王磊

【摘 要】百草枯中毒發(fā)病急，吸收快，致死率高，且無特異性解毒藥。百草枯中毒的毒理機制仍不十分明確。本文對百草枯中毒的相關中毒機制予以綜述。

【關鍵詞】百草枯；中毒機制

【中圖分類號】R487.29 【文獻標識碼】B 【文章編號】1005-0019（2018）20--02

百草枯（paraquat，PQ）又稱為對草快，是一種在世界范圍內(nèi)得到廣泛應用的有機雜環(huán)類接觸性脫葉劑和除草劑，目前在我國使用廣泛。百草枯對人畜均有很強的毒性，可經(jīng)皮膚、呼吸道、消化道吸收入人體后引起中毒，是除了有機磷農(nóng)藥中毒以外最常見的農(nóng)藥中毒類型，人體口服致死量為30～40mg/kg，中毒后死亡率高達60%以上 [1]。目前臨床上仍缺乏針對百草枯中毒的特異性解毒劑，主要的處理方法包括對癥支持治療和藥物治療，但療效有限，因此了解百草枯中毒機制是臨床醫(yī)師面臨的重要課題。本文就近年來有關百草枯中毒機制進展作一綜述。

1 百草枯中毒機制

1.1 氧化應激損傷

正常情況下機體氧化與抗氧化呈動態(tài)平衡關系，但在自由基產(chǎn)生過量或抗氧化防御能力下降時機體則處于氧化應激狀態(tài)，百草枯中毒時，百草枯會進入細胞與氧氣（O2）形成大量超氧陰離子，在氧化物歧化酶（SOD）作用下經(jīng)一系列反應后生成過氧化氫（H2O2）、羥基自由基等等，大大超出了機體本身的清除能力，進而引起一系列不可逆氧化損傷[2]， 有研究表明百草枯患者血清SOD水平顯著降低，而一氧化氮（NO）水平顯著升高，提示在中毒早期肺組織即可出現(xiàn)氧化應激損傷[2]。同時百草枯消耗了細胞內(nèi)包括煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（ NADPH） 及細胞色素P450還原酶在內(nèi)的多種酶，導致超氧陰離子和H2O2水平升高，并通過歧化過氧化氫生成羥自由基，誘導脂質(zhì)過氧化反應等一系列連鎖反應，引起細胞膜結構和功能改變[3]，最終導致細胞損傷。

1.2 炎癥反應所致?lián)p傷

百草枯吸收入體后，以巨噬細胞為主的效應細胞會釋放大量炎性因子，其中包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素（IL）、磷脂酶 A2（ PLA2）等等。有研究表明并炎性因子會參與百草枯中毒后的組織器官損傷尤其是肺損傷，將大鼠隨機分組后分別注入不同劑量百草枯（120mg/kg、60mg/kg、30mg/kg），結果大鼠肺組織出現(xiàn)炎性粒細胞浸潤和廣泛彌散的間質(zhì)纖維化表現(xiàn)，且中毒后大鼠血清IL、TNF-α等炎癥因子水平明顯升高，且隨著中毒時間的延長其水平逐漸增高，提示在百草枯中毒中細胞因子水平與肺纖維化的發(fā)生密切 相關，且呈明顯的劑量依賴[4]，百草枯中毒后炎性因子等使中性粒細胞、單核巨噬細胞等在組織 內(nèi)聚集、浸潤、活化，進一步釋放氧自由基、蛋白水解，引起多器官功能衰竭是導致死亡的重要原因。

1.3 細胞凋亡

百草枯可通過多種途徑誘導肺血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞凋亡，并能經(jīng)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等多種途徑調(diào)控細胞凋亡相關基因的表達，從而導致細胞自身凋亡。Takeyama 等用人肺上皮樣細胞系L132進行體外實驗，發(fā)現(xiàn)百草枯可導致DNA結構破壞，阻止細胞從G1 期進入S 期， 進而提示百草枯能夠誘導細胞凋亡[5]。還有研究采用MTT比色法、DAPI染色法、瓊脂糖凝膠電泳法及流式細胞術等方法，對大鼠肺微血管內(nèi)皮細胞（PMVECs）在各濃度百草枯培養(yǎng)基中的變化的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，百草枯在體外能明顯抑制 PMVECs 增殖和促進其凋亡[6]，這可能是百草枯中毒后導致急性肺損傷的重要機制之一，此外，百草枯還可誘導線粒體內(nèi)膜脂質(zhì)過氧化反應，造成線粒體功能障礙，使線粒體內(nèi)膜通透性改變，線粒體內(nèi)膜異常去極化，解耦聯(lián)和基質(zhì)腫脹，造成細胞凋亡。

1.4 對細胞信號轉導通路的影響

1.4.1 絲裂素活化蛋白激酶（ MAPKs） 通路

MAPKs可通過轉導細胞外信號引起細胞凋亡、分化、增殖等一系列效應。劉明偉等發(fā)現(xiàn)正常大鼠肺組織僅有少量磷酸化p38MAPK表達，但百草枯中毒鼠肺組織內(nèi)，磷酸化p38MAPK活性明顯增強，且支氣管肺泡灌洗液中炎性細胞及TNF-α、IL-6增高，而抑制MAPKs通路后，肺組織損害減輕[7]，提示MAPKs通路參與了百草枯中毒性肺損傷的發(fā)生。

1.4.2 核因子κB（ NF-κB ） 通路

NF-κB 參與多種炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展，其表達異常與肺損傷、肺間質(zhì)纖維化密切相關。NF-κB 作為氧化應激敏感型轉錄因子，可被百草枯誘導產(chǎn)生的大量活性氧簇激活[8]。一方面，NF-κB活化后可使宿主炎性細胞因子基因轉錄增加，并啟動其他細胞合成 IL-6、IL-8等因子，放大炎癥反應； 另一方面，NF-κB 對誘導型一氧化氮合酶、黏附因子、生長因子及其他轉錄調(diào)節(jié)因子的基因轉錄均有調(diào)控作用，而這些因素與百草枯中毒性肺損傷有關。

1.5 其他

最近的研究還發(fā)現(xiàn)百草枯能促進細胞內(nèi)和線粒體內(nèi)鈣超載而加重細胞損傷 [9]；在大鼠百草枯中毒肺纖維化模型中，中毒后3d肺組織血管緊張素轉化酶（ACE）mRNA 及其催化生成的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）蛋白水平明顯升高，提示局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）參與了百草枯中毒誘導肺纖維化的形成 [10]。

2 小結

綜上所述，有關百草枯中毒的確切機制仍未完全闡明，可能與氧化應激損傷、炎癥反應、細胞凋亡等多因素有關。因此加大科研投入、進一步闡明百草枯中毒機制，是未來的研究方向

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