā)生還原反應(yīng)，但在乏氧細(xì)胞中卻不能發(fā)生上述反應(yīng)，故通過PET可檢測(cè)大量集聚于腫瘤乏氧細(xì)胞中的18F-FMISO化合物，從而定量判斷腫瘤的乏氧程度。研究[15]表明，乏氧條件下細(xì)胞與18F-FMISO結(jié)合的速度是常氧條件下的28倍。

目前關(guān)于腫瘤組織對(duì)18F-FMISO乏氧顯像劑的攝取與表達(dá)乏氧相關(guān)分子的相關(guān)性研究[16-18]較多。Sato等[16]對(duì)32例口腔鱗癌患者行18F-FDG PET及18F-FMISO PET檢查，發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)與18F-FMISO攝取相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)與FDG攝取有相關(guān)性，推測(cè)原因可能是腫瘤組織對(duì)FMISO攝取以及對(duì)HIF-1α的表達(dá)不僅與腫瘤細(xì)胞代謝有關(guān)，還受細(xì)胞缺氧調(diào)控。Bekaert等[17]發(fā)現(xiàn)PET攝取18F-FMISO與腦膠質(zhì)瘤分級(jí)相關(guān)，高攝取組HIF-1α及VEGF表達(dá)明顯多于低攝取組。而Kawai等[18]認(rèn)為18F-FMISO攝取與VEGF相關(guān)，與HIF-1α表達(dá)無(wú)關(guān)，原因可能是除缺氧因素外，其他因素如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等均可啟動(dòng)HIF-1α轉(zhuǎn)錄通路[19]，并且腫瘤細(xì)胞短時(shí)氧濃度變化可能也說(shuō)明18F-FMISO攝取與HIF-1α表達(dá)缺乏相關(guān)性。

2.1.318F-FAZA PET18F-FAZA是一種新型的硝基咪唑類乏氧顯像劑。Sorger等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠細(xì)胞分別注射18F-FAZA以及18F-FMISO后，短時(shí)間(1 h)內(nèi)兩者攝取非常相近，而18F-FAZA可通過腎臟排泄，因此對(duì)于腹部腫瘤的診斷更具有優(yōu)勢(shì)。Piert等[21]還發(fā)現(xiàn),18F-FAZA的非靶組織清除率較18F-FMISO更快，因此18F-FAZA有望成為更好的乏氧顯像劑。因此，腫瘤組織對(duì)乏氧顯像劑的攝取與其自身組織表達(dá)HIF-1α以及下游的分子VEGF及Glut-1有密切關(guān)系。目前18F-FAZA PET被逐步應(yīng)用于骨髓瘤[22]、喉癌[23]、肺癌[24]等乏氧分子表達(dá)檢測(cè)中。

2.2 MRI

2.2.1 BOLD-fMRI 近年來(lái)，隨著多種MR功能成像序列的發(fā)展，對(duì)于腫瘤乏氧的檢測(cè)也有了更多選擇，其中BOLD-fMRI是較成熟的方法之一，其原理是通過檢測(cè)腫瘤內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度來(lái)測(cè)量腫瘤內(nèi)乏氧情況。脫氧血紅蛋白等物質(zhì)可縮短橫向T2*值，通過測(cè)量橫向弛豫率R2*(R2*=1/T2*)，可反映組織的氧變化[25]，其檢測(cè)組織急性缺氧程度的敏感度高[26]。McPhail等[27]對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠乳腺腫瘤模型進(jìn)行BOLD-fMRI，發(fā)現(xiàn)BOLD-fMRI所得的R2*值可用于檢測(cè)腫瘤乏氧標(biāo)志物。Li等[28]觀察腎透明細(xì)胞癌患者，發(fā)現(xiàn)自旋去相位速率差值(ΔR2*)與HIF-2α表達(dá)相關(guān)，但與HIF-1α表達(dá)無(wú)關(guān)，原因可能是腎透明細(xì)胞癌中HIF-2α陽(yáng)性表達(dá)率更大。蔡利忠等[29]對(duì)腎透明細(xì)胞癌患者行BOLD-MRI，發(fā)現(xiàn)R2*值與腫瘤組織內(nèi)HIF-2α存在相關(guān)性。Liu等[30]觀察103例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)乳腺癌HIF-1α表達(dá)與基線R2*值顯著相關(guān)，陰性表達(dá)組R2*值為30.35 Hz，弱陽(yáng)性表達(dá)組R2*值為41.70 Hz，中陽(yáng)性表達(dá)組R2*值為57.55Hz，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)組R2*值為68.6 Hz，故認(rèn)為HIF-1α表達(dá)增加，R2*值也隨之增加。另外，Wang等[31]發(fā)現(xiàn)隨著碳酸酐酶Ⅸ的表達(dá)增加，R2*值增加，但R2*值與VEGF無(wú)相關(guān)，推測(cè)可能是由于多回波GRE序列減弱了脫氧血紅蛋白的影響，并且認(rèn)為BOLD-fMRI對(duì)于慢性缺氧的檢測(cè)更加敏感。

2.2.2 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI) 作為一種新興影像學(xué)成像方法，DCE-fMRI可通過動(dòng)態(tài)、連續(xù)、快速成像實(shí)時(shí)檢測(cè)組織內(nèi)對(duì)比劑含量變化所導(dǎo)致的信號(hào)強(qiáng)度改變，并通過藥代動(dòng)力學(xué)模型對(duì)實(shí)時(shí)信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行處理，從而獲得代表組織內(nèi)微循環(huán)灌注、血管通透性、滲透面積等生理信息的定量或半定量參數(shù)[32-33]。通常用于評(píng)估腫瘤乏氧的定量參數(shù)有正向轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans，代表單位時(shí)間從血管至血管外間隙組織對(duì)對(duì)比劑的攝取)、反向轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Kep，代表對(duì)比劑從血管外間隙返回至血管的廓清量)及Ve(Ktrans/Kep，代表血管外-細(xì)胞外間隙體積分?jǐn)?shù))。由于DEC-MRI可定量判斷組織內(nèi)血流情況，且與VEGF的表達(dá)密切相關(guān)，近年來(lái)被廣泛用來(lái)檢測(cè)分子表達(dá)。Ma等[34]對(duì)32例胃癌患者行DEC-MRI，發(fā)現(xiàn)Ktrans值與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的VEGF相關(guān)，認(rèn)為DEC-MRI可評(píng)估腫瘤血管生成。Li等[35]將VX2腫瘤細(xì)胞移植入24只實(shí)驗(yàn)兔的小腦延髓池，發(fā)現(xiàn)不同VEGF表達(dá)組的Ktrans、Kep、Ve均存在差異，且在腫瘤生長(zhǎng)過程中，血漿及腦脊液VEGF的表達(dá)會(huì)發(fā)生變化，植入VX2腫瘤細(xì)胞的第15天，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的VEGF最高，可能是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增多導(dǎo)致腫瘤血管灌注增加，從而增加了血管內(nèi)外的滲透率；同時(shí)，作者也提出了DEC-MRI的局限性，如轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞未成聚集性生長(zhǎng)，則DEC-MRI檢測(cè)結(jié)果不夠準(zhǔn)確；盡管三維DEC-MRI提高了圖像的空間分辨率，但時(shí)間分辨率相應(yīng)減小。

2.2.3 其他 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)DWI(intravoxel incoherent motion DWI, IVIM-DWI) 可在無(wú)需對(duì)比劑的情況下定量判斷組織內(nèi)血管灌注及擴(kuò)散信息。鐘志偉等[36]對(duì)66例肺癌患者行IVIM-DWI，發(fā)現(xiàn)測(cè)量病灶圖像中的灌注分?jǐn)?shù)(f值)與腫瘤表達(dá)的VEGF具有相關(guān)性(r=0.273,P=0.035)，提示f值可提供周圍型肺癌腫瘤血管生成的客觀信息。此外，MRS也可定量檢測(cè)組織內(nèi)代謝產(chǎn)物的生化改變等。

3 小結(jié)與展望

不同顯像劑可介導(dǎo)腫瘤內(nèi)乏氧分子不同的生物學(xué)行為，且通過PET檢測(cè)核素可定量判斷腫瘤乏氧分子表達(dá)情況。近年來(lái)，PET及MRI的融合使得同時(shí)進(jìn)行多種功能MR序列掃描成為可能，在獲得高軟組織分辨力的同時(shí)也可一定程度判斷腫瘤內(nèi)乏氧分子的表達(dá)情況。但腫瘤乏氧是1個(gè)復(fù)雜過程，多種因素的共同作用促進(jìn)了腫瘤的惡性增殖。隨著PET顯像劑以及功能MR序列的不斷優(yōu)化，未來(lái)尚需大樣本研究證實(shí)PET及MRI在評(píng)價(jià)腫瘤乏氧及其下游主要調(diào)控分子表達(dá)中的潛在價(jià)值。

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